劉 思,連 鑫

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 泌尿外二科,吉林 長(zhǎng)春130021)

ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)主要累及腎臟、肺部和上呼吸道,可以導(dǎo)致嚴(yán)重的器官損害和功能障礙。腎臟是ANCA相關(guān)性血管炎最常受累的器官之一,而ANCA相關(guān)性腎炎(ANCA-associated glomerulonephritis,AAGN)則是引起腎臟損害和終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)的重要原因之一。AAGN 接受腎移植后可能出現(xiàn)血管炎復(fù)發(fā),近年來(lái)隨著免疫抑制劑的改進(jìn),AAGN患者腎移植后血管炎復(fù)發(fā)率顯著降低。本文報(bào)道1例腎移植術(shù)后ANCA相關(guān)性血管炎性腎炎患者。

1 臨床資料

患者,女,46歲,6年前發(fā)現(xiàn)血肌酐升高,腎臟穿刺活檢結(jié)果為Ⅲ型新月體性腎小球腎炎,伴有陽(yáng)性的ANCA相關(guān)指標(biāo)。經(jīng)過(guò)環(huán)磷酰胺和激素治療后,ANCA指標(biāo)轉(zhuǎn)陰,但血肌酐仍然緩慢上升。4年前開(kāi)始進(jìn)行規(guī)律的血液透析,2年前接受了同種異體腎移植手術(shù)。手術(shù)順利,術(shù)后第9天血肌酐降至83 μmol·L-1,患者出院。術(shù)后第15天于我科常規(guī)復(fù)查,發(fā)現(xiàn)血肌酐升高,為148 μmol·L-1,患者無(wú)移植腎區(qū)脹痛及其他不適主訴,查體移植腎大小約12 cm×5 cm,質(zhì)韌,無(wú)壓痛。移植腎彩超提示移植腎形態(tài)、血流均未見(jiàn)異常。行移植腎穿刺活檢,病理提示符合新月體性腎小球腎炎,伴急性/活動(dòng)性抗體介導(dǎo)排異反應(yīng)(微血管型和小動(dòng)脈型),PTC(腎小管周圍炎)2+,腎小球炎2+,動(dòng)脈內(nèi)膜炎2+,石蠟免疫熒光IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q、F均為陰性。進(jìn)一步行新月體成因相關(guān)檢查:抗核抗體陰性和免疫電泳陰性;風(fēng)濕3項(xiàng)+免疫5項(xiàng)未見(jiàn)異常;ANCA相關(guān)指標(biāo)pANCA 1∶32陽(yáng)性,抗髓過(guò)氧化物酶抗體(Anti-MPO)51.08 AU/ml,cANCA<1∶10,抗蛋白酶3抗體(Anti-PR3)正常,抗腎小球基底膜抗體(Anti-GBM)<1∶100。結(jié)合患者既往病史,臨床診斷為新月體性腎小球腎炎,ANCA相關(guān)性血管炎性腎炎(復(fù)發(fā)),伴急性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)。治療策略是給予利妥昔單抗200 mg靜點(diǎn),間斷血漿置換3次,并給予每日靜注人免疫球蛋白10 g,連續(xù)應(yīng)用5 d,治療后血肌酐逐漸下降,ANCA指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。術(shù)后3個(gè)月時(shí)血肌酐117 μmol·L-1,ANCA相關(guān)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰,再次行移植腎穿刺活檢,病理未見(jiàn)明顯急性排斥反應(yīng)及急性免疫抑制劑腎毒?，F(xiàn)患者術(shù)后2年,近期血肌酐120 μmol·L-1左右,ANCA相關(guān)指標(biāo)陰性。

2 討論

新月體性腎小球腎炎可根據(jù)不同的病理特征分為5種類型。Ⅰ型抗GBM病:在此類型中,患者體內(nèi)產(chǎn)生抗腎小球基底膜(anti-glomerular basement membrane,anti-GBM)抗體,導(dǎo)致腎小球基底膜炎癥和腎小球腎炎。Ⅱ型免疫復(fù)合物型:此類型中,免疫復(fù)合物在腎小球沉積,并引起炎癥反應(yīng)。這可能與某些免疫疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)有關(guān)。Ⅲ型寡免疫復(fù)合物型(ANCA相關(guān)小血管炎):在此類型中,免疫復(fù)合物較少,主要是由ANCA抗體引起的小血管炎癥。ANCA相關(guān)小血管炎通常分為微血管型和小動(dòng)脈型。Ⅳ型抗基底膜和血管炎混合型(ANCA和抗GBM抗體均陽(yáng)性):在此類型中,患者同時(shí)存在ANCA抗體和抗GBM抗體。這種情況下,既有ANCA相關(guān)的小血管炎,又有抗GBM病引起的腎小球基底膜炎癥。Ⅴ型特發(fā)型:此類型是指所有抗體均為陰性,即沒(méi)有檢測(cè)到明確的免疫反應(yīng)。結(jié)合本病例患者的既往病史、輔助檢查和病理結(jié)果,該患為Ⅲ型寡免疫復(fù)合物型(ANCA相關(guān)小血管炎)。經(jīng)過(guò)治療后ANCA指標(biāo)轉(zhuǎn)陰,但血肌酐仍然緩慢上升,并最終進(jìn)展為終末期腎臟病(ESRD),需要進(jìn)行血液透析來(lái)替代腎臟的功能。由于血液透析并不能完全修復(fù)腎臟功能,因此腎移植被認(rèn)為是一種治療ESRD的有效方法。腎移植是將健康的腎臟從供體患者移植到受體患者的手術(shù)過(guò)程。對(duì)于ANCA相關(guān)性腎炎并伴有ESRD的患者,腎移植可以提供一個(gè)新的功能正常的腎臟,從而恢復(fù)腎功能。腎移植是一項(xiàng)復(fù)雜的手術(shù),需要進(jìn)行供體和受體的配型,并使用免疫抑制藥物來(lái)減少排斥反應(yīng)。在手術(shù)后,受體患者需要繼續(xù)服用免疫抑制藥物,以防止排斥反應(yīng)發(fā)生。然而,對(duì)于ANCA相關(guān)性腎炎患者,除了排斥反應(yīng)的管理,還需要特別關(guān)注血管炎的復(fù)發(fā)情況。早期的研究發(fā)現(xiàn),AAGN患者接受腎移植后容易出現(xiàn)血管炎的復(fù)發(fā),導(dǎo)致移植腎功能喪失。然而,隨著免疫抑制劑治療的改進(jìn),AAGN患者接受腎移植后血管炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,臨床診斷極為少見(jiàn)。對(duì)于本病例患者,2年前接受了同種異體腎移植手術(shù),但術(shù)后早期就出現(xiàn)血管炎復(fù)發(fā),同時(shí)伴有排斥反應(yīng),考慮與免疫抑制強(qiáng)度不足有關(guān)。

ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)的治療過(guò)程主要分為兩步:誘導(dǎo)緩解治療,維持緩解治療。目前傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)緩解治療方案是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)免疫抑制治療,能夠使 70%～90%的患者在2～6個(gè)月臨床緩解。潑尼松或潑尼松龍的初始劑量為 1 mg·kg-1·d-1,應(yīng)用1個(gè)月,此后可逐步減量,在3個(gè)月左右時(shí)應(yīng)減至 10～20 mg·d-1。CTX口服劑量一般為2 mg·kg-1·d-1,持續(xù) 3～6 個(gè)月。歐洲CYCLOPS 研究結(jié)果顯示CXT靜脈沖擊與口服治療兩種給藥方式的誘導(dǎo)緩解率相似,獲得緩解的患者中兩組復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。該研究此后隨訪4.3年期間發(fā)現(xiàn),20.8%口服CTX 者和39.5%沖擊CTX者至少有1次復(fù)發(fā),提示靜脈沖擊CTX比口服CTX有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但兩組間的終末期腎病發(fā)生率沒(méi)有差異(13% vs 11%),且最終隨訪時(shí)兩組的中位血清肌酐水平相等。但由于靜脈沖擊療法的CXT累計(jì)劑量小,因此感染等不良反應(yīng)的發(fā)生率偏低[2]。近年來(lái)在 AAV 的治療中首選靜脈應(yīng)用CTX,常用方法為 0.75 g·m-2(多為 0.6～1.0 g),每月1次,連續(xù)6個(gè)月。對(duì)于老年患者和腎功能不全者,CXT應(yīng)酌情減量[3]。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗[4]及霉酚酸酯[5]等也可用于AAV初次發(fā)病或復(fù)發(fā)時(shí)的誘導(dǎo)緩解治療。對(duì)于部分病情嚴(yán)重的AAV患者,血漿置換是一項(xiàng)非常重要的措施,其優(yōu)點(diǎn)是可以迅速清除血漿中的ANCA、活化的淋巴細(xì)胞以及部分炎癥細(xì)胞因子,達(dá)到迅速緩解病情的作用[6]。但目前支持血漿置換用于AAV 誘導(dǎo)緩解治療的一線治療方案的臨床證據(jù)尚不完善,現(xiàn)在主要將血漿置換用于伴有嚴(yán)重腎功能損害或者伴有肺出血的患者。

傳統(tǒng)的維持治療藥物包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及霉酚酸酯,3者療效相當(dāng),霉酚酸酯目前作為AAV維持緩解治療的一種二線藥物,主要用于對(duì)硫唑嘌呤及甲氨蝶呤不耐受的患者。而硫唑嘌呤與甲氨蝶呤療效相當(dāng),但甲氨蝶呤存在腎損害及骨髓抑制等副作用,故針對(duì)AAV伴腎功能不全患者首選硫唑嘌呤維持緩解治療。隨著AAV發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步完善及明確,通過(guò)對(duì)參與AAV發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞或細(xì)胞因子進(jìn)行特異性阻斷,已經(jīng)成為當(dāng)今AAV治療的研究熱點(diǎn),這些用于特異性阻斷的藥物包括把 T 細(xì)胞作為靶點(diǎn)的阿倫單抗[7],把某些特異性細(xì)胞因子(如 TNF-α)作為靶點(diǎn)的英夫利昔單抗[8]、阿達(dá)木單抗[9]等,這些藥物對(duì)于AAV患者的療效目前已經(jīng)通過(guò)大量研究對(duì)比證實(shí),但關(guān)于藥物副作用等問(wèn)題仍需更長(zhǎng)的時(shí)間以及更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。

本病例為腎移植術(shù)后新月體性腎小球腎炎,ANCA相關(guān)性血管炎性腎炎(復(fù)發(fā)),同時(shí)伴急性/活動(dòng)性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng),故在誘導(dǎo)緩解治療時(shí)選擇利妥昔單抗、人免疫球蛋白及血漿置換,維持治療選用霉酚酸酯加口服潑尼松,對(duì)于控制炎癥、預(yù)防排斥反應(yīng)和血管炎復(fù)發(fā)起到了積極的作用。患者定期隨訪,移植腎功能穩(wěn)定,ANCA相關(guān)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰。綜上,該病例診斷及時(shí),治療有效。

該病例的診治經(jīng)驗(yàn)提醒在腎移植術(shù)后對(duì)ANCA相關(guān)性血管炎的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)要保持警惕,并且及時(shí)監(jiān)測(cè)ANCA相關(guān)指標(biāo)的變化。如果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)情況,早期采取綜合治療措施可以改善患者的預(yù)后。然而,需要強(qiáng)調(diào)的是,以上結(jié)論僅基于所提供的有限信息,并且沒(méi)有詳細(xì)考慮患者的個(gè)體差異。具體的診斷和治療決策應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生根據(jù)患者的詳細(xì)情況和進(jìn)一步的評(píng)估來(lái)制定[10]。