張 娟,田茂露,查 艷

(1．遵義醫(yī)科大學(xué),貴州 遵義 563000;2.貴州省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科,貴州 貴陽 550002)

貧血是終末期腎臟病(end-stage kidney disease,ESRD)的并發(fā)癥之一,主要原因是腎間質(zhì)細(xì)胞受損導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)生成不足。補(bǔ)充外源性促紅細(xì)胞生成素制劑(erythropoietin-stimulating agents,ESAs)是慢性腎衰竭合并腎性貧血患者的重要治療藥物。2022年,美國腎臟病數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)(United States renal data system,USRDS)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示[1],截至2020年,78.2%的維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者接受了ESAs,較前有增長趨勢,且在種族分布報(bào)告中,亞洲人的百分比最高。使用ESAs使腎性貧血患者獲益,大部分患者貧血情況得以改善,降低了輸血要求,但仍有部分患者表現(xiàn)出對ESAs的耐藥性,即ESAs低反應(yīng)性或抵抗(ESAs hyporesponsiveness/resistance),而微炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激在這一過程中發(fā)揮重要作用。本文結(jié)合目前國內(nèi)外文獻(xiàn),探討MHD患者微炎癥狀態(tài)與ESAs低反應(yīng)性貧血的最新研究進(jìn)展。

1 ESAs低反應(yīng)性在臨床中的意義

臨床實(shí)踐中,對于接受高于通常給定劑量的ESAs或需增加ESAs劑量以維持目標(biāo)血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平,但仍未達(dá)標(biāo)者,應(yīng)考慮存在ESAs低反應(yīng)性的情況。ESAs低反應(yīng)性的發(fā)病率根據(jù)人群特征和用于定義ESAs低反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)存在差異。目前,ESAs低反應(yīng)性的發(fā)病率約為5%～20%。ESAs低反應(yīng)性與不良預(yù)后相關(guān),增加ESAs劑量以實(shí)現(xiàn)Hb目標(biāo)可能會增加心血管事件及血栓形成,甚至是死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2 血液透析患者微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制

2.1晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs) AGEs是慢性腎臟病(chornic kidney disease,CKD)尿毒癥毒素的一種, 腎臟在AGEs的代謝中發(fā)揮重要作用。AGEs通過腎小球?yàn)V過后進(jìn)入小管攝取和代謝[2],當(dāng)腎臟清除率下降時(shí),AGEs在體內(nèi)堆積。AGEs與晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)結(jié)合,可促發(fā)單核/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。RAGE被AGEs激活后,通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶增加活性氧(reactive oxygen species,ROS),進(jìn)一步激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-kappa B,NF-κB)通路,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)和炎癥,引起大量炎癥因子,如白介素1(interleukin 1,IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的釋放[3]。Pageon等[4]研究表明,單核細(xì)胞譜系的細(xì)胞,在AGEs的存在下,可分化為樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞,從而形成惡性循環(huán),并最終導(dǎo)致人體微炎癥狀態(tài)持續(xù)。由于血液中的大部分AGEs與白蛋白等高分子量蛋白質(zhì)結(jié)合,因此很難通過血液透析方式清除[5],故ESRD患者無論是否已進(jìn)行透析,均存在微炎癥狀態(tài)。

2.2OS及細(xì)胞因子激活 OS及伴隨的炎癥是CKD共同特征。CKD中的OS是由于ROS產(chǎn)生和抗氧化能力失衡導(dǎo)致。OS反應(yīng)可激活血液中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞, 活化補(bǔ)體系統(tǒng), 產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子,如IL-1、IL-6及TNF-α[6]。炎癥介質(zhì)水平升高可能通過多種信號通路發(fā)揮獨(dú)立和相互依賴的作用,導(dǎo)致高血糖介導(dǎo)的OS增加。OS增加可能會反向放大炎癥,然后通過激活NF-κB通路機(jī)制建立惡性循環(huán)[7]。因此,炎癥與OS相互促進(jìn)。

2.3免疫功能障礙 CKD患者的免疫功能障礙是多方面的,涉及細(xì)胞水平失調(diào)和高細(xì)胞因子血癥,包括中性粒細(xì)胞殺菌能力下降、單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化減少、胸腺T細(xì)胞輸出減少及激活受損、T和B細(xì)胞凋亡減少等。免疫防御減弱導(dǎo)致感染和炎癥的易感性[8],而患者接受長期血液凈化治療則成倍加重炎癥反應(yīng)的發(fā)展。

2.4透析相關(guān)因素 血液透析回路中使用的生物材料的生物不相容性,特別是膜和血液不相容性,導(dǎo)致患者全身炎癥,并激活白細(xì)胞及血小板致炎癥生物標(biāo)志物,如C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,C-RP)、IL-6、TNF釋放[9]。此外,透析液中內(nèi)毒素小片段細(xì)菌DNA及內(nèi)毒素等產(chǎn)物可通過濾過膜反超入血液,激活單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子,引起炎性反應(yīng)[10]。當(dāng)選用超純透析液時(shí),患者體內(nèi)炎性因子水平下降證實(shí)了這一觀點(diǎn)。反復(fù)穿刺動(dòng)靜脈內(nèi)瘺及存在血管通路、透析不充分、透析通路感染等也可誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

2.5其他 最近,研究[11]表明,腸道微生物失調(diào)對腎臟生理和病理生理均有重大影響,包括全身炎癥、尿毒癥毒素的積聚和感染等。慢性腎衰竭時(shí),腸道微生物失調(diào)及功能變化,細(xì)菌代謝產(chǎn)物通過腸道屏障的移位增加將激活先天免疫,促發(fā)炎癥反應(yīng)。此外,營養(yǎng)不良、維生素D缺乏、脂代謝異常等也在微炎癥中起不同程度的作用。

3 微炎癥狀態(tài)與血液透析患者ESAs低反應(yīng)性的關(guān)系

微炎癥狀態(tài)是影響血液透析患者貧血ESAs療效的主要因素之一,且炎癥因子水平越高,貧血療效越差。

3.1鐵調(diào)素 鐵調(diào)素是血液透析患者發(fā)生ESAs低反應(yīng)性的重要介質(zhì)。炎癥狀態(tài)下, 通過激活I(lǐng)L-6-Stat3及BMP-Smad途徑促進(jìn)肝臟分泌鐵調(diào)素。鐵調(diào)素與單核細(xì)胞吞噬細(xì)胞及十二指腸細(xì)胞膜上膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin,FPN)結(jié)合,從而促進(jìn)FPN內(nèi)化和降解,導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞和十二指腸細(xì)胞鐵吸收障礙[12-14]。另外,鐵調(diào)素還能抑制二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(divalent metal transporter1,DMT1)和細(xì)胞色素B(cytochrome B,cytB)分泌,從而影響腸道鐵吸收[14]。上述因素導(dǎo)致血漿鐵不足,無法滿足紅細(xì)胞生成所需的鐵而導(dǎo)致貧血以及ESAs低反應(yīng)性。

3.2細(xì)胞因子 細(xì)胞因子發(fā)揮多重效應(yīng),共同促進(jìn)貧血。紅細(xì)胞由骨髓中造血干細(xì)胞產(chǎn)生。早期祖細(xì)胞群體同時(shí)有向髓系、紅系或巨核細(xì)胞分化的潛力,分化路徑的選擇受到2種轉(zhuǎn)錄因子相互拮抗相互作用的影響,即有利于髓系分化的PU.1和有利于紅系分化的GATA1,這2種轉(zhuǎn)錄因子的相對比例受炎癥影響。炎癥細(xì)胞因子,如TNF-α和干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ),介導(dǎo)骨髓重新編碼,其激活轉(zhuǎn)錄因子PU.1,以減少紅細(xì)胞生成為代價(jià)促進(jìn)骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞生成,爆式紅系集落形成單位(burst forming unit-erythroid,BFU-E)分化為紅系細(xì)胞的能力亦受到炎性細(xì)胞因子的抑制[15]。其次,細(xì)胞因子通過與靶細(xì)胞膜上特定受體結(jié)合,觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,啟動(dòng)相應(yīng)效應(yīng),調(diào)控體內(nèi)紅細(xì)胞生成。IFN-γ通過刺激亞鐵攝取來增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中DMT1蛋白的表達(dá)。IL-10抗炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá),增強(qiáng)其與鐵相關(guān)的攝取。TNF-α激活巨噬細(xì)胞吞噬并降解衰老的紅細(xì)胞以進(jìn)行鐵循環(huán),誘導(dǎo)鐵蛋白表達(dá)并刺激鐵在巨噬細(xì)胞內(nèi)的儲存和保留。綜上所述,炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致循環(huán)中鐵水平及其對紅系細(xì)胞的可用性下降[16]。此外,TNF-α和IFN-γ還會損害產(chǎn)生EPO的腎間質(zhì)細(xì)胞,抑制腎臟中EPO產(chǎn)生,導(dǎo)致血液中EPO水平過低,直接抑制紅細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖和分化,從而促進(jìn)貧血發(fā)展[17]。炎性細(xì)胞因子可直接或間接地限制紅細(xì)胞生成,縮短其壽命。

3.3OS OS產(chǎn)生的ROS可損害鄰近組織及細(xì)胞,引起炎癥反應(yīng),并表達(dá)各種炎癥因子,通過加劇促炎并通過對紅細(xì)胞膜的氧化損傷引起溶血[18]。另外,ROS可能會加重尿毒癥性貧血并導(dǎo)致對ESAs療法反應(yīng)不佳,Hsu等[19]在N-乙酰半胱氨酸治療血液透析患者貧血和OS的研究中發(fā)現(xiàn),經(jīng)4個(gè)月治療,N-乙酰半胱氨酸可改善血液透析患者貧血和OS。這說明了OS參與ESAs低反應(yīng)性的調(diào)控。

4 微炎癥狀態(tài)下MHD患者貧血和ESAs低反應(yīng)性的管理

4.1鐵劑的應(yīng)用 鐵缺乏是ESAs低反應(yīng)性的重要原因。微炎癥狀態(tài)下,炎癥因子引起的鐵代謝紊亂是貧血及ESAs低反應(yīng)性的原因。補(bǔ)鐵治療仍是貧血管理的“基石”。在有全身炎癥的疾病中,炎癥狀態(tài)、鐵調(diào)素上調(diào)均可抑制鐵吸收[15]。既往研究[20]表明,靜脈補(bǔ)鐵在改善貧血療效方面優(yōu)于口服補(bǔ)鐵,且能減少ESAs的使用劑量,但亦有早期研究[21]發(fā)現(xiàn),過量的游離鐵可參與細(xì)胞內(nèi)ROS生成,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞損傷,此外,靜脈注射鐵劑會產(chǎn)生非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵,這種鐵劑已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]中被證明可促進(jìn)嗜鐵細(xì)菌的生長及并使其表現(xiàn)出更強(qiáng)度的毒力,從而加重炎癥狀態(tài)。靜脈補(bǔ)鐵所誘發(fā)的微炎癥狀態(tài)與OS損傷相互促進(jìn),形成惡性循環(huán)從而導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)和鐵代謝紊亂的進(jìn)一步加重。Shah等[23]報(bào)告了在162項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受靜脈鐵劑治療的約40000例患者的薈萃分析結(jié)果,與口服補(bǔ)鐵或不補(bǔ)鐵相比,靜脈補(bǔ)鐵與Hb增加、輸血需求降低相關(guān),但同時(shí)也與感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有回顧性研究[24]納入了透析時(shí)間較長且合并癥復(fù)雜的血液透析患者進(jìn)行靜脈補(bǔ)鐵的安全分析,其結(jié)果亦表明,應(yīng)用靜脈鐵劑與死亡率及感染風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。新型口服補(bǔ)鐵劑的開發(fā)可能為靜脈補(bǔ)鐵提供了可替代方案。麥芽酚鐵(ferricneltol)是英國ShieldTherapeutics公司的新型口服補(bǔ)鐵劑,由1個(gè)Fe3+與3個(gè)麥芽酚絡(luò)合而成,麥芽酚在小腸中處于可溶性狀態(tài),穿過細(xì)胞膜過程中與Fe3+分離,實(shí)現(xiàn)Fe3+在腸壁的運(yùn)輸,相較其他口服鐵劑,其鐵元素轉(zhuǎn)移率更高[25]。CKD貧血患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)[26]結(jié)果發(fā)現(xiàn),與口服安慰劑比較,麥芽酚鐵組在第16及52周時(shí),Hb和鐵指數(shù)均升高,且在長達(dá)52周的治療期間耐受性良好。麥芽酚鐵的應(yīng)用有望改變MHD患者補(bǔ)鐵治療模式。

4.2缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑 自1992年發(fā)現(xiàn)EPO基因的缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)以來,通過HIF-脯氨酰羥化酶途徑起作用的藥物,如HIF-穩(wěn)定劑或HIF-脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor,HIF-PHI)的開發(fā)為腎性貧血的管理帶來了新的機(jī)會。HIF在機(jī)體缺氧條件下可穩(wěn)定表達(dá),通過促進(jìn)內(nèi)源性EPO生成,從而調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成和鐵代謝。HIF-PHI可在細(xì)胞氧分壓正常下穩(wěn)定體內(nèi)HIF,調(diào)控紅細(xì)胞生成、血管生成及鐵代謝等[27]。多項(xiàng)研究[28-30]結(jié)果表明,羅沙司他通過穩(wěn)定HIF可上調(diào)EPO,降低鐵調(diào)素水平,促進(jìn)鐵的腸道吸收,因此,其可糾正體內(nèi)因炎癥引起的鐵代謝紊亂,但該藥臨床使用歷史較短,且在大多數(shù)國家仍未大規(guī)模使用,目前仍有不少關(guān)于其不良反應(yīng)的擔(dān)憂。一項(xiàng)meta分析[31]結(jié)果顯示,羅沙司他與促紅素組在Hb增加方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但羅沙司他在提高透析患者Hb達(dá)標(biāo)率方面優(yōu)于促紅素組, 同時(shí)羅沙司他可促進(jìn)鐵的有效利用, 改善鐵代謝;羅沙司他治療組總不良事件發(fā)生率略高于對照組。在我國,羅沙司他組2項(xiàng)III期研究中,發(fā)生率>5%的不良反應(yīng)包括代謝性酸中毒、高鉀血癥、上呼吸道感染、高血壓、外周水腫、惡心、虛弱和轉(zhuǎn)氨酶升高[28-29],另外,有研究表達(dá)了對HIF-PHI調(diào)控血管生成導(dǎo)致惡性腫瘤病變和糖尿病性視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂,但在Su等[32]最新研究中卻發(fā)現(xiàn),羅沙司他可通過激活 HIF-α誘導(dǎo)鐵凋亡抑制化學(xué)耐藥性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長。

4.3改善透析相關(guān)因素

4.3.1改善透析膜生物相容性 最近的一項(xiàng)Meta分析[33]結(jié)果顯示,維生素e涂層透析器可在不影響透析充分性的情況下降低OS和炎癥狀態(tài)。

4.3.2選用超純透析液可降低炎癥因子水平 Susantitaphong等[34]在超純透析液對炎癥標(biāo)志物、OS參數(shù)影響的Meta分析發(fā)現(xiàn),超純透析液可降低MHD患者CRP及IL-6水平。

4.3.3改善透析方式 Zhang等[35]研究發(fā)現(xiàn),血液透析聯(lián)合血液灌流能更有效清除尿毒癥毒素及炎癥因子,改善微炎癥狀態(tài)。

4.3.4血管通路的選擇 Macdougall等[36]在維持性血液透析患者靜脈補(bǔ)鐵的大型隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn),與使用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺行透析的患者相比,通過導(dǎo)管透析的患者感染、因感染住院或致死性感染發(fā)生率更高,提示動(dòng)靜脈內(nèi)瘺可能是更優(yōu)的透析通路選擇。

4.4其他治療 糾正非鐵營養(yǎng)不良,如補(bǔ)充左旋肉堿、糾正維生素D缺乏、服用他汀類藥物[37]、應(yīng)用抗氧化劑[19]及腸道微生物調(diào)節(jié)藥物[38]可能發(fā)揮一定的作用改善微炎癥狀態(tài),從而改善MHD患者ESAs低反應(yīng)性。

4.5鐵調(diào)素拮抗劑及促炎細(xì)胞因子抑制藥物 鐵調(diào)素拮抗劑及促炎細(xì)胞因子抑制藥物正處于各階段研究中,被認(rèn)為在治療炎癥性貧血方面具有潛力。鐵調(diào)素作為一種主要的鐵調(diào)節(jié)劑,是維持全身鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵角色。CKD患者鐵調(diào)素升高,被認(rèn)為是可能的治療靶點(diǎn)。鐵調(diào)素調(diào)控包括siRNAs、抗體、化合物和植物提取物等,是鐵生物學(xué)領(lǐng)域研究的新進(jìn)展[39],近年來,針對鐵調(diào)素、鐵調(diào)素-轉(zhuǎn)鐵蛋白軸及鐵調(diào)素生成通路調(diào)控的藥物在不同階段進(jìn)行了臨床試驗(yàn), 如Lexaptepidpegol是一種能高度特異結(jié)合鐵調(diào)素并阻斷其生物活性的核苷酸。體外實(shí)驗(yàn)[40]發(fā)現(xiàn),Lexaptepidpegol能阻斷鐵調(diào)素導(dǎo)致的轉(zhuǎn)鐵蛋白降解,并抑制IL-6誘導(dǎo)鐵蛋白及Hb下降。Ⅰ期臨床試驗(yàn)[41]中,與安慰劑組比較,Lexaptepidpegol組血清鐵明顯上升。PRS080是人工合成的類載脂蛋白藥物,同樣能結(jié)合鐵調(diào)素,在健康人群及CKD患者的Ⅰ期試驗(yàn)[42]中,PRS080能抑制鐵調(diào)素水平、升高轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度,且呈現(xiàn)出劑量依賴性,同時(shí)TNF-α單抗和IL-6單抗也能抑制鐵調(diào)素生成,改善鐵代謝。上述研究成果將為血液透析患者ESAs低反應(yīng)性貧血的治療提供更多的可能性。

5 小結(jié)

ESAs低反應(yīng)與CKD貧血患者的不良預(yù)后相關(guān),微炎癥在血液透析患者貧血和ESAs低反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。HIF-PHI通過適度增加內(nèi)源性EPO水平及改善鐵動(dòng)員和吸收,從而升高Hb水平,以及改善鐵代謝狀態(tài),這對CKD貧血患者而言是可行的治療選擇。目前,鐵調(diào)素拮抗劑及促炎細(xì)胞因子抑制藥物正處于各階段研究中,有望為腎性貧血患者帶來新的福音。