鄭云峰,諶清渝,蔣 鵬,汪晉羽,田晨帆,袁 瑞

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科,重慶 400016;2.渝北區(qū)婦幼保健院婦科,重慶 401120)

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤,每年約有65620例新發(fā)病例和12590例死亡病例,嚴(yán)重威脅著女性健康[1-2]。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者診斷時分期較早,約70%的患者在診斷時處于I期,5年總生存率超過80%,僅少數(shù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,但器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。子宮內(nèi)膜癌肝轉(zhuǎn)移(endometrial cancer liver metastases,ECLM)的發(fā)生率僅次于骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移,患者預(yù)后較差,中位生存時間僅為1～10個月[3]。因此,準(zhǔn)確預(yù)測ECLM生存時間,為患者定制合理的治療策略尤為重要。目前,對于子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的判斷主要基于傳統(tǒng)臨床病理參數(shù)和預(yù)后標(biāo)志物。由于發(fā)病率低、病例采集難等原因,有關(guān)ECLM患者預(yù)后研究相對較少,預(yù)后分析仍不確切。本研究通過分析ECLM預(yù)后相關(guān)臨床病理因素,并構(gòu)建列線圖模型準(zhǔn)確預(yù)測ECLM患者總生存期(overall survival,OS),幫助臨床醫(yī)生確定和調(diào)整治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從SEER數(shù)據(jù)庫(https://seer.cancer.gov/)中獲取2010年1月1日至2018年12月31日診斷為ECLM的患者1266例,提取患者的基本臨床病理資料和治療方法等信息。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后病理證實為子宮內(nèi)膜癌;(2)肝轉(zhuǎn)移;(3)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡小于18歲;(2)多原發(fā)腫瘤;(3)患者種族,腫瘤分級信息缺失;(4)手術(shù)和淋巴結(jié)清掃資料缺失;(5)隨訪數(shù)據(jù)缺失。根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn),共614例ECLM患者納入本研究。本研究獲得SEER數(shù)據(jù)庫的訪問權(quán)限與使用許可,SEER數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)是匿名且公共獲取的,故本研究無需獲得機構(gòu)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 研究變量 提取以下變量作為潛在預(yù)后因素:年齡、種族、腫瘤大小、腫瘤分級、手術(shù)、淋巴結(jié)清掃、放療和化療。將連續(xù)變量轉(zhuǎn)化為分類變量進行預(yù)后分析和預(yù)測模型的構(gòu)建。其中,年齡和腫瘤大小采用X-tile軟件確定最佳截斷值,并依據(jù)截斷值進行分組。SEER數(shù)據(jù)庫中,腫瘤大小以腫瘤最大直徑表示,具體測量方法包括臨床測量(術(shù)后測量腫瘤直徑)、病理學(xué)測量(病理學(xué)家對切除的組織標(biāo)本進行測量和分析)以及影像學(xué)測量(包括CT掃描、MRI、B超等)。依據(jù)國際疾病分類腫瘤學(xué)專輯第三版(International Classification of Disease for Oncology third edition,ICD-0-3),將子宮內(nèi)膜癌病理亞型分為子宮內(nèi)膜樣腺癌(endometrial endometrioid adenocarcinoma,EEA)、漿液性子宮內(nèi)膜癌(serous endometrioid adenocarcinoma,SEA)和其他組織學(xué)亞型,其他組織學(xué)類型包括透明細(xì)胞癌、癌肉瘤和其他罕見亞型,如黏液性癌、未分化癌等[4-6]。將腫瘤分級定義為Ⅰ級(高分化)、Ⅱ級(中分化)、Ⅲ/Ⅳ級(低分化或未分化)。將總生存期作為結(jié)局事件指標(biāo),定義為從診斷到任意原因死亡/隨訪結(jié)束的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用IBM SPSS(版本25.0)和R語言(版本4.2.1)軟件分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。對ECLM患者預(yù)后影響因素進行單因素Cox回歸分析,將P<0.05的變量進一步納入多因素Cox回歸模型,基于多因素Cox回歸分析結(jié)果,構(gòu)建列線圖并對預(yù)測模型進行內(nèi)部驗證。采用Bootstrap自抽樣法進行1000次重復(fù)分析;采用C指數(shù)、ROC曲線及AUC值衡量預(yù)測模型的區(qū)分度及診斷效能;基于Hosmer-Lemeshow檢驗,繪制校準(zhǔn)曲線評估列線圖的校準(zhǔn)能力和一致性;通過DCA決策曲線評價不同風(fēng)險閾值概率下的凈獲益來確定列線圖模型在臨床應(yīng)用中的價值。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,組間差異采用log-rank檢驗進行比較分析[5]。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 流行病學(xué)與臨床病理特征 將614例ECLM患者按7∶3比例分為訓(xùn)練隊列(432例)和內(nèi)部驗證隊列(182例)。年齡低于64歲的患者占比最高(46.4%);ECLM患者的病理類型主要以EEA為主(51.8%);腫瘤分級為Ⅲ/Ⅳ級者占84%。大部分患者接受了手術(shù)治療(55.5%)和化療(61.1%),僅有少數(shù)患者接受淋巴結(jié)切除(23.6%)和放療(16.3%)。ECLM患者中,同時伴有骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的比例分別為18.6%、3.6%和39.1%。訓(xùn)練隊列和驗證隊列的臨床病理參數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 納入ECLM患者的流行病學(xué)與臨床病理特征

2.2 單因素與多因素Cox回歸分析 在訓(xùn)練隊列中進行單因素分析,結(jié)果顯示婚姻狀態(tài)、組織學(xué)類型、腫瘤大小、外科手術(shù)、淋巴結(jié)切除術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移是影響患者OS的危險因素(P<0.05);將上述變量進一步納入多因素Cox回歸分析,結(jié)果表明組織學(xué)類型、腫瘤大小、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移是影響ECLM患者OS的獨立預(yù)后因素。ECLM患者中包括其他組織學(xué)類型,腫瘤大小>11.7cm,以及骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移是ECLM的獨立危險因素;而接受手術(shù)治療和化療是ECLM的獨立保護因素,見表2。

表2 訓(xùn)練集中ECLM患者總生存率(OS)的單因素與多因素分析

2.3 列線圖的建立與驗證 根據(jù)單因素和多因素分析結(jié)果,將上述獨立預(yù)后因素納入并構(gòu)建列線圖(圖1A)。訓(xùn)練隊列中,模型的C指數(shù)為0.767(95%CI為0.745～0.789);驗證隊列中,模型的C指數(shù)為0.744(95%CI為0.705～0.783)。訓(xùn)練隊列中,1年和3年的AUC值分別為0.851和0.795;驗證隊列中,1年和3年的AUC值分別為0.775和0.741,表明預(yù)測模型具有良好的預(yù)測能力和區(qū)分度(圖1B、C)。校準(zhǔn)曲線中顯示模型預(yù)測ECLM生存概率與實際概率接近,表明模型具有較好的校準(zhǔn)度(圖2)。DCA曲線分析結(jié)果提示模型具有良好的臨床效用和應(yīng)用價值(圖3)。

圖1 預(yù)測ECLM患者OS列線圖模型建立及ROC曲線

圖2 校準(zhǔn)曲線

圖3 DCA曲線

2.4 生存分析 生存分析顯示,ECLM患者的中位生存時間為7個月。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示,其他組織學(xué)類型、腫瘤大小>11.7cm、未接受手術(shù)治療和化療,以及ECLM同時伴有骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移者生存概率顯著下降(P<0.001)(圖4)。

圖4 K-M曲線

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌患者大多預(yù)后良好,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期患者死亡的主要原因之一[7]。研究表明,Ⅳ期EC最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺和淋巴結(jié),不常見轉(zhuǎn)移部位包括骨、肝和腦[8-10]。一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的流行病學(xué)調(diào)查顯示,ECLM的發(fā)生率從2010年的163例(0.8%)升至2015年的202例(0.8%)[3]。與未轉(zhuǎn)移患者相比,伴有肝轉(zhuǎn)移的EC患者腫瘤往往更具侵襲性,臨床分期晚且預(yù)后更差[3,11]。ECLM臨床較罕見,相關(guān)報道較少。目前尚無綜合分析ECLM預(yù)后危險因素的相關(guān)報道,亦無相關(guān)研究建立ECLM生存預(yù)測模型。本研究基于SEER公共數(shù)據(jù)庫探索ECLM患者預(yù)后的獨立危險因素,并構(gòu)建了一種易于使用的列線圖模型,用于預(yù)測ECLM患者1年和3年OS,協(xié)助臨床醫(yī)生評估患者預(yù)后和優(yōu)化臨床決策。

本研究經(jīng)單因素和多因素分析,確定6個變量(包括組織學(xué)類型、腫瘤大小、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移)為ECLM患者OS的獨立預(yù)后因素,并基于上述變量構(gòu)建列線圖模型。其中,對預(yù)后影響最大的因素是化療和手術(shù)治療,其次是腫瘤大小和組織學(xué)類型,而骨轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移對ECLM患者OS的影響相對較小。手術(shù)是治療局限性EC的主要方法。然而,對于轉(zhuǎn)移性或晚期EC是否行手術(shù)治療仍有爭議。一些學(xué)者認(rèn)為,晚期EC患者的預(yù)后很大程度上取決于其生物學(xué)特性,而手術(shù)治療在改善這類患者預(yù)后方面的作用甚微[12]。本研究顯示,手術(shù)治療是ECLM患者的獨立預(yù)后因素,行手術(shù)干預(yù)的患者較非手術(shù)患者的OS明顯延長。2018年NCCN指南建議根據(jù)Ⅳb期EC的特點,選擇姑息性子宮切除術(shù),包括或不包括化療、放療和激素治療[12]。一項meta分析指出,對轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)晚期EC患者實施腫瘤減滅術(shù)可改善患者的生存預(yù)后并延長OS[13]。在臨床實踐中,是否對ECLM患者行手術(shù)干預(yù),應(yīng)考慮診斷時間、疾病部位、復(fù)發(fā)位置、數(shù)量及患者狀態(tài),以選擇合適的治療方案。本研究認(rèn)為,化療是影響ECLM患者預(yù)后的獨立保護因素,K-M曲線顯示,接受化療者的OS明顯高于未化療者。此外,新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)作為伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移EC患者的治療方法之一,已被廣泛接受。Wilkison-Ryan等[14]研究表明,術(shù)前接受NACT治療者的腫瘤切除率明顯提高,改善患者預(yù)后的同時有效減少了術(shù)后并發(fā)癥。本研究表明,腫瘤大小與ECLM患者預(yù)后密切相關(guān),腫瘤直徑大于11.7cm的EC患者預(yù)后較直徑小于11.7cm患者更差。Hou等[6]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤大小與EC患者預(yù)后之間存在非線性關(guān)系,隨著腫瘤大小增加,死亡風(fēng)險明顯增加。一項回顧性研究表明,腫瘤大小與病理分級和T分級呈正相關(guān),而與患者生存預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[15]。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),腫瘤的組織學(xué)類型顯著影響ECLM患者預(yù)后,其中子宮內(nèi)膜樣腺癌生存表現(xiàn)最佳,漿液性子宮內(nèi)膜癌次之,而透明細(xì)胞癌等其他組織學(xué)亞型的生存時間最短。文獻報道,非子宮內(nèi)膜樣亞型患者的生存預(yù)后往往較差,尤其是透明細(xì)胞癌惡性程度較高,腫瘤更具侵襲性[16-17]。研究表明,透明細(xì)胞癌等其他組織學(xué)亞型對于治療的反應(yīng)性往往更差,而伴有子宮內(nèi)膜樣腺癌的患者對化療和靶向治療均表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性,與本研究結(jié)果相符[18-19]。多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與EC患者不良預(yù)后之間的關(guān)系已被證實[9]。本研究中,同時伴有肺轉(zhuǎn)移和(或)骨轉(zhuǎn)移的ECLM患者有著更高的死亡風(fēng)險。腦轉(zhuǎn)移因在多因素Cox回歸分析中未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義而未被納入到本模型中,其主要原因是合并腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低(3.6%),導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移不是ECLM患者預(yù)后的獨立危險因素。

本研究結(jié)果顯示,患者年齡、腫瘤分級和放療并不是ECLM的獨立預(yù)后因素。年齡在臨床上被認(rèn)為是決定治療方式的重要依據(jù),老年患者通?；加谢A(chǔ)性疾病(高血壓、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等),且對治療的耐受性差,預(yù)后往往不佳。據(jù)相關(guān)文獻報道,40～59歲女性發(fā)生EC的概率為0.77%,而70歲以上女性患病率明顯提高(約1.24%)[20]。此外,在病理分級上,年輕EC患者以高分化為主,分期較早,往往預(yù)示著患者的生存率和生活質(zhì)量較好。而老年女性在晚期被確診且組織學(xué)類型較差,預(yù)后往往不佳。臨床實踐中,老年患者更易出現(xiàn)脈管癌栓陽性、腫瘤深肌層浸潤等危險因素,故應(yīng)充分考慮年齡因素,優(yōu)化疾病管理策略,以改善患者預(yù)后,提高生活質(zhì)量。本研究中,發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者年齡普遍較大,且生存期較短,可能是導(dǎo)致年齡未被納為獨立預(yù)后因素的重要原因之一。盆腔外放射治療作為子宮內(nèi)膜癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一,能有效改善局部復(fù)發(fā)患者的預(yù)后[21],尤其對于早期低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌患者,術(shù)后選擇性放療能有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率和死亡率[22]。但由于晚期子宮內(nèi)膜癌易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,如經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移至盆腔以外的淋巴結(jié),經(jīng)血道轉(zhuǎn)移至肺、肝等,而這些部位都在盆腔放療范圍外,可能是導(dǎo)致術(shù)后盆腔放療難以有效控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和提高晚期患者生存率的原因之一[23]。一項來自國際多中心的3期臨床試驗(PORTEC-3)比較了輔助放化療與單純放療對高危子宮內(nèi)膜癌女性患者的療效,結(jié)果顯示,與單純放療相比,放療期間給予化療能提高患者的無進展生存期,但不能有效改善患者OS[24]。因此,高?；颊咝新?lián)合治療,需評估患者狀態(tài)進行個性化定制和長期隨訪,同時權(quán)衡治療帶來的毒性反應(yīng),以期改善患者生存及預(yù)后。

基于上述獨立危險因素,本研究構(gòu)建了列線圖模型用于預(yù)測ECLM患者1年、3年OS,模型在訓(xùn)練隊列和驗證隊列的C指數(shù)分別為0.767(95%CI為0.745～0.789)和0.744(95%CI為0.705～0.783),提示模型具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性。ROC曲線、校準(zhǔn)曲線和DCA均顯示,本研究構(gòu)建的預(yù)測模型具有較好的一致性及臨床應(yīng)用價值;并進一步通過Kaplan-Meier法分析不同變量對患者OS影響的差異。目前研究仍存局限性:(1)本研究基于公共數(shù)據(jù)庫(SEER)建立,由于肝轉(zhuǎn)移病例數(shù)較少,無法在本研究中開展外部驗證,因此模型的外推能力需進一步通過外部數(shù)據(jù)進行評估;(2)SEER數(shù)據(jù)庫未提供詳細(xì)的治療信息,限制了本研究對治療方案的進一步探究;(3)本研究系回顧性研究,可能造成選擇性偏倚;模型的預(yù)測準(zhǔn)確性還有待未來多中心前瞻性研究進行進一步驗證。

綜上所述,評估ECLM患者的生存預(yù)后,應(yīng)綜合考慮腫瘤特征及治療方式等因素,通過接受積極的手術(shù)治療和化療有望提高患者的總體生存率,而同時伴有骨轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后往往不佳,這類人群需臨床醫(yī)生密切關(guān)注并加以全程科學(xué)化管理。本研究構(gòu)建的ECLM患者的生存預(yù)測模型能準(zhǔn)確預(yù)測患者1年和3年OS,協(xié)助臨床醫(yī)生評估患者預(yù)后和制定合適的治療策略。未來需更多的隨機對照試驗提供準(zhǔn)確的數(shù)據(jù),以驗證、更新和改進本模型。