劉 曄,阮桂仁,劉曉清,侍效春,費(fèi)貴軍

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科 疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730; 2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科,北京 100730)

結(jié)核病(tuberculosis,TB)是除新型冠狀病毒外單一病原體感染導(dǎo)致死亡的首要原因。我國(guó)在30個(gè)結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家中排第3位,TB的總發(fā)病率及HIV陰性患者死亡率分別為55/10萬人和2.1/10萬人[1]。在結(jié)核高流行區(qū),肺外結(jié)核并不少見,腹腔結(jié)核占肺外結(jié)核的比例超過5%,但很少累及胰腺[2-3]。

從1944年Auerbach[4]首次報(bào)道以來,胰腺結(jié)核(pancreatic tuberculosis,PTB)報(bào)道的例數(shù)仍然較少,考慮是TB累及胰腺極其罕見及PTB診斷難度大。20世紀(jì)PTB的診斷主要是通過尸檢明確[4-5]。近年來,PTB主要是通過穿刺活檢或者手術(shù)標(biāo)本確診。PTB缺乏典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn),經(jīng)常被誤診為胰腺癌。如果診斷延遲,PTB可能是致命的,該病的死亡率約為10.8%[6]。因此,PTB的及時(shí)診斷和啟動(dòng)適當(dāng)?shù)闹委熓欠浅Ｖ匾?因?yàn)樗幬镏委熢诖蠖鄶?shù)情況下是非常有效的,可以避免不必要的手術(shù)。

本研究回顧性分析了23例PTB患者的臨床資料,并與同期的胰腺惡性腫瘤(pancreatic malignant tumor,PMT)患者進(jìn)行配對(duì)分析,旨在進(jìn)一步總結(jié)胰腺結(jié)核患者的臨床特征,獲得胰腺結(jié)核診斷和鑒別診斷的關(guān)鍵點(diǎn),以期為PTB的早診早治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究設(shè)計(jì) 本研究是一項(xiàng)回顧性的病例對(duì)照研究。納入2012年1月至2021年12月北京協(xié)和醫(yī)院就診,通過穿刺或手術(shù)獲取胰腺病理且診斷PTB的病例23例,每位患者的診斷均由兩位感染科專家重新評(píng)估和核實(shí)。按入院時(shí)間1:1匹配胰腺病理證實(shí)為胰腺癌的病例作為對(duì)照組。

1.2PTB的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1病原學(xué)診斷 胰腺組織活檢:①羅氏培養(yǎng)陽性或快速液體培養(yǎng)陽性且菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌;②涂片抗酸染色陽性;③結(jié)核分枝桿菌核酸測(cè)定陽性者。

1.2.2臨床診斷 ①臨床表現(xiàn):至少有一種符合活動(dòng)性結(jié)核病的癥狀或體征(如發(fā)熱、腹痛、體重減輕、盜汗等);②腹部影像學(xué)可見胰腺占位性病變;③抗結(jié)核治療有效(隨訪>2個(gè)月);④結(jié)核分枝桿菌感染的免疫學(xué)證據(jù):結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test,TST)陽性或結(jié)核酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)陽性;⑤典型的組織學(xué)改變(干酪樣壞死、上皮樣肉芽腫樣改變等),但胰腺組織中未找到結(jié)核分枝桿菌的病原學(xué)證據(jù);⑥合并其他部位明確病原或病理證據(jù)的結(jié)核病;以上6條中符合4條方可診斷。

本研究通過中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批(批件號(hào):K2022C0608)。

1.3研究方法 使用統(tǒng)一的調(diào)查表進(jìn)行患者的數(shù)據(jù)收集。采集研究對(duì)象的一般人口學(xué)特征、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、結(jié)核病既往史、肺結(jié)核患者密切接觸史、腫瘤家族史;疾病的診斷、臨床癥狀和體征;實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)包括血常規(guī)、血生化、炎癥指標(biāo)、血清腫瘤標(biāo)志物、TST、T-SPOT.TB:影像學(xué)(腹部超聲、腹部CT);結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢查(抗酸染色、分枝桿菌培養(yǎng)、分子生物學(xué)檢測(cè))及病理結(jié)果(干酪樣壞死、上皮樣肉芽腫、多核巨細(xì)胞等)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS(IBM SPSS Statistics for Windows,版本25.0)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov Test做連續(xù)性變量的正態(tài)性檢驗(yàn),對(duì)于正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述,組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)和四分位間距描述,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。分類變量則采用頻數(shù)和百分比描述,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床特征 本研究納入PTB和PMT患者各23例(表1)。PTB患者診斷時(shí)年齡(49±13)歲,其中男性15例(65.2%)。PTB及PMT均無風(fēng)濕免疫病、惡性腫瘤病史、慢性腎衰竭病史及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、放化療的治療史。且所有患者均進(jìn)行HIV-Ab檢查,僅PTB組1例被診斷為AIDS(CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)209個(gè)/ul)。兩組間在糖尿病史、肺結(jié)核暴露史、既往結(jié)核病史等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組臨床特征比較

PTB組最常見的癥狀是腹痛(12例,52.2%),其次是體重下降(8例,34.8%)和發(fā)熱(5例,21.7%)。兩組間臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

23例胰腺結(jié)核中,5例(21.7%)合并其他部位結(jié)核,包括2例肺結(jié)核,2例肝結(jié)核,1例脾結(jié)核。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查中,僅C反應(yīng)蛋白水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,PTB組明顯高于PMT組(Z=-2.151,P=0.031)。結(jié)核相關(guān)免疫學(xué)檢查中,PTB組全部進(jìn)行TST檢查,6例(26.1%)呈陽性。15例(65.2%)進(jìn)行T-SPOT.TB檢測(cè),其中13例(86.7%)陽性,2例(13.3%)陰性。PMT組僅2例進(jìn)行T-SPOT.TB檢測(cè)且結(jié)果均為陽性。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查比較

2.3影像學(xué)表現(xiàn) PTB和PMT兩組患者間胰腺超聲表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。21例PTB患者進(jìn)行了腹部CT檢查,以單發(fā)病變?yōu)橹?17例,81.0%)。病變位于胰頭、胰頸、胰體、胰尾分別為12例、1例、4例和2例,14例伴胰周淋巴結(jié)腫大。病灶大小在1.6～7.5 cm之間。所有PTB患者均沒有發(fā)現(xiàn)胰腺實(shí)質(zhì)或者導(dǎo)管鈣化及胰管擴(kuò)張。綜合超聲和CT結(jié)果,本研究中PTB病變部位以胰頭為主(12例,52.2%),伴胰周淋巴結(jié)腫大15例(65.2%)。PTB組胰周淋巴結(jié)腫大更為常見(65.2% vs 30.0%,P=0.021),而PMT組胰管擴(kuò)張更常見(50.0% vs 0,P<0.01),見表3。

表3 兩組影像學(xué)表現(xiàn)比較

16例PTB患者進(jìn)行了超聲內(nèi)鏡檢查,均發(fā)現(xiàn)局部病灶,病灶大小在1～5.8 cm之間。病變位于胰頭、胰體、胰尾分別為10例、4例和2例,伴胰周淋巴結(jié)腫大11例。所有PTB患者超聲內(nèi)鏡未見胰管擴(kuò)張。7例PTB患者進(jìn)行了PET/CT檢查,均提示局部病灶代謝增高,18F-FDG的攝取增加,SUVmax在3～14.7之間,考慮惡性可能性大。

2.4病理和病原學(xué)檢查 23例PTB患者中,14例和9例患者分別接受EUS-FNA和腹腔手術(shù)得到確診。14例進(jìn)行EUS-FNA患者中,6例患者首診考慮胰腺腫瘤,通過穿刺病理確診PTB,避免進(jìn)行外科手術(shù)切除。

23例PTB患者的病理均提示肉芽腫性改變,干酪樣壞死性肉芽腫8例(34.8%),表現(xiàn)為上皮樣肉芽腫15例(65.2%)。此外,23例PTB中,病原學(xué)診斷5例(21.7%),包括4例抗酸染色陽性,分子生物學(xué)檢測(cè)(PCR)結(jié)核分枝桿菌核酸陽性1例,組織分枝桿菌培養(yǎng)陽性2例。見表4。

表4 PTB病原學(xué)確診的病例信息

2.5初診的誤診率 23例最終確診PTB的患者均因發(fā)現(xiàn)胰腺腫物收治入院,入院時(shí)首先考慮惡性腫瘤15例,誤診率高達(dá)65.2%。外科手術(shù)9例,術(shù)后組織病理及病原學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺結(jié)核,6例患者通過EUS-FNA確診為PTB。首先考慮胰腺慢性炎癥尤其是結(jié)核8例,通過EUS-FNA證實(shí)了PTB。

3 討 論

既往研究表明,胰腺結(jié)核為結(jié)核病的罕見表現(xiàn)[4, 7-8]。印度一項(xiàng)關(guān)于23例播散性結(jié)核患者的尸檢研究中,最常見的受累器官是肝臟(14例,60.9%),而胰腺結(jié)核僅2例(8.7%)[9]。北京協(xié)和醫(yī)院10年間通過病理僅診斷23個(gè)胰腺結(jié)核,具體的發(fā)病率難以明確,但不可否認(rèn)PTB的罕見性。PTB罕見的原因尚不明確,考慮可能與胰腺的抗菌作用相關(guān),主要體現(xiàn)在胰酶,包括脂肪酶和脫氧核糖核酸酶。事實(shí)上,直接往胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)注射結(jié)核分枝桿菌只有在使用較多的接種物時(shí)才會(huì)引起破壞性病變[10-11]。

本研究結(jié)果顯示胰腺結(jié)核多累及中青年男性,這與多個(gè)研究的結(jié)果一致[7-8, 12]。PTB常見的臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹脹、黃疸、腹部包塊及結(jié)核中毒癥狀[7]。2003年來自中國(guó)的PTB的回顧性研究中,發(fā)現(xiàn)在12例以腹痛起病的PTB患者中,11例有厭食或體重減輕,8例有發(fā)熱和盜汗,6例有背痛,5例有黃疸[12]。本研究中,23例PTB以腹痛最常見,其次為體重下降、發(fā)熱、納差及乏力。PTB及PMT兩組間臨床表現(xiàn)基本無差異,考慮腫瘤及結(jié)核均為慢性消耗性疾病,難以根據(jù)臨床表現(xiàn)相鑒別。合并其他部位的結(jié)核對(duì)胰腺結(jié)核的診斷具有重要意義。然而,本研究中僅21.7%患者伴有其他部位結(jié)核。文獻(xiàn)報(bào)道只有不到10%的患者在診斷PTB時(shí)同時(shí)合并任何其他器官的結(jié)核病[7]。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面,PTB組的C反應(yīng)蛋白明顯高于PMT組。因此,C反應(yīng)蛋白升高對(duì)胰腺腫物的鑒別診斷方面可能是有價(jià)值的。本研究中僅有2例PTB患者出現(xiàn)淀粉酶及脂肪酶升高,且均值與對(duì)照組無差別。一項(xiàng)納入166例胰腺結(jié)核的系統(tǒng)綜述中,脂肪酶和淀粉酶水平升高的占比分別為31.3%和26.8%[7]。

本研究中,PTB組TST陽性率僅為26.1%,而T-SPOT.TB的陽性率為86.7%,因此,T-SPOT.TB比TST更適合用于胰腺結(jié)核的輔助診斷。但是,無論是T-SPOT.TB還是TST均是免疫學(xué)檢查工具,有假陰性及假陽性的可能,本研究中PTB組有13.3%的假陰性率,且PMT組2例進(jìn)行T-SPOT.TB檢測(cè)的患者的結(jié)果均為陽性。因此,疑診PTB的患者需盡量獲取組織病理和/或病原學(xué)證據(jù)。本研究中,PTB患者僅有17.4%得到了陽性的病原學(xué)結(jié)果。

本研究中,PTB組病變部位以胰頭(52.2%)為主,其次為胰體(21.7%)和胰尾(13.0%)。該結(jié)果與Panic等[7]系統(tǒng)綜述的結(jié)果相仿,胰頭、胰體、胰尾的占比分別為59.0%、18.2%及13.4%。但一項(xiàng)納入32例關(guān)于PTB影像學(xué)特點(diǎn)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)胰體(56.3%)是最常見的病變部位,胰頭及胰尾分別占比50.5%及9.4%[11]。本研究發(fā)現(xiàn)PTB組65.2%的患者合并胰周淋巴結(jié)腫大,明顯高于PMT組。但PTB患者的胰周淋巴結(jié)腫大可能是淋巴結(jié)慢性炎癥的反應(yīng)性增生,PMT患者的胰周淋巴結(jié)腫大是胰腺惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移方式。因此,臨床上,胰腺占位的部位及胰周淋巴結(jié)的腫大并不能作為PTB與PMT的有意義的鑒別點(diǎn)。本研究PTB組均未見胰管擴(kuò)張,PMT組進(jìn)行胰腺CT檢查的患者有一半表現(xiàn)出遠(yuǎn)端胰管的擴(kuò)張。有研究同樣發(fā)現(xiàn),胰腺癌患者胰管擴(kuò)張的比例明顯高于PTB患者(80.0% vs 16.6%,P<0.05)[2, 13]。這可能對(duì)PTB與PMT的鑒別提供一定的鑒別意義。

PET/CT通過腫物對(duì)18F-FDG的攝取升高來鑒別腫瘤性疾病及非腫瘤性疾病。有研究稱,在SUVmax的cutoff值為2.8時(shí),PET/CT對(duì)胰腺癌的診斷準(zhǔn)確性最高,敏感性和特異性分別為87.5%和45%[14]。但FDG的高攝取并非惡性腫瘤的特征性表現(xiàn)。PTB是一種慢性炎癥,局灶病變中活化的白細(xì)胞浸潤(rùn)也能呈現(xiàn)18F-FDG的攝取增加[15]。

本研究中60.9%和39.1%的PTB患者分別接受EUS-FNA和腹腔手術(shù)得到確診,且65.2%的患者術(shù)前疑診胰腺癌才進(jìn)行穿刺或手術(shù)獲取病理。一項(xiàng)2009年韓國(guó)關(guān)于EUS-FNA在胰腺結(jié)核的診斷價(jià)值的文章中指出,EUS-FNA對(duì)胰腺結(jié)核的診斷準(zhǔn)確率較高(76.2%),與胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率相仿[16]。據(jù)報(bào)道,與其他成像方式相比,EUS-FNA對(duì)胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率為76%～95%,對(duì)局灶性炎癥的診斷準(zhǔn)確率為46%[17-18]。EUS-FNA常用于胰腺及胰腺周圍組織病變的取樣,是一種安全有效的胰腺病變的診斷方法,可避免不必要的手術(shù),提供及時(shí)準(zhǔn)確的診斷。因此,我們建議在臨床疑診胰腺結(jié)核后,優(yōu)先選用EUS-FNA,以盡可能規(guī)避手術(shù)帶來的傷害。

本研究有一定的局限性,為單中心回顧性研究。然而,關(guān)于胰腺結(jié)核的報(bào)道多為個(gè)案報(bào)道。本研究樣本量相對(duì)較大,且研究對(duì)象均為病理學(xué)確診病例。其次,由于部分患者在治療中或者治療結(jié)束后失訪,未能確定長(zhǎng)期的治療結(jié)果,如復(fù)發(fā)及并發(fā)癥的數(shù)據(jù)。最后,本研究PTB組患者均未進(jìn)行分枝桿菌菌種鑒定,因此,不能在病原學(xué)層面明確鑒別結(jié)核分枝桿菌及非結(jié)核分枝桿菌。

總之,胰腺結(jié)核作為一種罕見病,難以通過臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查與胰腺腫瘤鑒別。PTB常因腹腔腫物就診,通常由消化科及基本外科首診,本文作者已請(qǐng)消化內(nèi)科專家審核并總結(jié)PTB的臨床特點(diǎn)如下:①存在腹部癥狀體征,如腹痛等;②存在全身結(jié)核中毒癥狀如發(fā)熱、體重下降等表現(xiàn);③既往有結(jié)核病史或肺結(jié)核病人接觸史;④IGRA或TST免疫學(xué)檢查陽性;⑤影像學(xué)檢查可見胰腺有占位效應(yīng),胰頭為主,常合并胰周淋巴結(jié)腫大,不伴有胰管擴(kuò)張。存在以上特點(diǎn)的胰腺占位的患者應(yīng)當(dāng)警惕PTB,需行占位病變的病理檢查,而EUS-FNA是一種創(chuàng)傷小、準(zhǔn)確率高的胰腺結(jié)核的診斷方法,可避免不必要的手術(shù)。