阮俊文,周建榮,劉惟優(yōu),袁小亮,顏 顥

(1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院,江西 贛州 341000;2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,江西 贛州 341000;3.江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,江西 南昌 330004)

支氣管哮喘(哮喘)是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病之一,其特征為氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和可變的氣流受限,病理機(jī)制涉及多種細(xì)胞與細(xì)胞因子的參與,據(jù)統(tǒng)計(jì),全球哮喘人數(shù)已超過(guò)3億,到2025年,人數(shù)可能達(dá)到4億[1-2]。在我國(guó),中國(guó)肺部健康研究(CPHS)數(shù)據(jù)顯示:中國(guó)成年人哮喘患病率為4.2%,其中氣流受限的哮喘患病率為1.1%,成年人哮喘總體人數(shù)達(dá)4570萬(wàn)[3]。近年來(lái),哮喘患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì),給家庭和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān),哮喘患者主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的憋喘、氣促、咳嗽,并伴有不同程度的肺功能下降和并發(fā)癥,有效且快速減輕哮喘癥狀、改善肺功能和提高患者生活質(zhì)量具有重大意義[1, 4]。目前,哮喘常規(guī)治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonist, LTRA)等,大多數(shù)患者經(jīng)過(guò)規(guī)范化治療可得到良好控制,但仍有部分哮喘控制欠佳[5-6]。白細(xì)胞介素13(IL-13)在黏液過(guò)分泌和氣道高反應(yīng)中起主要作用,白細(xì)胞介素4(IL-4)可誘導(dǎo)免疫球蛋白(Ig)同種型轉(zhuǎn)換并上調(diào)靶細(xì)胞表面的高親和力受體,促進(jìn)細(xì)胞因子釋放,增強(qiáng)氣道炎癥,兩者與哮喘的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7],度普利尤單抗是一種靶向白細(xì)胞介素4受體α亞基(IL-4Rα)的單克隆抗體,其通過(guò)阻斷IL-13和IL-4的信號(hào)傳導(dǎo)而達(dá)到治療哮喘的作用[8]。已有臨床試驗(yàn)評(píng)估了度普利尤單抗治療哮喘的療效和安全性[9],但其樣本量較小,研究結(jié)果缺乏詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,鑒于此,本文通過(guò)meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)度普利尤單抗治療哮喘的療效和安全性,為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP、CBM)和英文數(shù)據(jù)庫(kù)(Cochrane、PubMed、Embase、Web of Science),采用主題詞和自由詞聯(lián)合檢索,納入度普利尤單抗治療哮喘患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“哮喘”、“度普利尤單抗”、“達(dá)必妥”等為關(guān)鍵詞,英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“Asthma”、“Dupilumab”、“Dupixent”、“REGN668”、“SAR231893”等為關(guān)鍵詞,檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年2月20日。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為度普利尤單抗治療哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),中英文不限;②研究對(duì)象符合GINA2013、GINA2020指南制定的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn),且兩組均存在中高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)、口服糖皮質(zhì)激素(OCS)、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)/長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(LAMA)、LTRA等背景治療,病程>1年,無(wú)2型炎癥性疾病(除外哮喘)和嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病;③試驗(yàn)組干預(yù)措施為皮下注射度普利尤單抗+安慰劑治療,對(duì)照組為安慰劑治療,兩組哮喘常規(guī)治療一致,資料具有可比性;④結(jié)局指標(biāo):哮喘急性加重人數(shù)、FEV1、血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<300/μl的哮喘人數(shù)、ACQ、AQLQ、不良事件、嚴(yán)重不良事件。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②非臨床或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究員獨(dú)立檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù),并將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNoteX9軟件進(jìn)行管理分析,參考納入與排除標(biāo)準(zhǔn),排除重復(fù)文獻(xiàn),再依次閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要完成初篩,再進(jìn)一步閱讀全文完成復(fù)篩,使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[10]評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),其指標(biāo)包括:隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、對(duì)受試者與實(shí)施者施盲、結(jié)果評(píng)估采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道、其他偏倚。在文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程中,若2位研究員存在分歧,則由第3位研究員介入探討以達(dá)成共識(shí)。

1.4資料提取 采用Excel表格提取有效數(shù)據(jù),包括第一作者、年份、病例數(shù)、平均年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)(哮喘急性加重人數(shù)、FEV1、ACQ、AQLQ、血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<300/μl的哮喘人數(shù)、不良事件、嚴(yán)重不良事件)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量用Mantel-Haenszel法,效應(yīng)指標(biāo)為風(fēng)險(xiǎn)比(Risk Ratio,RR)和95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI),檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05;連續(xù)性變量用Inverse Variance法,效應(yīng)指標(biāo)為均數(shù)差(Mean Difference, MD)和95%CI。采用χ2檢驗(yàn)檢測(cè)各研究結(jié)果間的異質(zhì)性,若統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.1或I2>50%),則使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并分析,反之,則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。最后進(jìn)行異質(zhì)性分析和敏感性分析,評(píng)估Meta分析結(jié)果,使用漏斗圖分析結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及數(shù)據(jù)特征 初始檢索文獻(xiàn)180篇,其中中文文獻(xiàn)33篇,英文文獻(xiàn)147篇,經(jīng)過(guò)逐層篩選,最終納入文獻(xiàn)7篇(包括11項(xiàng)研究),均為英文文獻(xiàn),發(fā)表年限為2013-2022年,見(jiàn)圖1。納入研究的哮喘患者共3759例,其中試驗(yàn)組2492例,對(duì)照組1267例,試驗(yàn)組患者接受皮下注射度普利尤單抗(100 mg q2w,200 mg q2w,200 mg q4w,300 mg qw,300 mg q2w,300 mg q4w,其中“300 mg q2w”為研究中最常見(jiàn)的劑量)+安慰劑治療,對(duì)照組接受安慰劑治療,兩組基線資料與哮喘常規(guī)治療方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的11項(xiàng)研究均為雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),所有研究均在ClinicalTrials.gov臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)上站進(jìn)行了注冊(cè),文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2,圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)概要

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1哮喘急性加重人數(shù) 9項(xiàng)研究報(bào)道了哮喘急性加重人數(shù),各研究結(jié)果間存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.09,I2=41%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,Meta分析結(jié)果顯示,在減少哮喘急性加重人數(shù)方面,試驗(yàn)組的度普利尤單抗優(yōu)于對(duì)照組的安慰劑治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.48, 95%CI(0.40, 0.57),P<0.01],說(shuō)明度普利尤單抗可有效減少哮喘急性加重人數(shù),見(jiàn)圖4。

圖4 哮喘急性加重人數(shù)的meta分析森林圖

2.3.2FEV111項(xiàng)研究報(bào)道了FEV1,各研究結(jié)果間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01,I2=99%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,Meta分析結(jié)果顯示,在增加FEV1方面,試驗(yàn)組的度普利尤單抗優(yōu)于對(duì)照組的安慰劑治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.51, 95%CI(0.31, 0.71),P<0.01],說(shuō)明度普利尤單抗可有效增加哮喘患者的FEV1,見(jiàn)圖5。

圖5 FEV1的meta分析森林圖

2.3.3血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<300/μl的哮喘人數(shù) 3項(xiàng)研究報(bào)道了血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<300/μl的哮喘人數(shù),各研究結(jié)果間存在較小的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.30,I2=18%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,Meta分析結(jié)果顯示,在減少血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<300/μl的哮喘人數(shù)方面,試驗(yàn)組的度普利尤單抗與對(duì)照組安慰劑基本一致,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.10, 95%CI(0.93, 1.31),P=0.26],說(shuō)明度普利尤單抗無(wú)法顯著減少血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<300/μl的哮喘人數(shù),見(jiàn)圖6。

圖6 血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<300/μl的哮喘人數(shù)的meta分析森林圖

2.3.4ACQ 8項(xiàng)研究報(bào)道了ACQ,各研究結(jié)果間存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03,I2=55%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,Meta分析結(jié)果顯示,在減少ACQ方面,試驗(yàn)組的度普利尤單抗優(yōu)于對(duì)照組的安慰劑治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.32, 95%CI(-0.43, -0.21),P<0.01],說(shuō)明度普利尤單抗可有效減少哮喘患者的ACQ,見(jiàn)圖7。

圖7 ACQ的meta分析森林圖

2.3.5AQLQ 5項(xiàng)研究報(bào)道了AQLQ,各研究結(jié)果間存在較小的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.94,I2=0%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,Meta分析結(jié)果顯示,在增加AQLQ方面,試驗(yàn)組的度普利尤單抗優(yōu)于對(duì)照組的安慰劑治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.32, 95%CI(0.20, 0.44),P<0.01],說(shuō)明度普利尤單抗可有效增加哮喘患者的AQLQ,見(jiàn)圖8。

圖8 AQLQ的meta分析森林圖

2.3.6不良事件 9項(xiàng)研究報(bào)道了不良事件,各研究結(jié)果間存在較小的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.88,I2=0%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,Meta分析結(jié)果顯示,在增加不良事件方面,試驗(yàn)組的度普利尤單抗與對(duì)照組的安慰劑基本一致,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.03, 95%CI(0.98, 1.08),P=0.22],說(shuō)明度普利尤單抗不會(huì)顯著增加哮喘患者的不良事件,見(jiàn)圖9。

圖9 不良事件的meta分析森林圖

2.3.7嚴(yán)重不良事件 8項(xiàng)研究報(bào)道了嚴(yán)重不良事件,各研究結(jié)果間存在較小的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.78,I2=0%),使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,Meta分析結(jié)果顯示,在增加嚴(yán)重不良事件方面,試驗(yàn)組的度普利尤單抗與對(duì)照組的安慰劑基本一致,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.21, 95%CI(0.86, 1.71),P=0.28],說(shuō)明度普利尤單抗不會(huì)顯著增加哮喘患者的嚴(yán)重不良事件,見(jiàn)圖10。

圖10 嚴(yán)重不良事件的meta分析森林圖

2.4異質(zhì)性分析和敏感性分析 在研究哮喘急性加重人數(shù)方面,各研究結(jié)果間存在較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,在分別去掉小權(quán)重研究和大權(quán)重研究后,各研究結(jié)果間的異質(zhì)性減小,則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,最后所得結(jié)局指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,由此說(shuō)明在哮喘急性加重人數(shù)方面,各項(xiàng)研究敏感性較低,Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。在研究FEV1、ACQ方面,各研究結(jié)果間的異質(zhì)性較大,使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,在分別去掉小權(quán)重研究和大權(quán)重研究后,各項(xiàng)研究的異質(zhì)性仍較大,仍使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,最后所得結(jié)局指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明在FEV1、ACQ方面,各項(xiàng)研究敏感性也較低,Meta分析結(jié)果也穩(wěn)定可靠。在研究血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<300/μl的哮喘人數(shù)、AQLQ、不良事件、嚴(yán)重不良事件等方面,各項(xiàng)研究結(jié)果間的異質(zhì)性較小,使用固定效應(yīng)模型分析,在分別去掉小權(quán)重研究和大權(quán)重研究后,各項(xiàng)研究的異質(zhì)性不變,仍使用固定效應(yīng)模型分析,最后所得結(jié)局指標(biāo)差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相同,說(shuō)明在血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)<300/μl的哮喘人數(shù)、AQLQ、不良事件、嚴(yán)重不良事件等方面,各項(xiàng)研究的敏感性仍較低,Meta分析結(jié)果仍穩(wěn)定可靠,見(jiàn)圖11～12。

圖11 統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析圖

圖12 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義分析圖

2.5發(fā)表偏倚 FEV1的漏斗圖分析結(jié)果顯示,散點(diǎn)圖主要分布于漏斗圖左上方,各散點(diǎn)圖顯著不對(duì)稱,據(jù)此判斷各研究可能存在一定的發(fā)表偏倚,此外,散點(diǎn)圖不對(duì)稱分布也可能與各研究的異質(zhì)性顯著相關(guān)。見(jiàn)圖13。

圖13 FEV1漏斗圖

3 討 論

哮喘是一種異質(zhì)性疾病,具有不同的表型(臨床表現(xiàn))和獨(dú)特的內(nèi)型(發(fā)病機(jī)制),高2型炎癥型哮喘以嗜酸性氣道炎癥為特征,低2型炎癥型哮喘以氣道中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主,約50%輕中度哮喘和多數(shù)重度哮喘為高2型炎癥型哮喘[17-18]。細(xì)胞因子IL-5、IL-4和IL-13由CD4+輔助型2型T細(xì)胞分泌,均參與調(diào)控哮喘的氣道炎癥機(jī)制[19],IL-5促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖、活化,外周血和支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)與哮喘嚴(yán)重程度直接相關(guān)[20],IL-4和IL-13是IL-4Rα信號(hào)通路的重要調(diào)控因子,IL-4介導(dǎo)Th2淋巴細(xì)胞分化和驅(qū)動(dòng)漿細(xì)胞分泌的Ig同型轉(zhuǎn)換為IgE,促進(jìn)炎癥細(xì)胞和氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞釋放組胺、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、生長(zhǎng)因子等炎性介質(zhì),增強(qiáng)氣道炎癥和氣道重塑,IL-13刺激氣道平滑肌細(xì)胞收縮,并可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子-6(Signal Transducer and Activator of Transcription-6, STAT-6)通路上調(diào)氣道上皮細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá),升高呼出氣一氧化氮(FeNO)水平,導(dǎo)致哮喘的氣道炎癥增強(qiáng)[7-8, 21]。哮喘的2型炎癥通常能被糖皮質(zhì)激素抑制,研究報(bào)道,在ICS治療的初期,IL-13介導(dǎo)的FeNO水平迅速下降,OCS則可立即降低IL-5介導(dǎo)的血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù),然而,重度哮喘的氣道嗜酸性粒細(xì)胞仍持續(xù)存在[22]。近年來(lái),IgE和Th2型細(xì)胞因子在治療嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥中被高度重視,已成為治療哮喘的重要靶點(diǎn)[23-24]。度普利尤單抗通過(guò)選擇性結(jié)合IL-4和IL-13的共同受體IL-4Rα,調(diào)控Th2炎癥軸,達(dá)到有效治療哮喘的作用[24]。在未受控制的中重度哮喘3期臨床試驗(yàn)中,度普利尤單抗明顯減少了包括急診和住院的哮喘急性惡化,并改善了肺功能[25]。在一項(xiàng)成人重度哮喘的回顧性隊(duì)列研究中,度普利尤單抗的附加治療與哮喘的控制、肺功能的改善以及OCS用量的減少顯著正相關(guān)[26]。

本文定量分析了度普利尤單抗治療哮喘的療效和安全性,納入的研究對(duì)象為中重度哮喘患者,且既往有ICS、OCS、LABA/LAMA、LTRA等治療背景,但哮喘仍控制欠佳。Meta分析結(jié)果顯示,在減少哮喘急性加重人數(shù)和ACQ評(píng)分、增加FEV1和AQLQ評(píng)分等方面,度普利尤單抗均優(yōu)于安慰劑治療,由此表明度普利尤單抗在治療哮喘上具有較好的臨床療效。而在減少血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)小于300/μl的哮喘人數(shù)方面,度普利尤單抗較安慰劑無(wú)顯著優(yōu)勢(shì),在不良事件和嚴(yán)重不良事件方面,兩組情況基本一致,表明度普利尤單抗具有較好的安全性。但是,本文僅對(duì)FEV1進(jìn)行了meta分析,肺功能指標(biāo)單一,缺乏第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%Pred)等有效數(shù)據(jù),所得結(jié)論并不全面,此外,在減少血液嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)小于300/μl的哮喘人數(shù)方面,度普利尤單抗的效果并不顯著,這可能與研究對(duì)象的哮喘類型為低2型炎癥型哮喘有關(guān)。本文所納入研究均為雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),各研究均在 ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上進(jìn)行了注冊(cè),偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低,故納入高質(zhì)量研究進(jìn)行Meta分析,所得結(jié)果具有較好的準(zhǔn)確性和代表性。

然而,本文仍有不足之處,①各研究均為國(guó)外臨床試驗(yàn),而相關(guān)的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)較少,因地區(qū)、文化差異,度普利尤單抗治療哮喘患者有效性的結(jié)論缺乏普遍性,為全面評(píng)估度普利尤單抗的臨床療效,后期則需關(guān)注我國(guó)相關(guān)的臨床試驗(yàn);②各研究對(duì)象的哮喘類型、干預(yù)措施、療程不完全一致,因限于各研究及其子研究數(shù)較少,故難以對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析,這可能會(huì)產(chǎn)生較大的臨床異質(zhì)性,后期相關(guān)研究則需擴(kuò)大樣本量、統(tǒng)一設(shè)計(jì)方法以減少臨床異質(zhì)性,增加結(jié)果的可信度;③在安全性方面,兩組不良事件及嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況基本一致,考慮到部分研究納入病例數(shù)較少,且兩組樣本量差異較大,度普利尤單抗的安全性仍有待更多相關(guān)研究進(jìn)一步評(píng)估;④各研究統(tǒng)計(jì)指標(biāo)各不相同,某些采取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,某些采取百分位數(shù)或?qū)?shù)表示,某些采取統(tǒng)計(jì)圖定性描述,故無(wú)法提取全部有效數(shù)據(jù),導(dǎo)致可納入Meta分析的樣本量明顯減少,后期相關(guān)研究則需根據(jù)統(tǒng)計(jì)資料調(diào)整統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

綜上所述,目前研究表明:度普利尤單抗治療哮喘療效顯著,可有效減少哮喘急性加重人數(shù),改善肺功能,提高患者的生活質(zhì)量,且有較好的安全性。