楊曉蓉,周淑紅,潘 亮,郭莉江

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省人民醫(yī)院 免疫風(fēng)濕科,甘肅 蘭州 730000)

結(jié)締組織病(connective tissue disease, CTD)是一類(lèi)與自身抗體的循環(huán)密切相關(guān)的自身免疫性疾病,具有多病因、長(zhǎng)病程和系統(tǒng)異質(zhì)性特征,可累及多器官。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是指平均肺動(dòng)脈壓升高超過(guò)25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài),其特征是具有進(jìn)展性和破壞性,最終導(dǎo)致右心衰竭和過(guò)早死亡,是肺高壓的一種類(lèi)型。研究顯示[1-2], PAH亞組中CTD-PAH占25.3%。PAH是CTD的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,約占CTD人群的15%～30%;同時(shí)CTD-PAH預(yù)后差,所致右心衰竭是CTD死亡的重要因素。因此,明確PAH與CTD發(fā)病的相關(guān)性尤為重要。

1 結(jié)締組織病相關(guān)PAH臨床特點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)[1, 3-5],CTD-PAH好發(fā)人群為中年女性,具體原因不詳;在國(guó)內(nèi)外易患病存在差異,在國(guó)外最易出現(xiàn)的CTD是系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc),而國(guó)內(nèi)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)。我國(guó)的高SLE發(fā)病率可能是造成這種差異的主導(dǎo)因素;不同類(lèi)型的CTD-PAH發(fā)病率不盡相同[6],SLE患者47.5%,混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease, MCTD)患者26.8%,SSc患者13.4%,原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren′s syndrome, pSS)患者12.3%;不同類(lèi)型的CTD-PAH預(yù)后各不相同[7],CTD-PAH的1、3、5年生存率分別表現(xiàn)為SLE-PAH較高(94.1%、81.3%、61.0%),pSS-PAH次之(78.5%、72.9%、64.8%),SSc-PAH偏低(72.5%、63.3%、43.9%)。預(yù)后差異性的形成一方面與患者群體相關(guān),即SLE患者群體較SSc年輕,病程短,故其生存率較好;另一方面可能與其病理特點(diǎn)有關(guān),即SLE-PAH的血管病變表現(xiàn)為血管痙攣、微血栓形成等,有一定可逆性,而SSc-PAH的血管病變?yōu)閮?nèi)皮受損、血管重構(gòu)、血管狹窄等,故其對(duì)激素及免疫抑制劑的療效應(yīng)答不同[8]。

2 結(jié)締組織病相關(guān)PAH的發(fā)病機(jī)制

2.1炎癥和自身免疫 研究表明[9],CTD-PAH可能與患者機(jī)體的免疫失調(diào)有關(guān),主要是與白介素6(interleukin-6,IL-6)和IL-17等免疫炎性因子相關(guān)。IL-6可與其相對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合形成復(fù)合物,激活JAK/STAT3信號(hào)通路,使肺血管重構(gòu)[10];IL-17高表達(dá)時(shí),可能通過(guò)Wnt3a/β-catenin/CyclinD1信號(hào)通路使肺血管重構(gòu)[11],從而升高肺血管壓力。當(dāng)機(jī)體的免疫平衡紊亂時(shí),調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)下降,Th1/Th17激活,加劇血管重構(gòu),引發(fā)PAH[12]。而溶血磷脂酸(lysobisphosphatidic acids, LPA)和Rho/Rho激酶(Rhoassociated coiled-coil forming kinase, ROCK)抑制劑法舒地爾(Fasudil, FSD)可通過(guò)介導(dǎo)RhoA-ROCK信號(hào)通路對(duì)STAT3/STAT5磷酸化產(chǎn)生影響,進(jìn)而調(diào)節(jié)Th17/Treg[13]。同時(shí),在CTD-PAH患者體內(nèi)檢測(cè)到IL-6和IL-17較未合并PAH的CTD對(duì)照組升高,且其表達(dá)水平與肺動(dòng)脈的壓力值呈正相關(guān)[14]。Nicolls等[15]提出,細(xì)胞毒性T細(xì)胞可能在肺動(dòng)脈肌化過(guò)程中起到促進(jìn)作用,B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體,從而加速肺血管損傷和重塑進(jìn)程。此外,近年研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)[16-17],代謝重編程與免疫炎癥及PAH的形成密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞因其極強(qiáng)的可塑性在PAH的不同階段極化為不同的表型,能量代謝模式也隨之改變;早期以有氧糖酵解增加、氧化磷酸化減少的M1型巨噬細(xì)胞為主,高表達(dá)IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)和IL-1β等促炎因子,隨著時(shí)間的延長(zhǎng),其表達(dá)量逐漸衰減,最終被氧化磷酸化、脂肪酸氧化增強(qiáng)的M2型巨噬細(xì)胞所替代,主要分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)等抗炎因子[18-19]。TNF-α、TGF-β、IL-6和IL-17等細(xì)胞因子可能參與了肺血管壁細(xì)胞的脂肪酸代謝、糖代謝和線粒體的代謝重編程過(guò)程并且對(duì)機(jī)體的能量代謝穩(wěn)態(tài)造成影響[13-14],從而促使CTD-PAH的發(fā)生[20]。

2.2微循環(huán)的改變 研究提示[15, 20-22],SSc的發(fā)病機(jī)制主要為在遺傳、免疫、環(huán)境等共同作用下,使機(jī)體免疫失調(diào)、血管病損及多臟器纖維化;PAH是SSc累及血管的表現(xiàn)之一,因此,SSc-PAH組織病理學(xué)較其他類(lèi)型的CTD-PAH更傾向于纖維化的改變,而非典型的炎癥性改變。大量自身抗體損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,通過(guò)介導(dǎo)前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)和一氧化氮(nitricoxide,NO)等信號(hào)通路,引起內(nèi)膜增生、中膜肥厚和外膜纖維化,從而導(dǎo)致肺血管儲(chǔ)備量減少、肺小動(dòng)脈血管閉塞,血流壓力進(jìn)行性升高。而SLE-PAH的發(fā)生原因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)[23]。SLE-PAH的發(fā)生可能與肺血管和內(nèi)皮細(xì)胞的改變有關(guān):(1)內(nèi)皮素的釋放及SLE相關(guān)抗體導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常及過(guò)度凋亡,內(nèi)膜纖維化增厚,管腔進(jìn)行性狹窄;最終血管間質(zhì)改變,肺血管壁不可逆性重構(gòu),形成PAH。(2)各種原因致肺血管痙攣,肺組織缺氧損傷;(3)各種因素引起高凝狀態(tài),肺血管阻塞,如血栓素A2(thromboxane A2)/ 前列環(huán)素I2(prostacyclin,PGI2)比例失調(diào)和狼瘡抗凝物質(zhì)形成等。臨床上采用甲襞微循環(huán)檢測(cè)(nailfold videocapillaroscopy, NVC),在顯微鏡下直觀的觀察外周微循環(huán)的分布、流速和流態(tài)等。研究發(fā)現(xiàn)[24],SSc-PAH組較非SSc-PAH組NVC毛細(xì)血管密度增加,且這一現(xiàn)象可能提示SSc處于活動(dòng)期或晚期;也有研究表明[25],NVC異常與SLE-PAH呈正相關(guān)。

2.3腸道菌群 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的“腸-肺軸”與中醫(yī)表述的“肺與大腸相表里”無(wú)不說(shuō)明了肺與腸的關(guān)系之密切[26]。腸道菌群可分為益生菌、中性菌和有害菌3類(lèi)。研究發(fā)現(xiàn)[27],腸道菌群失調(diào)參與了SLE、SSc和pSS等CTD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。Brunner 等[28]提出,志賀氏菌在一定程度上可影響到機(jī)體的免疫系統(tǒng),降低其固有免疫和適應(yīng)性免疫的應(yīng)答水平。CTD-PAH患者體內(nèi)志賀氏菌的豐度較正常人群升高,抑制宿主的免疫功能,促進(jìn)CTD-PAH病程的進(jìn)展,可能是通過(guò)其T3SS效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的破壞宿主免疫防御及促進(jìn)細(xì)菌存活和播散等過(guò)程而致病。研究發(fā)現(xiàn)[29],在CTD-PAH的病程中伴隨著腸道菌群失調(diào)。一方面,腸道菌群的紊亂可破壞腸道黏膜屏障的完整性,通過(guò)調(diào)節(jié)構(gòu)成黏膜機(jī)械屏障的腸道緊密連接蛋白使其通透性增加,進(jìn)而通過(guò)影響機(jī)體的免疫功能致CTD的發(fā)生;另一方面,IL-17除通過(guò)上述炎癥和自身免疫作用機(jī)制使肺血管重構(gòu)致PAH外,還是機(jī)體當(dāng)細(xì)菌病原體侵襲時(shí)應(yīng)答的重要免疫因子,而腸道菌群失衡可促進(jìn)IL-17產(chǎn)生。通過(guò)測(cè)序CTD-PAH患者腸道微生物的16s rDNA,發(fā)現(xiàn)其多樣性與豐富度均較正常人下降,表明腸道菌群失調(diào)的數(shù)量和分布與機(jī)體的免疫因子水平存在相關(guān)性。

2.4鐵代謝 鐵作為機(jī)體不可或缺的微量元素,在機(jī)體造血、運(yùn)輸氧氣和維持免疫力等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Zou等[30]發(fā)現(xiàn),鐵元素缺乏大鼠表現(xiàn)出明顯的肺血管重塑,伴PAH和右心肥厚,這表明鐵代謝失調(diào)對(duì)肺血管的穩(wěn)態(tài)和PAH的發(fā)生有影響。CTD-PAH患者缺鐵率較其他PAH亞型高[31]。一方面,可能與CTD多系統(tǒng)受累有關(guān),特別是當(dāng)其累及消化系統(tǒng),導(dǎo)致機(jī)體對(duì)鐵的攝入量降低的同時(shí)通過(guò)胃腸道的丟失量增多;累及血液系統(tǒng)或其慢性病程的消耗等原因所致貧血時(shí),機(jī)體代償性增生紅細(xì)胞而使鐵的消耗增加。另一方面,CTD-PAH患者機(jī)體長(zhǎng)期處于一種慢性炎癥狀態(tài),其高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)處于高水平狀態(tài),血漿中鐵調(diào)素(Hepcidin, Hepc)與hs-CRP的表達(dá)呈正相關(guān)[32],而高水平的Hepc可通過(guò)下調(diào)鐵儲(chǔ)存細(xì)胞的釋放量及腸道的鐵吸收量來(lái)減少紅細(xì)胞的生成,導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生貧血;與此同時(shí),PAH可促進(jìn)Hepc表達(dá)上調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)缺鐵表現(xiàn)[33]。此外,CTD-PAH好發(fā)于中年女性,血液的慢性丟失也可導(dǎo)致缺鐵的發(fā)生。

2.5遺傳 遺傳也參與到CTD-PAH的發(fā)病過(guò)程[34]。有研究[35]證明,HIF1A基因是發(fā)生SSc-PAH的危險(xiǎn)因素,且rs12434438位點(diǎn)的AA基因型與SSc-PAH病情的嚴(yán)重程度相關(guān);SLE-PAH發(fā)病與CBLN2(rs2217560)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)相關(guān)[36];EBF1(rs3843489)和STAT4 (rs10168266)基因型對(duì)于提示pSS-PAH有意義[37]。

3 結(jié)締組織病相關(guān)PAH的篩查

由于CTD-PAH早期無(wú)癥狀或癥狀不典型,且目前臨床上尚缺乏早期預(yù)測(cè)CTD-PAH病情程度和預(yù)后的敏感標(biāo)記物,往往存在診斷延遲的現(xiàn)象。研究[7, 38-39]發(fā)現(xiàn),約55.1%的SLE-PAH患者、44.8%的pSS-PAH患者和52%的SSc-PAH患者確診時(shí)WHO心功能分級(jí)已處于3～4級(jí)。對(duì)于疑似CTD-PAH的群體,從臨床癥狀和體格檢查獲得的信息到實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查回報(bào)的結(jié)果都需密切關(guān)注。當(dāng)CTD患者發(fā)生PAH時(shí),可有頭暈、乏力、胸部不適、運(yùn)動(dòng)耐量降低及右心功能不全所致的相關(guān)伴隨癥狀。視診可見(jiàn)心前區(qū)異常的隆起和搏動(dòng),聽(tīng)診可聞及第二心音亢進(jìn)和胸骨左緣3～4肋間收縮期雜音等。但由于個(gè)體對(duì)感受的敏感性存在差異,詢(xún)問(wèn)病史和查體所獲得的信息有一定主觀性。因此,在CTD-PAH診斷及評(píng)估疾病活動(dòng)度的過(guò)程中還需借助影像學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物的篩查。

3.1CTD-PAH的血清學(xué)標(biāo)志物的篩查 王媛媛等[40]發(fā)現(xiàn),CTD-PAH組血清可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(growth S Timulationexpressedgene2,s ST2)呈現(xiàn)高表達(dá),且當(dāng)s ST2≥1ng/ml時(shí)對(duì)危險(xiǎn)分層有預(yù)測(cè)價(jià)值,s ST2在高危組高表達(dá)。CTD-PAH患者表現(xiàn)出血清維生素D水平下降[41],推測(cè)其可能與戶(hù)外活動(dòng)減少致維生素D合成減少,且維生素D缺乏通過(guò)減低鉀離子通道的活性、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)和參與缺氧-PAH通路等致肺血管發(fā)生功能性或器質(zhì)性病變而加重PAH有關(guān)。一項(xiàng)通過(guò)對(duì)51例明確診斷為CTD-PAH患者的臨床表現(xiàn)分析[42]發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體C3、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率與循環(huán)免疫復(fù)合物等血清免疫學(xué)指標(biāo)對(duì)于CTD-PAH的早期診斷有提示意義。此外,Logistic回歸分析[43]發(fā)現(xiàn),若CTD患者紅細(xì)胞分布寬度、平均血小板體積和血清尿酸高表達(dá),白蛋白低表達(dá)時(shí),應(yīng)警惕其發(fā)生PAH的可能;且多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的敏感性?xún)?yōu)于單一檢測(cè)。血清非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸和氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)也是早期篩查CTD-PAH的不錯(cuò)選擇[44]。

血清學(xué)標(biāo)志物也可在一定程度上篩查發(fā)生PAH的CTD病因。血清低鎂、低甲狀腺素T3、高磷、抗干燥綜合征抗原B(sj?gren′s syndrome antigen B, SSB)抗體或抗干燥綜合征抗原B(sj?gren′s syndrome antigen B, SSB)抗體或抗U1核糖核蛋白(ribonucleoprotein, RNP)抗體陽(yáng)性提示, 原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)PAH (primary Sjogren′s syndrome-associated pulmonary arterial hypertension, Pss-PAH)[45-46];血清糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125, CA 125)、抗心磷脂抗體(anti cardiolipin antibody,ACA)陽(yáng)性對(duì)于診斷SSc-PAH有參考價(jià)值[47-48];多項(xiàng)研究[49-51]發(fā)現(xiàn),抗Sm抗體(anti-Sm antibody)、抗干燥綜合征抗原A(sj?gren′s syndrome antigen A, SSA)抗體/抗干燥綜合征抗原B(sj?gren′s syndrome antigen B, SSB)抗體、抗著絲點(diǎn)蛋白B(centromere protein B, CENP-B)抗體陽(yáng)性表達(dá)、IgA和IgG高表達(dá)的SLE患者應(yīng)警惕PAH的可能性。

3.2CTD-PAH的影像學(xué)篩查 胸部X線/心電圖可簡(jiǎn)便、客觀地評(píng)估PAH,但對(duì)于早期篩查仍存在局限性。目前,國(guó)內(nèi)外指南推薦靜息狀態(tài)下超聲心動(dòng)圖作為篩查PAH的主要方法。在此基礎(chǔ)上,宋俊梅[52]提出了平板運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖,對(duì)在靜息狀態(tài)下尚無(wú)PAH的CTD患者的心功能實(shí)現(xiàn)早期監(jiān)測(cè)。若高度提示PAH,則需行右心漂浮導(dǎo)管(right heart catheterization, RHC)以確診。二、三維斑點(diǎn)追蹤顯像技術(shù)可敏銳地發(fā)現(xiàn)PAH患者右心室的結(jié)構(gòu)及功能異常,有望成為篩檢CTD-PAH的新指標(biāo)[53-54]。此外,鄭麗遠(yuǎn)等[55]提出,多層螺旋CT有高空間分辨率,可清晰的觀察到肺動(dòng)脈,可應(yīng)用于對(duì)CTD-PAH的早期識(shí)別。

不同CTD-PAH因其患病群體及CTD病種不同,病情進(jìn)展及預(yù)后均不相同,故其篩查周期也存在差異。若SLE患者伴隨上述PAH高危因素及評(píng)價(jià)SLE病情處于活動(dòng)期者,推薦間隔6個(gè)月至1年進(jìn)行1次常規(guī)超聲心動(dòng)圖以規(guī)范篩查[56-57]。Huang等[57]通過(guò)右心導(dǎo)管研究SLE-PAH患者群體及其基線特征,強(qiáng)烈建議對(duì)繼發(fā)SS的SLE患者進(jìn)行PAH篩查。對(duì)于PAH臨床癥狀尚未表現(xiàn)或早期癥狀表現(xiàn)不顯著的SSc患者群體,建議在完善特異性血清學(xué)標(biāo)志物及一氧化碳彌散量等檢驗(yàn)檢查的同時(shí)每年進(jìn)行1次常規(guī)超聲心動(dòng)圖[58-59]。若上述篩查結(jié)果尚不支持PAH的診斷,同時(shí)患者病情評(píng)估穩(wěn)定(原發(fā)病未進(jìn)展,且不伴有新癥狀出現(xiàn))的情況下,每年重復(fù)篩查1次即可[46, 60]。對(duì)于心臟超聲提示有PAH傾向的患者群體,應(yīng)及時(shí)安排RHC以明確診斷。

4 小結(jié)

CTD-PAH是由多種因素共同作用所致的結(jié)果,目前認(rèn)為其可能與炎癥和自身免疫、微循環(huán)的改變、腸道菌群的失調(diào)、鐵代謝及遺傳等因素相關(guān);關(guān)于CTD-PAH的早期篩查方法也一直在精進(jìn)中,不斷探索不同種類(lèi)CTD-PAH相關(guān)的遺傳基因型、臨床癥狀、檢驗(yàn)檢查表現(xiàn)及能量代謝特點(diǎn),對(duì)臨床上早期識(shí)別CTD-PAH有重要意義。