李文娟 萬勇超 郭路 許文奇 古平 陳朔華 吳壽嶺 邢愛君

目的：探討不同基線血壓水平對40歲以下青年人群早發(fā)心臟?。òl(fā)病年齡＜55歲）的影響。

方法：采用前瞻性隊列研究方法，選取2006～2012年度首次參加開灤集團職工健康體檢、40歲以下且血壓資料完整、既往無心臟病病史者共35 993例，以新發(fā)心臟?。òü谛牟　⑿姆款潉蛹靶牧λソ撸榻K點事件，隨訪至2021年年底。根據(jù)2018年中國高血壓防治指南血壓分級標準將受試者分為四組：正常血壓組（n=13 208）、血壓正常高值組（n=16 576）、高血壓1級組（n=4 357）、高血壓2～3級組（n=1 852）。采用Kaplan-Meier法計算不同基線血壓水平分組的早發(fā)心臟病累積發(fā)病率,并采用log-rank檢驗進行組間比較。采用多因素Cox比例風險回歸模型分析不同基線血壓水平對早發(fā)心臟病的影響。

結果：平均隨訪（12.5±2.6）年時，正常血壓組、血壓正常高值組、高血壓1級組、高血壓2～3級組的早發(fā)心臟病累積發(fā)病率分別為0.47%、0.97%、3.56%和4.42%（log-rank P＜0.01）。Cox回歸分析結果顯示,校正年齡、性別等混雜因素后，與正常血壓組相比，血壓正常高值組、高血壓1級組、高血壓2～3級組早發(fā)心臟病HR（95%CI） 分別為1.59（1.12～2.24）、2.08（1.41～3.08）和3.20（2.11～4.85），P均＜0.01。

結論：血壓水平升高是青年人群早發(fā)心臟病的危險因素。

心臟病是由于心臟結構、功能出現(xiàn)異常導致的一類疾病，是造成我國居民死亡的主要原因之一[1]。全國死因監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，截至2019年年底，我國心臟病患病率為160.26/10萬，死亡順位僅次于惡性腫瘤，2004～2019年我國25～45歲青年人群中心臟病死亡率漲幅為0.19%～5.96%[2]，提示我國心臟病死亡正逐漸年輕化。心臟病的已知危險因素包括高血壓、肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病、高脂血癥、濫用藥物和不良生活習慣等，其中高血壓是主要危險因素[3-6]。

Shah等[7]和Falkstedt等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，隨著收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）水平升高，早發(fā)心血管疾病或冠心病的發(fā)病風險明顯增加。目前評估血壓水平與早發(fā)心血管疾病相關性的研究對象主要為西方人群，我國相關研究甚少，因此本研究依托開灤研究（注冊號：ChiCTR-TNC-11001489），采用前瞻性隊列的研究方法，探討不同基線血壓水平對40歲以下青年人群早發(fā)心臟病的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

自2006～2007年開始，開灤總醫(yī)院及其下屬的11家醫(yī)院對其職工進行健康體檢，此后每兩年進行一次體檢，體檢時所有職工均進行了血壓測量。隨訪期間每年對包括冠心病、心房顫動、心力衰竭在內(nèi)的心臟病事件進行隨訪。本研究將2006～2012年度首次完成體檢、40歲以下且血壓資料完整的人群作為觀察對象，共36 074人，去除有心臟病病史者81人，最終納入35 993人。納入標準：（1）首次體檢時年齡＜40歲；（2）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：（1）參加首次體檢時有心臟?。ü谛牟?、心房顫動、心力衰竭）病史者；（2）SBP或DBP任意一項缺失者。本研究已獲得開灤總醫(yī)院倫理委員會批準（[2006]醫(yī)倫字5號）。

1.2 資料收集

血壓測量和問卷由經(jīng)過培訓的醫(yī)生和護士進行操作及記錄，采用經(jīng)過校正的臺式水銀血壓計測量右側(cè)肱動脈血壓。受試者于體檢當日上午7:00～9:00進行血壓測量，在血壓測量前30 min內(nèi)禁止吸煙或飲茶、咖啡，靜坐15 min后開始測量，SBP讀取柯氏音第1音，DBP讀取柯氏音第5音，連續(xù)測量3次取其均值，間隔1～2 min測量一次。所有受試者至少空腹8 h后，晨起抽取肘靜脈血，檢測空腹血糖、總膽固醇、高敏C反應蛋白等生化指標。其余流行病學調(diào)查內(nèi)容、人體測量學指標見本課題組已發(fā)表的文獻[9]。

1.3 隨訪和終點事件設定

將受試者完成2006～2012年度首次體檢的時間作為隨訪起點，發(fā)生終點事件的時間為隨訪截止時間（發(fā)生≥2次事件者以首次發(fā)生事件的時間和事件為結局），若隨訪期間未發(fā)生終點事件，則2021年12月31日為隨訪截止時間。以早發(fā)心臟病為主要終點事件，包括冠心?。ü跔顒用}血運重建、心肌梗死）、心房顫動及心力衰竭[10]，早發(fā)定義為發(fā)病年齡＜55歲[11]。各終點事件相關定義及診斷標準均采用WHO標準，每年由經(jīng)過培訓的醫(yī)務人員查閱受試者在開灤集團所屬各醫(yī)院及市醫(yī)保定點醫(yī)院的住院診斷并記錄終點事件的發(fā)生情況，所有診斷均由醫(yī)師根據(jù)住院病歷確認。

1.4 相關定義及分組

根據(jù)《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[12]血壓分級標準將受試者分為四組：SBP＜120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和DBP＜80 mmHg為正常血壓組（n=13 208）；120 mmHg≤SBP＜140 mmHg和（或）80 mmHg≤DBP＜90 mmHg為血壓正常高值組（n=16 576）；140 mmHg≤SBP＜160 mmHg和（或）90 mmHg≤DBP＜100 mmHg為高血壓1級組（n=4 357）；160 mmHg≤SBP＜180 mmHg和（或）100 mmHg≤DBP＜110 mmHg為高血壓2級組，SBP≥180 mmHg和（或）DBP≥110 mmHg為高血壓3級組，由于本研究中高血壓3級組人數(shù)過少，故將高血壓2級組和高血壓3級組合并為高血壓2～3級組（n=1 852）。

糖尿病定義為：空腹血糖≥7.0 mmol/L或＜7.0 mmol/L但正服用降糖藥或有糖尿病病史[13]。依據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[14]的推薦標準，總膽固醇≥6.2 mmol/L定義為高膽固醇血癥。體重指數(shù)≥28 kg/m2定義為肥胖[15]。吸煙定義為：有吸煙史或正在吸煙。飲酒定義為：有飲酒史或正在飲酒。服用降壓藥、降糖藥、降脂藥：均指基線服用這些藥物。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.4進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用方差分析進行組間比較，偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗（Kruskal-Wallis）進行組間比較，計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比來表示，采用χ2檢驗進行組間比較，對缺失數(shù)據(jù)的協(xié)變量采用多重插補的方法進行數(shù)據(jù)填補[16]。采用Kaplan-Meier法計算不同基線血壓水平分組的終點事件累積發(fā)病率，采用logrank檢驗比較各組間的差異。在滿足比例風險假定的前提下，采用多因素Cox比例風險回歸模型分析不同基線血壓水平對40歲以下青年人群早發(fā)心臟病的影響。模型1：校正年齡、性別；模型2：在模型1的基礎上校正吸煙、飲酒、教育程度、肥胖、糖尿病、高膽固醇血癥、高敏C反應蛋白；模型3：在模型2的基礎上校正降壓藥、降糖藥、降脂藥。同時將SBP、DBP作為連續(xù)性變量，觀察每增加1個標準差對青年人群早發(fā)心臟病的影響。采用限制性立方樣條圖，分別在SBP、DBP的第5、35、65、95百分位數(shù)截取節(jié)點，分析SBP和DBP與早發(fā)心臟病之間的劑量-反應關系。分別排除基線及隨訪期間癌癥患者、基線時服用降壓藥者、基線時有糖尿病者、基線時肥胖者后，重復Cox比例風險回歸模型進行敏感性分析。由于本研究納入的受試者中死亡人數(shù)大于早發(fā)心臟病人數(shù)，存在死亡競爭，傳統(tǒng)的Cox比例風險回歸模型可能會影響對早發(fā)心臟病風險的估計，因此采用競爭風險模型分析不同基線血壓水平對40歲以下青年人群早發(fā)心臟病的影響。P＜0.05（雙側(cè)檢驗）為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同基線血壓水平分組受試者的基線資料比較（表1）

表1 不同基線血壓水平分組受試者的基線資料比較（±s）

注：*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa。

項目總?cè)巳焊哐獕?～3級組(n=1 852)P值年齡 (歲)30.8±5.730.0±5.630.6±5.732.8±5.433.9±4.9＜0.01男性[例 (%)]27 882 (77.5)8 087 (61.2)14 032 (84.7)4 039 (92.7)1 724 (93.1)＜0.01肥胖[例 (%)]6 125 (17.0)943 (7.1)2 976 (18.0)1 369 (31.4)837 (45.2)＜0.01總膽固醇 (mmol/L)4.61±1.004.46±0.904.63±1.004.83±1.115.00±1.16＜0.01甘油三酯 (mmol/L)*1.13 (0.78,1.73)0.95 (0.67,1.37)1.18 (0.82,1.79)1.45 (1.03,2.33)1.71 (1.16,2.73)＜0.01高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L)1.42±0.351.43±0.341.40±0.351.45±0.371.46±0.36＜0.01低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L)2.40±0.742.28±0.702.44±0.732.54±0.752.56±0.81＜0.01空腹血糖 (mmol/L)5.09±0.954.95±0.765.10±0.955.33±1.195.45±1.31＜0.01高敏C反應蛋白 (mg/L)*0.90 (0.33,2.10)0.80 (0.30,1.94)0.92 (0.35,2.12)1.00 (0.40,2.33)1.17 (0.46,2.80)＜0.01收縮壓 (mmHg)118.3±14.9105.3±8.2121.0±7.5134.4±9.7149.6±14.9＜0.01舒張壓 (mmHg)78.6±10.269.4±5.680.2±4.090.3±4.2103.0±7.8＜0.01吸煙[例 (%)]14 532 (40.4)4 656 (35.3)7 110 (42.9)1 899 (43.6)867 (46.8)＜0.01飲酒[例 (%)]16 102 (44.7)5 319 (40.3)7 753 (46.8)2 093 (48.0)937 (50.6)＜0.01高中及以上學歷[例 (%)]19 853 (55.2)8 572 (64.9)8 949 (54.0)1 722 (39.5)610 (32.9)＜0.01糖尿病[例 (%)]1 078 (3.0)188 (1.4)476 (2.9)256 (5.9)158 (8.5)＜0.01服用降壓藥[例 (%)]1 940 (5.4)245 (1.9)681 (4.1)526 (12.1)488 (26.3)＜0.01服用降糖藥[例 (%)]209 (0.6)39 (0.3)92 (0.6)52 (1.2)26 (1.4)＜0.01服用降脂藥[例 (%)]220 (0.6)59 (0.4)76 (0.5)41 (0.9)44 (2.4)＜0.01(n=35 993)正常血壓組(n=13 208)血壓正常高值組(n=16 576)高血壓1級組(n=4 357)

35 993例受試者中，男性27 882例（77.5%），平均年齡為（30.8±5.7）歲，基線平均SBP和DBP分別為（118.3±14.9）mmHg和（78.6±10.2）mmHg。協(xié)變量缺失情況：最多缺失變量為高敏C反應蛋白（＜6.6%），最少缺失變量為總膽固醇（＜1.3%）。隨著基線血壓水平升高，四組中男性、肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病以及服用降壓藥、降糖藥、降脂藥的比例呈上升趨勢，年齡逐漸增大，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、高敏C反應蛋白水平逐漸升高，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。

2.2 不同基線血壓水平分組的早發(fā)心臟病發(fā)病情況

平均隨訪（12.5±2.6）年期間，316例（0.9%）患者發(fā)生早發(fā)心臟病事件[冠心病239例（0.7%）、心房顫動32例（0.1%）、心力衰竭65例（0.2%）]，發(fā)生早發(fā)心臟病時的平均年齡為（44.2±5.7）歲。不同基線血壓水平分組的早發(fā)心臟病發(fā)病密度分別為0.28/千人年、0.62/千人年、1.33/千人年和2.92/千人年，早發(fā)心臟病累積發(fā)病率分別為0.47%、0.97%、3.56%和4.42%。隨著基線血壓水平升高，早發(fā)心臟病的累積發(fā)病率呈上升趨勢，log-rank檢驗提示，各組間的早發(fā)心臟病累積發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見圖1。

2.3 不同基線血壓水平對40歲以下青年人群早發(fā)心臟病影響的多因素Cox回歸分析（表2）

表2 不同基線血壓水平對40歲以下青年人群早發(fā)心臟病影響的多因素Cox回歸分析

以是否發(fā)生心臟病為因變量（否=0，是=1），以不同基線血壓水平為自變量，校正潛在的混雜因素后進行多因素Cox比例風險回歸分析。結果顯示，與正常血壓組相比，血壓正常高值組、高血壓1級組、高血壓2～3級組的早發(fā)心臟病HR（95%CI）分別為1.59（1.12～2.24）、2.08（1.41～3.08）和3.20（2.11～4.85），P均＜0.01。40歲以下青年人群基線SBP和DBP每升高1個標準差（分別為14.9 mmHg和10.2 mmHg），早發(fā)心臟病HR（95%CI）分別為1.42（1.29～1.56）和1.36（1.23～1.50），P均＜0.01。

2.4 限制性立方樣條分析（圖2）

圖2 基線收縮壓（2A）和舒張壓（2B）水平與40歲以下青年人群早發(fā)心臟病的劑量-反應關系（n=35 993）

限制性立方樣條分析結果顯示，校正年齡、性別等混雜因素后，基線SBP、DBP水平與40歲以下青年人群早發(fā)心臟病之間均呈線性劑量-反應關系（Ptrend＜0.05，Pnon-linear＞0.05）。

2.5 敏感性分析（表3）

表3 敏感性分析

為了排除癌癥、服用降壓藥、糖尿病和肥胖對研究結果造成的影響，分別排除基線和隨訪期間癌癥患者及基線時服用降壓藥者、有糖尿病者和肥胖者后重復上述Cox回歸分析，得到的結果與上述結果趨勢基本一致，即隨著基線血壓水平升高，40歲以下人群發(fā)生早發(fā)心臟病的風險增加。但排除基線時肥胖者后，血壓正常高值組的早發(fā)心臟病風險并未明顯增加（HR=1.35，95%CI：0.92～1.99，P=0.13）。

競爭風險模型分析結果顯示，與正常血壓組比較，血壓正常高值組、高血壓1 級組和高血壓2～3 級組的早發(fā)心臟病HR（95%CI）分別為1.56（1.06～2.31）、2.18（1.40～3.40）和3.67（2.29～5.87），P值分別為0.02、＜0.01和＜0.01，進一步證明本研究結果穩(wěn)健。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，血壓水平升高是青年人群早發(fā)心臟病的危險因素，即使血壓處于正常高值，早發(fā)心臟病的發(fā)病風險也已增加。另外，本研究顯示，基線SBP和DBP水平與早發(fā)心臟病發(fā)病風險之間均呈劑量-反應關系。

Shah等[7]開展的一項隨訪33.9年的研究顯示，SBP每升高10 mmHg，男性和女性早發(fā)心血管疾病的發(fā)病風險分別增加32%、18%。Falkstedt等[8]的一項隊列研究顯示，與SBP＜115 mmHg者相比，115 mmHg≤SBP＜125 mmHg、125 mmHg≤SBP＜135 mmHg、135 mmHg≤SBP者發(fā)生早發(fā)冠心病的風險分別增加21%、43%和59%；與DBP＜65 mmHg者相比，65 mmHg≤DBP＜75 mmHg、75 mmHg≤DBP＜85 mmHg、85 mmHg≤DBP者發(fā)生早發(fā)冠心病的風險分別增加16%、28%和48%。本研究通過對40歲以下青年人群進行（12.5±2.6）年的隨訪，校正潛在混雜因素后，與正常血壓組相比，血壓正常高值組、高血壓1級組和高血壓2～3級組的早發(fā)心臟病發(fā)病風險分別增加了59%、108%和220%。本研究結果與以上兩項國外（美國、瑞典）研究結果基本一致，進一步證實血壓水平升高是早發(fā)心臟病的危險因素。然而，目前我國少有青年人群（＜44歲）急性心肌梗死相關危險因素（包括血壓）的橫斷面分析[17]。因此，為了探索不同基線血壓水平與早發(fā)心臟病發(fā)病風險相關性的研究，本研究以循證醫(yī)學為出發(fā)點，采用現(xiàn)行的中國高血壓防治指南推薦的血壓分級標準，量化早發(fā)心臟病的風險負擔。這不僅在一定程度上證實了高血壓管理指南對血壓進行分級的必要性，也為今后臨床醫(yī)師在管理不同血壓分級患者時提供切實可依的預防依據(jù)和指導意見。

Shah等[7]的研究顯示，SBP與早發(fā)心血管疾病發(fā)病風險呈正相關；Falkstedt等[8]的研究顯示，SBP和DBP每升高1個標準差（分別為11.72 mmHg和9.29 mmHg），早發(fā)冠心病的發(fā)病風險分別增加9%和6%。本研究也發(fā)現(xiàn)，血壓不僅作為分類變量時與40歲以下青年人群早發(fā)心臟病發(fā)病風險相關，而且作為連續(xù)性變量時，SBP和DBP均與青年人群早發(fā)心臟病發(fā)病風險呈劑量-反應關系；SBP和DBP每升高1個標準差（分別為14.9 mmHg和10.2 mmHg），早發(fā)心臟病發(fā)病風險分別增加42%、36%。以上研究均提示，青年人群應在生命早期將血壓控制在盡可能低的安全范圍內(nèi)，從而將早發(fā)心臟病的發(fā)病風險降至最低。

以往研究發(fā)現(xiàn)，癌癥[18-19]、降壓藥[20]、糖尿病[21]和肥胖[22]會影響心臟病的發(fā)病風險，本研究為了排除癌癥及基線服用降壓藥、糖尿病和肥胖對結果的混雜影響，分別排除上述人群進行了敏感性分析。結果提示，不同基線血壓水平對40歲以下青年人群早發(fā)心臟病的影響不受癌癥、基線服用降壓藥、糖尿病的干擾，但排除基線時肥胖者后，血壓正常高值組的早發(fā)心臟病風險并未明顯增加（HR=1.35，95%CI：0.92～1.99，P=0.13），說明在血壓＜140/90 mmHg時肥胖對40歲以下青年人群早發(fā)心臟病發(fā)病風險的影響可能強于血壓，因此血壓處于正常高值的青年人群在及早服用降壓藥的同時，還應注意控制體重，從而降低早發(fā)心臟病的風險。此外，本研究還考慮了死亡競爭風險，結果顯示無明顯變化，說明本研究結果穩(wěn)健。

本研究結果具有重要意義。首先，40歲以下青年人群即使血壓處于正常高值，其早發(fā)心臟病的發(fā)病風險已開始增加，提示青年時期應將血壓持續(xù)控制在120/80 mmHg以下；其次，SBP和DBP均與早發(fā)心臟病發(fā)病風險呈劑量-反應關系，提示青年人群應盡可能將血壓維持在低穩(wěn)定狀態(tài)；最后，本研究發(fā)現(xiàn)，當血壓＜140/90 mmHg時，肥胖對青年人群早發(fā)心臟病發(fā)病風險的影響可能強于血壓，考慮到增重與血壓升高之間存在因果關系[23]，因此對于青年人群，應采取多重措施來強化體重管理，以降低高血壓和心臟病的發(fā)病風險。

本研究的局限性：首先，研究對象為40歲以下青年人群，心臟病事件發(fā)生例數(shù)較少，可能會導致統(tǒng)計學把握度下降；其次，研究對象為開灤集團參加體檢的在職人員，該人群以男性為主，存在一定的選擇性偏倚，因此對結果的外延應持謹慎態(tài)度，其結果有待其他隊列驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突