龍宇博 胡湖 黃承誠 周婷 劉金武 鄭昭芬 榮晶晶 潘宏偉

目的：利用三維冠狀動脈（冠脈）造影定量分析（3D-QCA）及基于Murray定律的定量血流分數(shù)（μQFR）探討冠脈分叉病變中影響分支血流灌注的各項危險因素，并建立影響分支灌注受損的風險預(yù)測模型，為分叉病變經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）手術(shù)策略的制定提供參考。

方法：連續(xù)納入2022年10月至2023年4月于湖南省人民醫(yī)院行冠脈造影檢查的362例患者，非左主干分叉病變393處。收集患者的一般臨床評估指標、冠脈分叉病變的解剖學指標以及分叉病變中代表分支血流灌注的μQFR等數(shù)據(jù)資料。393處分叉病變按照8:2比例隨機劃分為訓練集和測試集，利用單因素Logistic回歸篩選變量，通過多因素Logistic逐步回歸分析評估分叉病變中分支灌注的影響因素，建立風險評估模型，并在測試集中進一步驗證模型準確性。

結(jié)果：多因素Logistic逐步回歸結(jié)果顯示，主支最大面積狹窄率、分叉核最大直徑狹窄率、分支最狹窄管腔直徑狹窄率、分支開口直徑狹窄率及分支病變長度是分支可能存在血流灌注受損（μQFR＜0.8）的獨立預(yù)測因子（P均＜0.05），由這5個變量建立術(shù)前分支灌注受損風險評估模型，模型的ROC曲線下面積為0.926（95%CI：0.896～0.958），靈敏度為0.864（95%CI：0.818～0.910），特異度為0.850（95%CI：0.780～0.920）。測試集驗證結(jié)果顯示，該模型ROC曲線下面積為0.897（95%CI：0.817～0.976），靈敏度為0.870 （95%CI：0.756～0.936），特異度為0.923 （95%CI：0.759～0.986）。

結(jié)論：冠脈分叉病變中分支的血流灌注情況主要與主支和分支的多個解剖學因素相關(guān)，其中主支最大面積狹窄率、分叉核最大直徑狹窄率、分支最狹窄管腔直徑狹窄率、分支開口直徑狹窄率及分支病變長度是分支存在灌注受損的獨立預(yù)測因素；所建立的分支灌注受損風險評估模型具有良好的臨床應(yīng)用前景。

冠狀動脈（冠脈）分叉病變介入治療約占經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）總量的15%～20%，其手術(shù)并發(fā)癥和術(shù)后再狹窄率高，遠期預(yù)后較差[1-2]。目前，冠脈分支病變的識別主要通過行冠脈造影檢查，但該檢查無法評估分支血管是否存在血流灌注受損以及是否需要進一步處理。而分叉病變的分支血管對心臟功能具有重要價值[3]。因此，術(shù)前準確識別分支血流灌注狀態(tài)，對制定分叉病變的手術(shù)策略意義重大。研究表明，血流儲備分數(shù)（FFR）可對分叉病變分支真實血流灌注情況進行準確評估，有效避免術(shù)中分支血流受損，顯著改善患者預(yù)后[4-5]。但FFR檢測存在一定風險，操作不當可能導(dǎo)致分支血管夾層、血腫甚至發(fā)生急性閉塞[3]。據(jù)報道PCI術(shù)中約有9.4%～10.0%的分支血管無法完成FFR檢測[6-7]。定量血流分數(shù)（QFR）是基于冠脈造影圖像的新型血流灌注功能學檢查，無需壓力導(dǎo)絲及擴血管藥物，且與FFR具有良好的一致性[8-9]，對反映冠脈血管灌注具有重要應(yīng)用價值[10]。近年來出現(xiàn)了基于Murray定律的定量血流分數(shù)（μQFR）是第三代QFR技術(shù)，增加了分支μQFR計算功能，為評估分支真實血流灌注狀況提供了有效工具[11-12]。本研究擬應(yīng)用三維冠脈造影定量分析（3D-QCA）和μQFR探討導(dǎo)致分叉病變患者術(shù)前分支血流灌注受損的危險因素，構(gòu)建分叉病變分支血流灌注受損的風險預(yù)測模型，為PCI術(shù)前根據(jù)冠脈造影圖像準確識別分支灌注情況及制定合理的分叉病變手術(shù)策略提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究。連續(xù)納入2022年10月至2023年4月在湖南省人民醫(yī)院行擇期冠脈造影檢查確診的冠心病患者1 352例，其中397例存在非左主干分叉病變。非左主干分叉病變定義為非左主干的冠脈主支狹窄病變部位毗鄰和（或）涉及到重要分支開口。重要分支定義為PCI術(shù)者認為有一定心肌供血面積、不能丟失的分支血管[3,13]。排除標準：年齡＜18歲、慢性完全閉塞病變、橋血管病變、左主干病變、急性心肌梗死伴血栓、靶血管既往行PCI術(shù)、冠脈影像不能滿足μQFR分析要求（包括血管影像嚴重重疊或扭曲，以及影像質(zhì)量差等無法準確描記管腔邊界的特殊情況）。排除冠脈橋血管病變患者2例，靶血管支架內(nèi)再狹窄患者15例，影像質(zhì)量不符合μQFR分析要求患者18例，最終納入患者362例，分叉病變共計393處。本研究經(jīng)湖南省人民醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2021-57）。

1.2 研究方法

通過電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床信息（嘉和電子病歷V6.0，北京嘉和美康信息技術(shù)有限公司），通過介入導(dǎo)管室存儲系統(tǒng)（CV-NET心血管工作平臺，北京思創(chuàng)貫宇科技開發(fā)有限公司）收集分析患者冠脈造影影像。將患者影像上傳到μQFR分析系統(tǒng)（上海博動醫(yī)學影像科技有限公司），所有患者冠脈μQFR計算分析由湖南省人民醫(yī)院心內(nèi)科核心實驗室完成。使用軟件為AngioPlus 2.0版本（上海博動醫(yī)療科技股份有限公司），血管輪廓邊界的確定由軟件自動分割，通過2幅造影圖像實現(xiàn)冠脈主支與分支的三維重建，并自動完成3D-QCA及血管解剖學指標的測量。由2位以上經(jīng)驗豐富的冠脈介入醫(yī)師進行結(jié)果核對，并對自動分割不合理處進行人工修正，最終完成基于Murray算法的冠脈重要分支的μQFR值計算[11]。冠脈鈣化主要由冠脈造影影像判斷，表現(xiàn)為沿血管走行的密度不均勻的高密度影，分支μQFR＜0.8提示分支灌注受損。任意主支血管的分支血管存在灌注損傷均納入分支灌注受損組，其中分支灌注正常組患者共計122例（共126處分支病變，其中119例患者存在單支分支病變，3例患者存在雙支分支病變，1處為分支灌注受損組的分支灌注正常病變）；分支灌注受損組患者共計240例（共267處分支病變，其中212例患者為單支灌注受損病變，28例患者存在雙支分支病變，其中27例患者為雙支灌注受損病變，1例患者分別為灌注正常病變和灌注受損病變）。

1.3 一般臨床評估指標、冠脈解剖特征評估指標與分支μQFR測值的相關(guān)性評估

一般臨床評估指標：性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、術(shù)中血壓及心率、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、血尿酸、血肌酐、左心室內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)。冠脈解剖特征評估指標：病變部位Medina分型、主支TIMI血流分級、主支是否鈣化、主支斑塊位置（分支開口同側(cè)或?qū)?cè)）、主支最狹窄管腔直徑、主支最狹窄管腔參考直徑、主支參考管腔直徑、主支最大直徑狹窄率、主支最大面積狹窄率、分支TIMI血流分級、分支是否鈣化、分支病變長度、分支最狹窄管腔直徑、分支最狹窄管腔面積、分支開口直徑、分支參考直徑、分支開口直徑狹窄率、分叉核最狹窄管腔直徑、分叉核最大直徑狹窄率、分支最狹窄管腔直徑狹窄率、主支與分支直徑比、近端分支角度、遠端分支角度。其中分叉核定義為分支與主支遠端成角隆突近端5 mm的主支區(qū)域[14]。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有統(tǒng)計學分析采用R 4.1.3軟件進行。連續(xù)性變量首先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（P25，P75）描述，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。首先進行相關(guān)性分析，主要分析各臨床及解剖學指標與分支灌注的相關(guān)性，根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型采用Pearson或Spearman分析。而后將393處分叉病變按照8:2比例被隨機劃分為訓練集和測試集。在訓練集中首先利用單因素Logistic回歸篩選變量，將P＜0.2的變量納入多因素逐步Logistic回歸（逐步方法：向前LR），得到獨立預(yù)測變量；而后采用這些獨立預(yù)測變量建立風險預(yù)測模型，建模過程中采用Bootstrap方法進行內(nèi)部驗證，以得到穩(wěn)定的模型。模型建立后，在測試集上進行模型驗證。計算方差膨脹因子檢驗變量多重共線性，模型性能評價采用ROC曲線下面積、靈敏度和特異度，采用校準曲線評價校準度；所有檢驗為雙側(cè)檢驗，P＜0.05 認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料及冠脈分叉病變解剖特征和μQFR值的比較（表1、2）

表1 兩組患者臨床基線資料的比較（±s）

表1 兩組患者臨床基線資料的比較（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa。

項目分支灌注正常組 (n=122)分支灌注受損組 (n=240)P值年齡 (歲)62.9±9.662.1±8.50.435男性[例 (%)]83 (68.0)171 (71.3)0.527吸煙史[例 (%)]60 (49.2)133 (55.4)0.261糖尿病[例 (%)]45 (36.9)82 (34.2)0.608術(shù)中收縮壓 (mmHg)130.6±23.7127.3±20.50.257術(shù)中舒張壓 (mmHg)77.5±7.275.6±8.10.027術(shù)中心率 (次/min)61.3±12.262.7±11.30.196空腹血糖 (mmol/L)8.2±4.68.3±4.90.362總膽固醇 (mmol/L)4.0±1.33.9±1.30.670甘油三酯 (mmol/L)1.8±0.51.9±0.50.415低密度脂蛋白膽固醇 (μmol/L)2.1±0.82.2±0.90.473血尿酸 (μmol/L)357.3±89.4377.8±90.40.247血肌酐(μmol/L)73.8±20.675.6±21.90.178左心室內(nèi)徑 (mm)44.3±9.243.7±8.90.368左心室射血分數(shù) (%)61.3±7.663.7±8.30.079

表2 兩組患者冠狀動脈分叉病變解剖特征和μQFR值的比較[中位數(shù)(P25，P75)]

362例患者，其中男性254例（70.2%）。分支灌注受損組術(shù)中舒張壓較分支灌注正常組低（P＜0.05），其他臨床基線資料兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

就冠脈分叉病變解剖特征和μQFR值而言，兩組Medina分型差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。分支灌注受損組較分支灌注正常組主支最狹窄管腔直徑、分叉核最狹窄管腔直徑、分支參考直徑、分支開口直徑、分支最狹窄管腔直徑、分支最狹窄管腔面積均更小，主支最大直徑狹窄率及主支最大面積狹窄率更大，分叉核最大直徑狹窄率，分支開口直徑狹窄率及分支最狹窄管腔直徑狹窄率更大，分支病變長度更長（P均＜0.05）。

2.2 分支μQFR與冠脈解剖學指標的相關(guān)性分析（表3）

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，分叉病變中分支μQFR與主支最狹窄管腔直徑、主支最狹窄管腔參考直徑、主支最大直徑狹窄率、主支最大面積狹窄率、分叉核最狹窄管腔直徑、分叉核最大直徑狹窄率、分支病變長度、分支開口直徑、分支開口直徑狹窄率、分支最狹窄管腔直徑狹窄率、分支最狹窄管腔直徑、分支最狹窄管腔面積等解剖學因素相關(guān)（P均＜0.05）。

2.3 分支血流灌注受損預(yù)測因子的Logistic回歸分析（表4）

表4 分支血流灌注受損預(yù)測因子的Logistic回歸分析

通過單因素Logistic回歸分析納入前面41個變量，將篩選后最終得到P＜0.2的9個變量進行多因素Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示：主支最大面積狹窄率（OR=1.091,95%CI：1.055～1.129，P＜0.001）、分叉核最大直徑狹窄率（OR=1.075，95%CI：1.047～1.105，P＜0.001）、分支最狹窄管腔直徑狹窄率（OR=1.062，95%CI：1.028～1.096，P＜0.001）、分支開口直徑狹窄率（OR=1.035，95%CI：1.013～1.057，P=0.002）及分支病變長度（OR=1.089，95%CI：1.023～1.159，P=0.007）是分支μQFR＜0.8的獨立預(yù)測因子，各變量的方差膨脹因子均＜2，不存在多重共線性。

2.4 模型建立與驗證

由393處病變按照8:2比例隨機劃分為訓練集（n=313，分支血流灌注受損213處，分支血流灌注正常100處）和測試集（n=80，分支血流灌注受損54處，分支血流灌注正常26處），通過納入主支最大面積狹窄率、分叉核最大直徑狹窄率、分支最狹窄管腔直徑狹窄率、分支開口直徑狹窄率及分支病變長度5個獨立預(yù)測變量，最終在訓練集中建立風險預(yù)測模型：ρ=ex/1+ex，x=-12.6+0.087×β1+0.073×β2+0.06×β3+0.034×β4+0.086×β5（β1：主支最大面積狹窄率；β2：分叉核最大直徑狹窄率；β3：分支最狹窄管腔直徑狹窄率；β4：分支開口直徑狹窄率；β5：分支病變長度）。該模型預(yù)測分支存在血流灌注受損的預(yù)測概率截斷值為0.667，＞0.667提示分支存在血流灌注受損。

訓練集內(nèi)部驗證結(jié)果顯示，該模型的AUC為0.926 （95%CI：0.896～0.958），靈敏度為0.864（95%CI：0.818～0.910），特異度為0.850（95%CI：0.780～0.920），見圖1；訓練集中模型校準度良好，見圖2。模型建立后，以截斷值為0.667在測試集中進行驗證，結(jié)果示該模型的AUC為0.897（95%CI：0.817～0.976），靈敏度為0.870（95%CI：0.756～0.936），特異度為0.923（95%CI：0.759～0.986），見表5；測試集中模型校準度良好，見圖3。

圖1 建模數(shù)據(jù)訓練集分支血流灌注受損預(yù)測模型及ROC曲線

圖2 訓練集中分支血流灌注受損預(yù)測模型校準曲線

圖3 測試集中分支血流灌注受損預(yù)測模型校準曲線

表5 建模數(shù)據(jù)集及驗證數(shù)據(jù)集結(jié)果

3 討論

既往關(guān)于冠脈分叉病變重要分支血管的研究主要聚焦于PCI術(shù)中分支血管是否發(fā)生閉塞，而對冠脈重要分支本身是否存在血流灌注受損評估鮮有研究[15]。當冠脈重要分支血流明顯受限（TIMI 1～2級）或急性閉塞（TIMI 0級）時，往往能夠獲得球囊擴張、置入支架等血運重建措施。然而，當冠脈造影分支無肉眼可見慢血流時，其血流灌注情況往往被忽視。既往研究表明，冠脈狹窄程度與心肌缺血程度并非線性相關(guān)，通過視覺判斷是無法準確反映心肌缺血狀態(tài)，尤其是判斷冠脈狹窄處于臨界狀態(tài)（狹窄程度50%～75%）的病變是否需要進行血運重建[16-17]。目前絕大多數(shù)可行冠脈造影以及PCI的基層醫(yī)院尚未常規(guī)開展FFR或μQFR等冠脈功能學檢測項目，術(shù)者僅依靠冠脈造影圖像數(shù)據(jù)資料和個人經(jīng)驗判斷分支是否可能存在血流灌注障礙以及是否需要進一步干預(yù)，缺少同質(zhì)化指標。而QCA檢查拓展的目測方法估算分支血流灌注狀態(tài)，更簡便且容易推廣。本研究主要關(guān)注于分叉病變中分支血管的血流灌注情況，通過建立風險預(yù)測模型評估分叉病變分支是否存在血流灌注受損，符合近年來冠脈介入精準醫(yī)療的新理念。

有研究認為分叉核直徑狹窄率、分支病變的長度、分叉角度、主支血管的迂曲及主支與分支直徑比與PCI術(shù)中分支血管閉塞的風險獨立相關(guān)[18-20]，分支病變長度越長，PCI術(shù)中分支閉塞風險越高。本研究發(fā)現(xiàn)，主支最大面積狹窄率、分叉核最大直徑狹窄率、分支最狹窄管腔直徑狹窄率、分支開口直徑狹窄率及分支病變長度是分叉病變中分支存在血流灌注受損的獨立危險因素。隨著主支最狹窄處狹窄程度、分叉核狹窄程度、分支及分支開口狹窄程度及分支病變長度的增加，分支發(fā)生血流灌注受損（μQFR＜0.8）的風險將明顯增加。李夢寰等[21]研究顯示μQFR能夠準確反映病變血管的管腔面積。分支最狹窄管腔直徑狹窄率可用于預(yù)測分支狹窄所致血流灌注受損[22-23]。Chiastra等[24]通過FFR及計算流體力學進行研究發(fā)現(xiàn)，分支最狹窄管腔直徑狹窄率越高，分支血流灌注受損越明顯。經(jīng)FFR評估發(fā)現(xiàn)，分支病變長度≥25 mm與患者分支血流灌注受損相關(guān)[25]。因此，當粗大的主支因斑塊負荷重導(dǎo)致嚴重狹窄，分叉核斑塊負荷重，分支病變長度過長，以及分支存在明顯狹窄時，分支血流灌注將受到嚴重影響。分支與主支成角與PCI術(shù)中分支血流灌注受損是否相關(guān)目前尚存爭議。Gil等[26]認為冠脈主支被所置入支架拉直后分支遠端成角變小，導(dǎo)致分支受損、再狹窄以及主要不良心血管事件發(fā)生率增高。而Chiastra等[24]研究發(fā)現(xiàn)，當分支最狹窄管腔直徑狹窄率＞80%時,隨著遠端分叉角增大，分支血流灌注受損更明顯。國內(nèi)學者研究表明，高血管分叉角度是主支血管支架置入后分支血管閉塞的獨立預(yù)測因素[27]，當分叉角度逐漸增加時，分支血管閉塞的風險也隨之增加[28]。本研究主要針對PCI術(shù)前分支的血流灌注情況，不受PCI術(shù)中斑塊或血管脊移位以及支架對主支分支成角改變等因素影響，結(jié)果表明分叉病變中分支是否存在血流灌注受損和主支與分支成角大小無關(guān)。

本研究共納入5個獨立危險因素，包括主支最大面積狹窄率、分叉核最大直徑狹窄率、分支最狹窄管腔直徑狹窄率、分支開口直徑狹窄率及分支病變長度，并最終建立分支血流灌注受損的風險預(yù)測模型。分析顯示模型預(yù)測分支存在血流灌注受損的AUC為0.926，診斷靈敏度及特異度良好。通過該模型分析冠脈造影結(jié)果，可準確預(yù)測分叉病變介入治療患者 PCI術(shù)前分支血流灌注受損風險，從而為術(shù)者對分叉病變中的分支血管是否需行血運重建提供可靠的決策參考依據(jù)，具有良好的臨床應(yīng)用前景。未來通過大樣本量連續(xù)病例得出基于目測冠脈特點的風險評分，將對臨床工作更有實際意義。

本研究同樣存在一定的局限性。該模型由單中心連續(xù)入組的患者樣本得出，樣本量過少，在入排標準中已排除左主干病變及橋血管病變，同時，驗證集樣本主要來源于連續(xù)入組的樣本隊列，仍需要外部樣本進一步驗證模型的性能。冠脈病變特點及解剖學數(shù)據(jù)在本研究中由μQFR軟件及造影結(jié)果確定，盡管μQFR計算具有安全、準確、快速、可離線進行的特點，但易受血管圖像質(zhì)量影響，所建立的分支灌注受損風險評估模型準確性需進一步臨床驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突