蒯 丹,李小燕,田文艷,王穎梅,張慧英

(1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院,天津 300070;2.天津市女性生殖健康與優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300070)

2020年中國子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)新發(fā)病例81964例,死亡病例16607例,發(fā)病率及死亡率均呈上升趨勢(shì)[1]。EC患者中,約14%～29%為絕經(jīng)前女性,4%～14%年齡在40歲以下[2-3]。研究顯示,EC患者確診時(shí),70%～88%尚未完成生育[4]。子宮內(nèi)膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia,EAH)為EC的癌前病變,EAH患者中25%～40%同時(shí)存在子宮內(nèi)膜癌[5]。對(duì)于AH和早期子宮內(nèi)膜樣癌患者,若無生育需求應(yīng)首選全子宮切除術(shù),對(duì)于有生育需求的患者,應(yīng)嚴(yán)格對(duì)其進(jìn)行評(píng)估,符合保留生育治療適應(yīng)證的患者可行保留生育功能的治療。

1 EAH及早期EC保育治療的現(xiàn)狀

對(duì)于有生育需求且符合保留生育功能治療的EAH及早期EC患者,大劑量孕激素治療為首選治療方案[6],如口服醋酸甲地孕酮(megestrol acetate,MA)(160mg～320mg/d)或醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)(250mg～500mg/d)。孕激素主要通過拮抗雌激素的作用從而抑制子宮內(nèi)膜增殖,促進(jìn)病變的子宮內(nèi)膜萎縮,多在用藥12周后起效,有效率為55.0%～85.7%,達(dá)到完全緩解的中位時(shí)間為6～9個(gè)月,復(fù)發(fā)率為30%～40%[7-9]。一項(xiàng)薈萃分析[10]納入28項(xiàng)研究,619例接受保留生育功能治療的早期EC患者,其中456例患者單純口服孕激素治療,孕激素種類為MA(劑量40～400mg/d)或MPA(劑量30～1500mg/d),完全緩解率為76.3%(95%CI為70.7%～81.1%),復(fù)發(fā)率為30.7%(95%CI為21.0%～42.4%),妊娠率為52.1%(95%CI為41.2%～66.0%)。大劑量孕激素的常見副作用為體重增加,占比67.7%～79.2%[11-12],13.2%的患者可出現(xiàn)肝功能異常,1.9%的患者可出現(xiàn)凝血功能異常[10]。有研究報(bào)道,口服孕激素保留生育功能治療的患者中5%出現(xiàn)靜脈血栓[13],另有少部分患者可能出現(xiàn)異常子宮出血、水腫、頭痛、惡心、乳腺脹痛、夜尿增多或皮疹等過敏反應(yīng)[6]。口服孕激素的不良反應(yīng)可能使患者的依從性下降,影響治療效果;長期大劑量單純?cè)屑に刂委煹幕颊咦訉m內(nèi)膜可能出現(xiàn)孕激素抵抗,導(dǎo)致療效降低;體重增加可能促進(jìn)子宮內(nèi)膜病變的加重,降低疾病的完全緩解率、妊娠率,增加疾病的復(fù)發(fā)率。因此,對(duì)于肥胖、孕激素治療效果不佳的EAH/EC患者,臨床上迫切需選擇更合適的藥物治療方案。

宮內(nèi)孕酮緩釋系統(tǒng)能局部釋放高效孕激素,直接對(duì)子宮內(nèi)膜病變部位發(fā)揮作用,較口服孕激素,全身不良反應(yīng)少且較輕,2019年國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)將左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS)納入子宮內(nèi)膜癌保留生育治療方案。一項(xiàng)薈萃分析納入LNG-IUS聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRH-a)治療的患者57例,早期EC患者的完全緩解率為73.7%,復(fù)發(fā)率為7.0%,妊娠率為66.7%;LNG-IUS聯(lián)合孕激素治療的患者33例,早期EC患者的完全緩解率為78.8%,復(fù)發(fā)率為3.0%,妊娠率為46.2%[10]。宮腔較大及存在乳腺癌病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇LNG-IUS[6]。宮腔內(nèi)子宮內(nèi)膜病灶局限的EAH/EC患者,可采用宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合大量孕激素治療。薈萃分析納入宮腔鏡子宮內(nèi)膜病灶切除后聯(lián)合口服孕激素(MA 80～160mg/d或MPA 160mg/d)治療或LNG-IUS患者73例,患者的完全緩解率為95.3%(95%CI為87.8%～100%),復(fù)發(fā)率為14.1%(95%CI為7.1%～26.1%),妊娠率為47.8%(95%CI為33.0%～69.5%)[10]。對(duì)于合并胰島素抵抗或糖尿病的患者,可采用二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療,但目前報(bào)道病例數(shù)較少[14]。

2 GnRH-a聯(lián)合芳香化酶抑制劑在EAH及早期EC保育治療的可行性

2.1 GnRH-a與芳香化酶抑制劑治療EAH/EC的作用機(jī)制 GnRH-a通過與內(nèi)源性GnRH競爭性結(jié)合GnRH受體,阻斷GnRH與其受體結(jié)合,從而阻斷二聚體復(fù)合物的形成和信號(hào)的傳遞,中樞性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,抑制黃體生成素及卵泡刺激素的釋放,從而降低雌二醇水平及其對(duì)子宮內(nèi)膜的增殖作用[15]。此外,GnRH-a對(duì)卵巢存在保護(hù)作用機(jī)制,包括減少原始卵泡激活、通過降低雌激素水平減少卵巢灌注等[16]。Wu等[17]研究認(rèn)為,GnRH促進(jìn)EC細(xì)胞遷移和侵襲的潛在作用是通過結(jié)合GnRH I受體,激活ERK1/2和JNK通路,進(jìn)而誘導(dǎo)與轉(zhuǎn)移相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶-2活性。

芳香化酶抑制劑(Aromatase inhibitor,AI)可抑制芳香化酶的活性,從而有效抑制雌激素的合成,降低雌激素水平,抑制EAH/EC的發(fā)生發(fā)展。同時(shí),AI可抑制子宮內(nèi)膜癌組織旁分泌的芳香化酶活性,抑制其雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的過程,從而降低子宮內(nèi)膜病變組織局部的雌激素濃度[18],改善療效。來曲唑是一種新型的高選擇性AI,可通過拮抗中樞系統(tǒng)及抑制外周組織雌激素的合成降低體內(nèi)雌激素的水平,減少雌激素對(duì)腫瘤生長的刺激作用;同時(shí)解除高雌激素水平對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋,增加促性腺激素的合成分泌而刺激排卵,使子宮內(nèi)膜由增殖期向分泌期轉(zhuǎn)化。吳思韻等[19]在BALB/c雌鼠上建立EC移植瘤模型,發(fā)現(xiàn)與甲地孕酮相比,來曲唑顯著抑制EC移植瘤的生長。Thangavelu等[20]發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,阿那曲唑治療組ERα及Ki-67表達(dá)顯著降低,提示阿那曲唑可改善EC患者預(yù)后。需注意的是,絕經(jīng)前婦女中,芳香化酶含量不足以抑制雌激素的合成,如單獨(dú)使用芳香化酶抑制劑,負(fù)反饋使卵巢分泌的雌激素水平大幅升高。因此,對(duì)于保留生育功能的年輕EAH/EC患者,芳香化酶抑制劑必須聯(lián)合使用中樞性卵巢功能抑制劑。

2.2 GnRH-a聯(lián)合芳香化酶抑制劑在EAH/EC保育治療中的療效及影響因素 2019年《早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療專家共識(shí)》中建議,高效孕激素規(guī)范治療無效時(shí)可嘗試采用LNG-IUS或GnRH-a治療[6]。Zhou等[18]納入29例EAH/EC患者(18例接受GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療,11例接受GnRH-a聯(lián)合來曲唑治療),中位隨訪時(shí)間18.7個(gè)月,EC患者的完全緩解率及復(fù)發(fā)率分別為88.2%、5.9%,EAH患者的完全緩解率及復(fù)發(fā)率分別為100%、8.3%,兩組在達(dá)到完全緩解的中位時(shí)間無明顯差異。北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)179例EAH/EC保育患者(60例EAH和119例EC)進(jìn)行GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS/來曲唑治療,EAH與EC患者的完全緩解率分別為96.7%、93.3%,達(dá)到完全緩解的中位時(shí)間分別為5.6個(gè)月、7.9個(gè)月,與單純口服孕激素治療相比,GnRH-a聯(lián)合治療的完全緩解率明顯升高,提示GnRH-a聯(lián)合治療在EAH/EC保育治療中的可行性[21]。

肥胖是接受保留生育治療EAH/EC患者的腫瘤與生殖結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22],也是孕激素敏感的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。減重可明顯改善EAH/EC保育治療患者的妊娠結(jié)局[24]。與單純口服孕激素相比,GnRH-a聯(lián)合治療不增加患者的體重。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[25]納入6例子宮內(nèi)膜癌保育治療的肥胖患者[平均BMI為(35.5±1.4)kg/m2],均接受GnRH-a+AIs治療,患者的完全緩解率為100%,隨訪4年均未復(fù)發(fā),妊娠率為50%,活產(chǎn)率為75.0%,治療期間體重均未增加。北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)60例超重、72例肥胖的EAH/EC保育患者進(jìn)行GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS/來曲唑治療,超重與肥胖患者的完全緩解率分別為93.1%、95.3%,在減重>3.5kg的患者中,完全緩解率可達(dá)97.9%[26]。Chen等[27]報(bào)道,與單純口服孕激素患者相比,GnRH-a聯(lián)合治療AH/EC患者的完全緩解率更高(93.4% vs 75.6%)、復(fù)發(fā)率更低(12.2% vs 25.8%),減重>10%的患者完全緩解率更高(96.4%),妊娠率更高(33.3%),復(fù)發(fā)率較低(14.8%),提示在肥胖患者中,GnRH-a聯(lián)合治療與減重可明顯改善EAH/EC患者保育治療的臨床療效及妊娠結(jié)局。

針對(duì)孕激素治療失敗的患者,北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究[28],納入40例孕激素治療失敗的EC患者,采用GnRH-a聯(lián)合來曲唑(GAI組)或聯(lián)合LNG-IUS(GLI組)治療,其CR率分別為91.7%、93%,妊娠率42%,活產(chǎn)率27%,16.7%的EAH患者及23%的EC患者復(fù)發(fā),中位復(fù)發(fā)時(shí)間為18個(gè)月,減重≥3%的患者復(fù)發(fā)率明顯降低。因此,對(duì)于口服孕激素治療失敗的EAH/EC患者,給予GnRH-a聯(lián)合治療能達(dá)到較滿意的完全緩解率及生殖結(jié)局。俞梅等[29]研究中,4例早期EC保留生育功能治療后復(fù)發(fā)患者,其中3例改為GnRH-a+來曲唑治療后均達(dá)到完全緩解。對(duì)于孕激素治療失敗的人群,GnRH-a聯(lián)合來曲唑可能是有效的治療方案。

2.3 GnRH-a聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療方案的不良反應(yīng) GnRH-a聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療方案的不良反應(yīng)較少且較輕,主要為低雌激素癥狀,包括潮熱、盜汗等血管舒縮癥狀,陰道干燥或萎縮、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)痛等。GnRH-a注射初期,少部分患者可能因一過性雌激素水平升高,導(dǎo)致異常子宮出血[30]。研究顯示,接受GnRH-a的患者潮熱多汗和情緒改變的發(fā)生率為60.0%,與未用GnRH-a治療者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。GnRH-a聯(lián)合治療相關(guān)不良癥狀可通過添加替勃龍等藥物緩解相關(guān)癥狀,治療期間可定期監(jiān)測骨密度,適時(shí)補(bǔ)充維生素D及鈣劑。

3 結(jié)語

GnRH-a聯(lián)合芳香化酶抑制劑在EAH及早期EC保留生育功能的治療中可取得良好的療效及較低的不良反應(yīng),是肥胖、孕激素治療失敗及肝功能異?；颊叩男碌倪x擇方案,但目前研究均為回顧性研究或單中心小樣本的前瞻性研究,未來可通過多中心聯(lián)合的前瞻性研究,積累可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),為孕激素治療失敗的EAH/EC保育治療患者提供有效的個(gè)體化的治療方案,改善其腫瘤與妊娠結(jié)局。