王麗偉, 王越越, 王 鐠

(河北省廊坊市第四人民醫(yī)院, 河北 廊坊, 065700)

腦膠質(zhì)瘤是一種發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤,約占顱腦腫瘤的40%[1]。目前,臨床治療腦膠質(zhì)瘤的常用有效手段是外科手術(shù),但腦膠質(zhì)瘤的侵襲性極高,經(jīng)手術(shù)、化療等治療后復(fù)發(fā)率仍較高,中位生存期也較短,術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染還會影響患者的預(yù)后[2-3]。盡管臨床上通過加強感染監(jiān)測、提高手術(shù)室衛(wèi)生等方式來預(yù)防腦膠質(zhì)瘤術(shù)后顱內(nèi)感染,但顱內(nèi)手術(shù)患者術(shù)后感染風(fēng)險仍然較高[4-5]。研究[6-7]表明,美羅培南具有較好的抗菌活性,被廣泛應(yīng)用于治療高血壓腦出血后及重癥顱腦創(chuàng)傷后顱內(nèi)感染,尤其是聯(lián)合鞘內(nèi)注射效果更為顯著。本研究選取102例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后顱內(nèi)感染患者,觀察鞘內(nèi)注射聯(lián)合靜脈滴注美羅培南的治療效果,分析其對炎性因子水平、感染指標(biāo)的影響,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2022年10月本院102例腦膠質(zhì)瘤術(shù)后顱內(nèi)感染患者為研究對象,采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組51例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》[8]腦膠質(zhì)瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)者,參照《感染病學(xué)》[9]顱內(nèi)感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱影像學(xué)、細(xì)菌培養(yǎng)及血常規(guī)、腦脊液常規(guī)檢查確診; ② 行腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)前顱內(nèi)未發(fā)生感染者; ③ 藥敏試驗顯示對美羅培南敏感者; ④ 患者或家屬簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 非腦膠質(zhì)瘤術(shù)后顱內(nèi)感染者; ② 術(shù)前出現(xiàn)過重大感染或合并慢性感染者; ③ 美羅培南過敏患者; ④ 存在嚴(yán)重的肝、腎功能障礙者; ⑤ 既往有精神疾病史的患者。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性,見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn),符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

2組均行靜脈滴注頭孢曲松和腰大池置管腦脊液外引流術(shù)治療,術(shù)前0.5 h以甘露醇控制顱內(nèi)壓,患者取側(cè)臥位,采用穿刺針于腰4～5椎體間行硬脊膜外穿刺術(shù),退出針芯見腦脊液回流,將硅膠管置入,確定管內(nèi)腦脊液引流正常,固定導(dǎo)管,持續(xù)引流,流速設(shè)定為3～5滴/min, 300～400 mL。

對照組給予美羅培南(山東羅欣藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20163391)靜脈滴注,將1.0 g美羅培南采用0.9%氯化鈉注射液100 mL溶解后給藥, 3～4次/d。觀察組采用美羅培南雙途徑用藥,靜脈滴注用藥方法同對照組; 鞘內(nèi)注射是將20 mg美羅培南采用20 mL氯化鈉注射液溶解后經(jīng)引流管注入腦室,每次持續(xù)給藥1 h, 依據(jù)感染情況實施1～2次/d, 注藥結(jié)束后夾閉引流管。CT顯示顱腦未出現(xiàn)腦出血且各指標(biāo)檢查恢復(fù)時,即可停藥。

1.3 實驗室指標(biāo)

采集患者3 mL腦脊液,以化學(xué)發(fā)光法檢測白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,采用酶聯(lián)免疫法檢測γ-干擾素(IFN-γ)、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(Tim-3)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)水平,試劑盒均購自Fujirebio Inc. ; 采用蛋白分析儀(德國西門子,型號Atellica NEPH 630 System)檢測葡萄糖、氯化物、白細(xì)胞計數(shù)水平。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效: 參考《抗菌藥物臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[10]進行評估,分為治愈、顯效、有效、無效。治愈是指體征與癥狀消失或基本消失,腦脊液指標(biāo)水平正常; 顯效是指腦脊液檢查結(jié)果、癥狀及體征存在任意1項未恢復(fù)正常; 有效是指上述指標(biāo)均較治療前減輕,但未達到顯效標(biāo)準(zhǔn); 無效是指病情改善程度未達上述標(biāo)準(zhǔn)或加重?？傆行?有效率+顯效率+治愈率。

1.4.2 治療后3 d癥狀緩解率及用藥時間: 觀察并記錄頭痛緩解、體溫下降、腦脊液糖定量等癥狀緩解情況及用藥時間。

1.4.3 相關(guān)指標(biāo): 比較2組腦脊液IL-6、TNF-α、CRP、IFN-γ、Tim-3、sICAM-1、白細(xì)胞計數(shù)、氯化物、葡萄糖水平。

1.4.4 不良反應(yīng): 記錄2組惡心嘔吐、皮疹、腹瀉發(fā)生情況。

1.4.5 生存情況: 隨訪6個月,記錄患者總體生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較

觀察組總有效率為92.16%, 高于對照組的76.47%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療效果比較[n(%)]

2.2 2組治療后3 d癥狀緩解率及用藥時間比較

治療后3 d, 觀察組頭痛緩解率、體溫下降率、腦脊液糖定量正常率均高于對照組,用藥時間短于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療后3 d癥狀緩解情況及用藥時間比較

2.3 2組腦脊液炎性因子比較

治療前, 2組腦脊液IL-6、TNF-α、CRP水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組腦脊液IL-6、TNF-α、CRP水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組腦脊液炎性因子比較

2.4 2組感染指標(biāo)比較

治療前, 2組腦脊液IFN-γ、Tim-3、sICAM-1水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組腦脊液IFN-γ、Tim-3、sICAM-1水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組感染指標(biāo)比較

2.5 2組腦脊液常規(guī)指標(biāo)比較

治療前, 2組腦脊液白細(xì)胞計數(shù)、氯化物、葡萄糖水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組白細(xì)胞計數(shù)低于治療前,腦脊液氯化物、葡萄糖水平高于治療前,且觀察組白細(xì)胞計數(shù)低于對照組,腦脊液氯化物、葡萄糖水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組感染指標(biāo)比較

2.6 2組不良反應(yīng)情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%, 對照組為11.76%, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

2.7 生存情況

隨訪6個月,觀察組失訪2例,對照組失訪3例。觀察組6個月總體生存率為91.84%(45/49), 對照組為91.67%(44/48), 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

腦膠質(zhì)瘤術(shù)后顱內(nèi)感染會增加患者致殘率與致死率。研究[11]顯示,中國神經(jīng)外科腫瘤術(shù)后顱內(nèi)感染的概率為2%～10%, 經(jīng)抗感染治療后多數(shù)患者可獲得臨床治愈。美羅培南具有較強的抗革蘭氏陰性菌能力,是臨床治療顱內(nèi)感染的重要方案之一[12]。研究[13]顯示,美羅培南需要延長輸注時間以維持有效濃度,成年人顱內(nèi)感染藥物劑量明顯高于普通患者,在一定程度上會增加病毒耐藥性,極易引起二重感染與不良反應(yīng)。因此,優(yōu)化美羅培南給藥方式對提高治療效果與安全性至關(guān)重要。

研究[14]顯示鞘內(nèi)注射美羅培南可增加腦脊液中的藥物濃度,改善腦脊液指標(biāo),可顯著治療高血壓腦出血術(shù)后顱內(nèi)感染?！犊咕幬锼幋鷦恿W(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識》[15]指出,美羅培南鞘內(nèi)注射治療顱內(nèi)感染在提高療效、改善腦脊液指標(biāo)等方面均優(yōu)于單純靜脈滴注。本研究將美羅培南雙途徑聯(lián)合用于腦膠質(zhì)瘤術(shù)后顱內(nèi)感染患者以進一步增強療效,改善患者預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組總有效率為92.16%, 高于對照組的76.47%, 觀察組治療3 d后頭痛緩解率、體溫下降率、腦脊液糖定量正常率均高于對照組,用藥時間短于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),可見鞘內(nèi)注射聯(lián)合靜脈滴注美羅培南能減少用藥量,快速緩解患者癥狀。為了更好地了解鞘內(nèi)注射與靜脈滴注美羅培南的安全性,本研究對2組不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,說明鞘內(nèi)注射與靜脈滴注聯(lián)合用藥能在一定程度上降低不良反應(yīng)發(fā)生率,但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 可能與本研究樣本量有關(guān)。美羅培南鞘內(nèi)注射與靜脈滴注聯(lián)合用藥能夠獲得更佳的療效與更低的并發(fā)癥發(fā)生率的原因是2種給藥方式聯(lián)合可使藥物濃度穩(wěn)定性更高、更持久,同時也規(guī)避了傳統(tǒng)靜脈給藥因藥物利用率低、用量大、治療時間長而增加不良反應(yīng)風(fēng)險的弊端[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組與對照組6個月總體生存率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 表明2種給藥方式均不會對患者生存期造成影響。

顱內(nèi)腫瘤術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生時,中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,并經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進入人體循環(huán),激活機體炎性反應(yīng)[18]。因此,監(jiān)測機體內(nèi)炎性因子水平可以反映術(shù)后顱內(nèi)感染程度。IL-6、TNF-α、CRP是臨床常用的血清炎性指標(biāo),監(jiān)測其變化情況對預(yù)測顱內(nèi)感染有一定的價值。IFN-γ是輔助性T淋巴細(xì)胞1分泌的糖蛋白,可促使粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞合成,促進機體清除病原菌,其水平變化可用于相關(guān)疾病的診斷與評估。Tim-3負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,被激活后可促進下游促炎細(xì)胞因子表達,參與炎癥感染調(diào)控。sICAM-1在炎癥部位的多種細(xì)胞表面均有表達,能夠反映病變部位炎癥反應(yīng)程度。相關(guān)研究[19-20]證實, IFN-γ、Tim-3、sICAM-1均可用于顱內(nèi)感染的輔助診斷、病情判斷及治療效果評估。本研究結(jié)果顯示, 2組患者腦脊液IL-6、TNF-α、CRP、IFN-γ、Tim-3、sICAM-1水平均較治療前降低,且觀察組低于對照組,觀察組腦脊液氯化物、葡萄糖、白細(xì)胞計數(shù)水平改善幅度均較對照組高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明鞘內(nèi)注射與靜脈滴注美羅培南能夠減輕機體炎癥反應(yīng),改善術(shù)后相關(guān)指標(biāo),促進病情恢復(fù),也再次證實了鞘內(nèi)注射與靜脈滴注聯(lián)合給藥的優(yōu)勢。美羅培南為廣譜碳青霉烯類抗生素,可抑制病原菌細(xì)胞壁合成,對耐藥病原菌作用更強。2種給藥方式聯(lián)合的藥物濃度穩(wěn)定性與持久性均優(yōu)于單一靜脈滴注給藥,而腦脊液的引流也能減少細(xì)菌殘留與繁殖,進一步降低顱內(nèi)感染概率與炎性因子水平[21-22]。

綜上所述,鞘內(nèi)注射聯(lián)合靜脈滴注美羅培南能減少腦膠質(zhì)瘤術(shù)后顱內(nèi)感染患者治療時間及藥量,同時快速緩解癥狀,改善術(shù)后相關(guān)指標(biāo),降低炎性因子水平,促進病情恢復(fù),安全性較高。