陳 璨,黃永芬,苗雨青

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)鹽城臨床學(xué)院 研究生院,江蘇 鹽城 224000;2.鹽城市第一人民醫(yī)院 血液內(nèi)科,江蘇 鹽城 224000)

與年輕患者比較,老年急性髓樣白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者身體條件差,不利的細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)發(fā)生率高,繼發(fā)性AML (sAML)的可能性大,同時(shí),老年患者強(qiáng)化化療完全緩解(complete remission,CR)率低,耐藥率及復(fù)發(fā)率高[1-2]。盡管各大指南推薦強(qiáng)化化療是AML患者的一線治療方案,但由于合并癥或身體虛弱,許多老年患者不適合強(qiáng)化化療。近年來(lái),在二代測(cè)序等技術(shù)廣泛應(yīng)用的基礎(chǔ)上,分子靶向治療新藥和免疫療法不斷出現(xiàn)、造血干細(xì)胞移植技術(shù)得到持續(xù)改良及優(yōu)化管理,使老年AML患者的預(yù)后得到了突破性進(jìn)展。本文就老年AML傳統(tǒng)治療方案、靶向治療、免疫治療及移植等方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)治療

“3+7”方案[阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)聯(lián)合蒽環(huán)類藥物]是適合強(qiáng)化療的初治老年AML患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心[3]根據(jù)年齡分層,評(píng)估了接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療AML的療效,<60歲CR率為72%,5年生存率和中位生存時(shí)間為38%、22.8個(gè)月;≥60歲CR率為48%,5年生存率和中位生存期僅10%和7.4個(gè)月,其中,70歲以上CR率47%,但中位生存期僅4～5個(gè)月。3個(gè)年齡組8周死亡率分別為14%、29%、35%。因此,對(duì)于一般狀況良好,無(wú)不良預(yù)后指標(biāo)且能耐受的老年AML患者可采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案。CPX-351是Ara-C/柔紅霉素的雙藥脂質(zhì)體包封,濃度5:1。體外研究[4]表明,Ara-C和柔紅霉素在該濃度下,對(duì)細(xì)胞的協(xié)同毒性作用最強(qiáng),且該濃度能在體內(nèi)穩(wěn)定維持。一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)[5-6]結(jié)果顯示,CPX-351治療初治高危/繼發(fā)AML患者緩解率達(dá)77.9%,中位總生存期和5年總生存率為9.33個(gè)月和18%(標(biāo)準(zhǔn)治療組為5.95個(gè)月和8%),且接受CPX-351治療并進(jìn)行HSCT治療者的3年總生存率超過50%,明顯延長(zhǎng)了移植后的存活時(shí)間。2017年3月,CPX-351被批準(zhǔn)用于治療新診斷的治療相關(guān)AML(t-AML) 或伴骨髓增生異常相關(guān)變化(acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes,AML-MRC)AML患者[7]。Lin等[7]對(duì)比 CPX-351和標(biāo)準(zhǔn)“3+7”方案化療治療老年高風(fēng)險(xiǎn)/繼發(fā)性AML的Ⅲ期臨床研究事后分析[8]表明,在治療不同的AML亞型、年齡組、有低甲基化藥物治療史和未接受移植的患者中,CPX-351均可達(dá)到更深的緩解,更好地改善生存預(yù)后。同時(shí),CPX-351克服了ASXL1和RUNX1突變患者的低反應(yīng)率,但TP53或PTPN11的突變?nèi)蕴崾绢A(yù)后不佳。

2 靶向治療

2.1去甲基化治療 去甲基化藥物(hypomethylating agent,HMA)的出現(xiàn)為老年或不適合強(qiáng)誘導(dǎo)化療的AML患者提供了新的治療選擇,包括阿扎胞苷(azacitidine,AZA)和地西他濱(decitabine,DEC)。2012年,歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)將DEC批準(zhǔn)用于治療老年AML患者。一項(xiàng)多中心研究[9]比較了DEC與支持治療或低劑量阿糖胞苷(low-dose cytarabine, LDAC)治療老年AML患者的有效性和安全性,結(jié)果表明,DEC組CR率為17.8%,其他兩組CR率約7.8%,DEC和LDAC不良事件(adverse event,AE)發(fā)生率相似(74% vs 73%),兩組中位總生存期(overall survival,OS)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.7 vs 5.0個(gè)月), DEC組年病死率較低(57% vs 73%)。一項(xiàng)對(duì)比AZA與常規(guī)方案(LDAC或僅支持性治療)治療老年AML患者的3期臨床研究[10]表明,AZA組中位OS及1年生存率均高于常規(guī)方案組(10.4 vs 6.5個(gè)月;46.5% vs 34.2%),兩組總體緩解率(overall response rate,ORR)相當(dāng)(27.8% vs 25.1%)。單藥HMA可有效提高治療的有效率及緩解率,但在減少?gòu)?fù)發(fā)及延長(zhǎng)生存時(shí)間方面效果不佳。因此,有學(xué)者[11-14]推薦將HMA與CAG方案,即Ara-C、阿克拉霉素(aclacinomycin)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF),以及BCL-2抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿┑嚷?lián)合應(yīng)用,以提高患者的治療效果,延長(zhǎng)生存時(shí)間。一項(xiàng)接受維奈托克(venclexta,VEN)聯(lián)合HMA治療老年AML患者的研究[15]結(jié)果表明,中位隨訪15.1個(gè)月,ORR率為68%,完全緩解或伴血液學(xué)不完全恢復(fù)的完全緩解(CR+CRi)的中位持續(xù)時(shí)間為11.3個(gè)月,所有患者中位OS 17.5個(gè)月?；谠撗芯?2018年11月,美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn),VEN聯(lián)合HMA方案用于75歲以上的初治AML患者或不適合強(qiáng)誘導(dǎo)化療患者的治療。在我國(guó),VEN聯(lián)合HMA方案治療老年AML患者的療效及安全性也逐漸被認(rèn)可[16-18],但仍需更大樣本的研究對(duì)該方案的療效和安全性進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2BCL-2抑制劑 VEN是一種口服靶向BCL-2的小分子藥物,通過誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。《中國(guó)成人急性髓樣白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)診療指南(2021年版)》指出,年齡≥75歲或<75歲且合并嚴(yán)重非血液學(xué)合并癥患者,建議VEN聯(lián)合AZA或DEC治療。Konopleva等[19]研究表明,VEN單藥治療復(fù)發(fā)/難治性AML患者的ORR率為19%。DiNardo等[20]觀察了治療初治且不適合強(qiáng)化治療的老年AML患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),VEN聯(lián)合AZA組CR+CRi明顯優(yōu)于AZA+安慰劑組(66.4% vs 28.3%),首次達(dá)到CR+CRi率的中位時(shí)間分別為1.3個(gè)月和2.8個(gè)月,微小殘留病灶(minimal residual disease,MRD)緩解率分別為23.4%和7.6%,中位OS分別為14.7個(gè)月和9.6個(gè)月, 兩組AE發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果表明,VEN聯(lián)合AZA較AZA單藥能獲得更好的緩解率及生存預(yù)后。且亞組分析[20]結(jié)果顯示,IDH1/2(75.4% vs 10.7%)、FLT3(72.4% vs 36.4%)、NPM1(66.7% vs 23.5%)、TP53(55.3% vs 0%)不同基因突變均可從聯(lián)合方案中顯著獲益。一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[21]中,中位年齡76歲,觀察組和對(duì)照組分別接受VEN或安慰劑聯(lián)合LDAC,兩組CR/CRi分別為48%和13%,中位OS分別為7.2個(gè)月和4.1個(gè)月。該試驗(yàn)表明,VEN聯(lián)合LDAC較LDAC單藥在AML患者中能更好地提高緩解率。

2.3IDH突變抑制劑 異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突變導(dǎo)致的腫瘤代謝物2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate, 2-HG)蓄積是惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制之一[22],這些表觀遺傳學(xué)變化被認(rèn)為是髓系分化阻滯的主要驅(qū)動(dòng)因素。約20%的AML患者發(fā)生IDH突變,其中IDH1和IDH2突變分別約8%和12%[23]。Ivosidenib(AG-120)是一種口服、有效的靶向mIDH1酶的抑制劑, 可降低2-HG水平。一項(xiàng)lvosidenib 單藥誘導(dǎo)治療不適合標(biāo)準(zhǔn)治療的新診斷AML患者(76%為繼發(fā)性AML,47%有HMA治療史)的研究[24]結(jié)果表明,lvosidenib 單藥誘導(dǎo)治療的ORR率為54.5%,CR率為30.3%,完全緩解+部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解率(CR+CRh)為42.4%。基于此研究,2019 年5月,Ivosidenib獲FDA批準(zhǔn),作為年齡≥75歲或不適合強(qiáng)化化療的IDH1突變初診AML患者的治療。此外,Ivosidenib聯(lián)合HMA、“3+7”方案治療IDH突變患者的臨床試驗(yàn)也取得了很好的療效[25-26]。Enasidenib 是IDH2突變蛋白的口服抑制劑。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中,39例接受Enasidenib 單藥治療的新診斷IDH2突變的老年AML患者,中位年齡77歲,12例(30.8%) 得到緩解,7例(18%)達(dá)CR,所有患者中位總生存期為11.3個(gè)月;常見治療相關(guān)不良事件包括間接高膽紅素血癥、惡心、疲勞、食欲下降和皮疹;8例(21%) 報(bào)告了與治療相關(guān)的3～4 級(jí)細(xì)胞減少,未發(fā)生與治療相關(guān)的3～4級(jí)感染[27]。AG221-AML-0052期研究[28]對(duì)比了Enasidenib 聯(lián)合AZA(n=68)與單獨(dú)使用AZA(n=33)的療效,中位年齡為75歲,兩組ORR率分別為74%和36%。上述研究均表明,IDH突變抑制劑可明顯改善IDH突變的老年AML患者的生存預(yù)后,與其他機(jī)制藥物的聯(lián)合使用似乎能獲得更好的療效。

2.4TP53突變抑制劑 約10%的成人AML患者攜帶TP53突變,老年新診斷AML患者突變率約25%[29],在有復(fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)的AML中達(dá)50%[30]。Eprenetapopt(APR-246)是一種新型的首創(chuàng)小分子有機(jī)化合物,可恢復(fù)TP53突變細(xì)胞中的野生型p53功能,從而恢復(fù)腫瘤抑制作用[31]。一項(xiàng)2期臨床研究將APR-246聯(lián)合AZA方案用于MDS或AML患者,中位年齡74歲,其中AML患者ORR率為55%,其中,骨髓原始細(xì)胞為20%～30%和>30%的 AML患者ORR率分別為55%(CR率為50%)和50%(無(wú)CR)[30]。一項(xiàng)評(píng)估AZA+VAN+APR-246聯(lián)合治療TP53突變 AML 的 1 期臨床試驗(yàn)[32]正在進(jìn)行(NCT04214860),該試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示,在30例可評(píng)估患者中,CR和CR/CRi的發(fā)生率分別為37%和53%,中位緩解持續(xù)時(shí)間為4個(gè)月。APR-246聯(lián)合其他藥物治療TP53突變的AML患者是一種有效的靶向治療方式,但對(duì)治療老年AML患者的安全性及療效仍需進(jìn)一步研究。

2.5FLT3抑制劑 約30%的新診斷AML患者攜帶FLT3突變[33],其中,FLT3-ITD 突變和 FLT3-TKD 突變率分別為20%和10%[34]。FLT3-ITD和FLT3-TKD突變后通過激活FLT3激酶活性,導(dǎo)致白血病細(xì)胞增殖和存活[35]。米哚妥林(midostaurin)和吉瑞替尼(gilteritinib)為1型抑制劑,對(duì)FLT3-ITD和FLT3-TKD突變均有活性;索拉非尼(sorafenib)和奎扎替尼(quizartinib)為2型抑制劑,僅對(duì)FLT3-ITD突變有效[36]。單藥sorafenib在R/R AML 患者的 1 期臨床試驗(yàn)中的結(jié)果顯示,5例(10%)達(dá)CR/CRi[37]。有研究[38]將sorafenib與“3+7”方案聯(lián)合用于治療≥60歲的AML患者,FLT3-ITD突變組1年OS為62%,對(duì)照組為30%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001),FLT3-ITD組中位無(wú)病生存期(DFS)和OS分別為12.2個(gè)月和15.0個(gè)月。有研究[39]評(píng)估了sorafenib聯(lián)合AZA治療初治FLT3-ITD突變型AML老年患者的有效性及安全性,ORR率為78%(26% CR率,44% CRi/CRp和7%部分緩解),CR/CRp/CRi中位持續(xù)時(shí)間14.5個(gè)月,且大多數(shù)AE均為1級(jí)或2級(jí)。該研究提示,AZA聯(lián)合sorafenib對(duì)初治FLT3-ITD突變AML老年患者的療效及耐受性良好。Dennis等[40]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)不適合強(qiáng)化化療的老年AML患者行LDAC聯(lián)合或不聯(lián)合quizartinib的隨機(jī)評(píng)估,27例FLT3-ITD突變患者中,quizartinib + LDAC組38%(5/13)達(dá)CR/CRi,而單獨(dú)接受LDAC的患者為0%(0/14),同時(shí)quizartinib+LDAC組2年OS也有明顯改善,兩組中位OS分別為13.7個(gè)月和4.2個(gè)月。結(jié)果提示,LDAC聯(lián)合quizartinib方案在治療老年FLT3-ITD AML患者中顯示出一定優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)3期試驗(yàn)[41]對(duì)比了gilteritinib單藥治療或挽救性化療在復(fù)發(fā)/難治性FLT3突變的AML患者中的療效,結(jié)果顯示,gilteritinib治療與更長(zhǎng)的生存期(中位OS 9.3個(gè)月 vs 5.6個(gè)月)和更高的CR率(21.1% vs 10.5% )、CRh率(13.0% vs 4.8%)和CRc率(54.3% vs 21.8%)相關(guān)?；谶@一研究結(jié)果,2018年11月,FDA[42]批準(zhǔn)單藥吉瑞替尼用于治療合并FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者。一項(xiàng)旨在比較gilteritinib加+AZA與單獨(dú)使用AZA在新診斷的FLT3突變老年(65～86歲)AML患者療效的臨床試驗(yàn)[43]表明,接受 AZA 聯(lián)合gilteritinib治療的患者CR率有所提高(66.7%),但兩組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT02993523)結(jié)果顯示, FLT3突變患者可從 VEN/AZA 聯(lián)合方案中顯著獲益。因此, HMA和/或VEN聯(lián)合FLT3抑制劑的二聯(lián)/三聯(lián)體療法有望成為治療老年AML患者新的治療方案。最近發(fā)表的一項(xiàng)評(píng)估m(xù)idostaurin加強(qiáng)化化療后再使用異體HCT和單藥midostaurin維持治療對(duì)FLT3-ITD陽(yáng)性AML成人患者療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[44],結(jié)果表明,年輕和老年患者CR+CRi分別為75.8%和77.9%,無(wú)事件生存(event-free survival, EFS)狀態(tài)和2年OS分別為39%和34%,53%和46%,與之前5項(xiàng)AMLSG試驗(yàn)[45-49]的歷史對(duì)照相比,midostaurin改善了AML患者的EFS,老年患者EFS改善甚至優(yōu)于年輕患者,提示midostaurin聯(lián)合強(qiáng)化化療(包括同種異體-HCT)可安全地用于老年AML患者。

2.6Smoothened蛋白(Smo)抑制劑 Hedgehog (Hh) 信號(hào)通路調(diào)節(jié)胚胎細(xì)胞分化和自我更新,通常在成人組織中沉默[50]。異常Hh信號(hào)已在多種人類白血病中發(fā)現(xiàn),特別是在白血病干細(xì)胞中。Smo蛋白是Hh信號(hào)通路中的關(guān)鍵受體,其表達(dá)與腫瘤大小、侵襲性、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)相關(guān)。Smo抑制劑可抑制癌癥形成,減少癌細(xì)胞的增殖,觸發(fā)細(xì)胞凋亡并抑制癌癥干細(xì)胞活性[51]。Glasdegib是美國(guó)批準(zhǔn)(2018年11月21日)的首個(gè)用于AML的Hh信號(hào)通路抑制劑,與LDAC聯(lián)合用于治療≥75 歲新診斷或不適合使用強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的AML患者。一項(xiàng)2期研究[52]評(píng)估了LDAC加/不加Glasdegib在不適合強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的AML患者中的療效,結(jié)果表明,添加Glasdegib可顯著提高AML患者緩解率及延長(zhǎng)生存期(CR率17.9% vs 2.6%;中位生存期8.3個(gè)月 vs 4.3個(gè)月)。針對(duì)這項(xiàng)研究[53]的事后分析結(jié)果顯示,接受glasdegib聯(lián)合LDAC治療的AML患者與單獨(dú)使用LDAC比較,有更好的OS(中位:26.1月 vs 12.9月),達(dá)CR(12個(gè)月生存率:86.7% vs 100%)和未達(dá) CR(12個(gè)月生存率:27.3% vs 5.7%)者生存率都有所改善。一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)[54]數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,在接受glasdegib+“3+7”方案治療未經(jīng)治療的AML或MDS患者中,≥55歲CR率為40%,中位OS為14.7個(gè)月,與以Ara-C為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療方案比較,接受glasdegib+“3+7”方案治療的OS似乎好于預(yù)期。

3 免疫治療

3.1吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin,GO) CD33抗原是髓系細(xì)胞分化抗原,是一種跨膜蛋白,在90%的AML患者中表達(dá)。GO是一種CD33抗體-鈣霉素偶聯(lián)物,與CD33結(jié)合后被細(xì)胞吸收,并通過切割溶酶體中的雙鏈DNA發(fā)揮其作用,引起細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡[55]。Sievers等[56]將GO用于治療>60歲CD33陽(yáng)性首次復(fù)發(fā)的AML患者,結(jié)果表明,ORR率30%,CR率16%,CRi率14%。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[57]對(duì)比了GO與最佳支持治療(best supportive care,BSC)對(duì)CD33陽(yáng)性AML患者的療效,中位年齡77歲,GO組和對(duì)照組中位OS為4.9個(gè)月和3.6個(gè)月(P=0.005),死亡率為18%和30%,估計(jì)1年OS為24.3%和9.7%。與BSC比較,GO單藥治療顯著改善了不適合強(qiáng)化化療老年AML患者的OS。

3.2Magrolimab (抗CD47單克隆抗體) CD47在與巨噬細(xì)胞表面的受體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α(signal-regulatory protein-α, SIRPα)結(jié)合時(shí)傳遞抗吞噬細(xì)胞信號(hào)。CD47-SIRPα相互作用導(dǎo)致下游Src同源-2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶(src homology 2 region-containing protein tyrosine phosphatase?, SHP-1和SHP-2)的募集,阻止肌球蛋白-IIA在吞噬突觸處的積累,從而抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤吞噬作用[58]。Magrolimab是同類首創(chuàng)的人源化抗CD47抗體,在體外和體內(nèi)有效誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的人AML細(xì)胞吞噬作用,從而根除白血病細(xì)胞[59]。有研究[60-61]發(fā)現(xiàn), AZA可同時(shí)上調(diào)AML和MDS細(xì)胞系中CD47和鈣網(wǎng)蛋白的細(xì)胞表面表達(dá)。正在進(jìn)行的 Ib 期試驗(yàn)[62]中(NCT03248479),納入25例不適合大劑量誘導(dǎo)化療的初治AML患者,Magrolimab聯(lián)合AZA治療后ORR率為69%,其中CR或CRi為50%,88%的可評(píng)估TP53突變患者獲得了客觀緩解,提示Magrolimab聯(lián)合AZA對(duì)預(yù)后不良和難治性患者有效。一項(xiàng)VEN+AZA+Magroliumab治療新診斷的老年/不適合強(qiáng)化治療 AML和R/R AML患者的Ⅰ/Ⅱ期研究[63]結(jié)果顯示,該聯(lián)合方案治療新診斷患者CR/CRi達(dá)94%。提示VEN+AZA+Magroliumab方案在老年AML治療中有良好的安全性及令人鼓舞的CR。

4 造血干細(xì)胞移植

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)已成為AML患者完全緩解后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但大部分AML老年患者不具備Allo-HSCT治療條件,主要是由于其基礎(chǔ)條件差、常合并細(xì)胞遺傳學(xué)不良、白血病靶向治療耐藥性更強(qiáng)等高危因素[64-66]。然而,近年來(lái)移植程序改進(jìn),Allo-HSCT可在經(jīng)過選擇的老年患者中進(jìn)行。意大利學(xué)者[67]回顧性收集了2019年11月至2021年10月接受含蘇消安(Treosulfan)的清髓性預(yù)處理(myeloablation conditioning regimen, MAC)后進(jìn)行HLA半相合移植的4例70歲以上患者的數(shù)據(jù),該研究結(jié)果證實(shí)了對(duì)70歲以上的AML患者進(jìn)行半相合Allo-HSCT的可行性,且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。由此可見,盡管研究人群相對(duì)較小,但降低強(qiáng)度的預(yù)處理和移植前緩解狀態(tài)可能與更好的生存率有關(guān)。Allo-HSC值得在部分老年AML患者中開展。但老年患者移植后移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD) 的風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)期免疫抑制引起的感染和生活質(zhì)量下降也是異體造血干細(xì)胞移植需考慮的重要因素,是否能行Allo-HSCT應(yīng)充分考慮該治療方案的益處/風(fēng)險(xiǎn)比[68]。

過繼的 HLA 不相合的T細(xì)胞輸注(adoptive T cell infusion),也稱“微移植”。2011年,郭梅等[69]首次提出微移植概念,其與傳統(tǒng)造血干細(xì)胞移植的區(qū)別在于:顯著提高CR率及改善總存活及無(wú)病存活;加速三系血細(xì)胞的恢復(fù)及降低嚴(yán)重感染;減輕治療相關(guān)的臟器損傷及降低治療相關(guān)死亡率等。2018年,由瑞金醫(yī)院發(fā)起的多中心有關(guān)微移植治療初治老年AML的臨床研究[70]結(jié)果表明,185例按年齡分為4組,總體CR率為70.2%～79.1%,不同年齡組間CR率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與僅接受1個(gè)療程或不接受治療的患者比較,接受2～3個(gè)療程緩解后2年OS更高,復(fù)發(fā)率更低;但有5例形成了混合嵌合體或完全嵌合體,其中2例(1.1%)發(fā)生GVHD。

由于臍帶血中的T細(xì)胞比成人外周T細(xì)胞有更好的抗腫瘤作用[71],瑞金醫(yī)院創(chuàng)新性地將非血緣臍帶血(umbilical cord blood,UCB)用于AML老年患者的治療。使用UCB有許多優(yōu)點(diǎn),與骨髓及動(dòng)員后外周血比較, 具備獲得迅速、來(lái)源方便、對(duì)供體無(wú)任何傷害、對(duì)HLA配型要求低、GVHD發(fā)生率低且程度輕,而移植物抗白血病(graft-versus-leukemia,GVL)作用不下降等優(yōu)點(diǎn), 逐漸成為最理想的干細(xì)胞來(lái)源[72]。2019年,瑞金醫(yī)院再次發(fā)表了關(guān)于低劑量DAC聯(lián)合中劑量Ara-C,然后輸注UCB作為老年AML患者鞏固治療的Ⅱ期單臂研究[73]結(jié)果,25例老年患者,中位年齡64歲, 所有患者中位OS和無(wú)白血病生存率(leukemia-free survival, LFS)分別為31.9個(gè)月和29個(gè)月,實(shí)際2年OS和LFS分別為68.0%和60.0%。血液學(xué)和非血液學(xué)毒性為輕至中度,僅有1例因感染可能的急性GVHD而在緩解期死亡。與同時(shí)接受常規(guī)鞏固治療的患者隊(duì)列相比,研究組OS和LFS有所改善(P=0.046、P=0.057)。這項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示,低劑量DAC與低劑量Ara-C聯(lián)合UCB輸注有可能改善老年AML患者的整體結(jié)局,也許是老年AML患者治療更有利的選擇。但該研究樣本量小,隨訪時(shí)間較短,目前,Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行,以進(jìn)一步證實(shí)相關(guān)臨床結(jié)果(ChiCTR-OPC-15006492)。

5 小結(jié)

AML是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤,常見于老年人。隨著老年AML患者群體不斷增大,迫切需進(jìn)一步提高老年AML患者的診治水平,進(jìn)一步改善這一群體的長(zhǎng)期生存率及生活質(zhì)量。同時(shí),老年患者在診斷時(shí)合并癥多,體能狀態(tài)差,不良風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子改變的發(fā)生率高,所以對(duì)老年AML患者的治療需綜合考慮年齡、一般狀況、基礎(chǔ)合并癥等多種因素,完善細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查,進(jìn)行詳細(xì)的疾病分層和個(gè)體化治療。目前,老年AML患者首選治療方案仍是標(biāo)準(zhǔn)化療和HSCT。靶向治療和免疫治療等藥物的研發(fā)及“微移植”等新型治療策略的發(fā)展逐漸為老年AML患者帶來(lái)了新希望。同時(shí),不同藥物的有機(jī)整合有望進(jìn)一步提高老年患者緩解率及生存時(shí)間。微移植作為新的移植和細(xì)胞治療理念,在國(guó)內(nèi)外已被廣泛接受和認(rèn)可。但目前尚缺乏大型微移植與包括經(jīng)典造血干細(xì)胞移植或中大劑量AZA等的對(duì)照研究,以進(jìn)一步評(píng)估老年AML患者的長(zhǎng)期生存率差異。在未來(lái),隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步探索,AML患者,特別是老年患者的診治水平及預(yù)后有望得到提高。