阮媛媛,劉玉楠,薛苗苗,趙佳琳,霍艷,高帥,徐廣立,張維怡,陳萍

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent spontaneous abortion,RSA)是指與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丟失,包括生化妊娠等[1]。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示,RSA的復(fù)發(fā)風(fēng)險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升,發(fā)生3次及以上流產(chǎn)患者再次妊娠時流產(chǎn)風(fēng)險高達(dá)42%[2],對育齡期女性的身心健康造成了極大的傷害。RSA病因復(fù)雜,目前認(rèn)為與遺傳、解剖、內(nèi)分泌、自身免疫性疾病、易栓癥以及不良生活方式等有關(guān)[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心理應(yīng)激等情志因素在RSA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。多項RSA相關(guān)危險因素研究表明長期焦慮、抑郁等心理應(yīng)激狀態(tài)下,女性生育力受損、流產(chǎn)風(fēng)險增加,且再次妊娠發(fā)生流產(chǎn)的概率隨負(fù)面情緒持續(xù)時間的延長而升高[2,4]。楊麗萍團(tuán)隊通過建立心理應(yīng)激動物模型研究情志因素對子代發(fā)育的影響,認(rèn)為母體處于應(yīng)激狀態(tài)時,宮內(nèi)環(huán)境受到影響,可能會造成流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫等病理妊娠[5]。此外,流產(chǎn)作為女性生活中的重大負(fù)性事件,多次妊娠丟失亦加劇其焦慮、抑郁程度,進(jìn)而對下次妊娠產(chǎn)生不利影響[6],最終形成惡性循環(huán)?；诖?本文系統(tǒng)研究情志因素導(dǎo)致RSA的現(xiàn)代機(jī)制與中醫(yī)病機(jī),以期為RSA臨床診治提供參考。

1 心理應(yīng)激影響RSA發(fā)生發(fā)展的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制

心理應(yīng)激是機(jī)體對環(huán)境及情緒變化的適應(yīng)過程,正常情況下對機(jī)體是一種保護(hù)作用,但若長期處于心理應(yīng)激狀態(tài),則會誘導(dǎo)疾病的發(fā)生[7]。應(yīng)激因素可引起機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)(Neuroendocrine immune system,NEI)調(diào)控異常[8]。對妊娠期女性而言,心理應(yīng)激可異常激活內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫防御等,增加母兒并發(fā)癥的危險性,影響妊娠結(jié)局[9]。

1.1 心理應(yīng)激與內(nèi)分泌系統(tǒng)

1.1.1 心理應(yīng)激與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic pituitary adrenal,HPA)是機(jī)體對應(yīng)激事件產(chǎn)生反應(yīng)的重要系統(tǒng),促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)為其關(guān)鍵驅(qū)動力。應(yīng)激狀態(tài)下,母體HPA軸激活后,CRH分泌增加,進(jìn)一步刺激促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic hormore,ACTH)及糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GC)的生物合成與分泌[10],導(dǎo)致胎盤供血不足,影響胎兒發(fā)育[11]。慢性情緒刺激增加母體血清、卵巢和卵母細(xì)胞的CRH水平,降低卵巢糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptor,GR)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達(dá),影響卵母細(xì)胞發(fā)育潛能,誘導(dǎo)卵丘細(xì)胞凋亡[12]。高濃度水平的GC也可影響卵母細(xì)胞成熟、受精和胚胎的發(fā)育[13],并在早期胎盤形成過程中抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,誘導(dǎo)胎盤氧化損傷[14];胎兒“GC編程效應(yīng)”理論認(rèn)為,母體高水平的血GC可通過胎盤屏障傳遞給胎兒,使胎兒血GC高于生理濃度,影響胎兒HPA軸功能,阻礙其宮內(nèi)發(fā)育和神經(jīng)內(nèi)分泌功能[5,15]。此外,母體HPA軸異?？捎绊懷苁湛s功能,引發(fā)子宮小動脈痙攣,造成胎盤出現(xiàn)缺血缺氧的情況,導(dǎo)致子宮異常收縮,甚至發(fā)生流產(chǎn)[16]。

1.1.2 心理應(yīng)激與生殖內(nèi)分泌系統(tǒng) 下丘腦-垂體-卵巢軸(Hypothalamus pituitary ovary,HPO)是調(diào)控女性生殖內(nèi)分泌功能的核心。促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)為調(diào)控HPO軸的關(guān)鍵因子,心理應(yīng)激可干擾GnRH的脈沖釋放頻率和幅度,影響雌二醇(Estradiol,E2)、孕激素(Progesterone,P)的生物合成與分泌[9,17]。E2水平下降,滋養(yǎng)層細(xì)胞對螺旋動脈的侵襲減弱,不利于子宮血管舒張和子宮螺旋動脈重塑,對子宮、胎盤的血流動力學(xué)及胎兒生長造成負(fù)面影響[18]。P分泌缺乏則子宮內(nèi)膜分泌反應(yīng)欠佳,蛻膜化異常,造成胚胎植入失敗和自然流產(chǎn)[19]。韓潔[20]通過制備慢性束縛應(yīng)激大鼠模型,發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激或可通過影響HPO軸GnRH、Kiss-1、GPR54、GnRHR、FSH、LHR及ERα的基因表達(dá),干擾HPO軸對內(nèi)分泌的調(diào)節(jié),導(dǎo)致性腺發(fā)育不良,生殖功能受損。心理應(yīng)激可造成卵巢儲備功能減退,加大流產(chǎn)發(fā)生機(jī)率,且性激素水平以及竇前卵泡、竇狀卵泡、閉鎖卵泡數(shù)量與刺激程度相關(guān)[21]。另有研究發(fā)現(xiàn),慢性應(yīng)激可引起催乳素(Prolactin,PRL)釋放,直接抑制排卵前顆粒細(xì)胞的分裂和成熟,抑制類固醇激素的合成和分泌,導(dǎo)致黃體功能不全(Luteal phase defect,LPD),與反復(fù)妊娠丟失關(guān)系密切[22]。

1.2 心理應(yīng)激與中樞神經(jīng)系統(tǒng)

腎上腺素(Epinephrine,E)、去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)、多巴胺(Dopamine,DA)、5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)的重要神經(jīng)遞質(zhì)。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下,E、NE水平升高,不僅引起母體心率加快,血壓升高,還使胎兒暴露于高水平兒茶酚胺的環(huán)境下,導(dǎo)致胎兒血管收縮、慢性缺氧,引起胎兒發(fā)育遲緩和宮內(nèi)窘迫[23]。王永麗等[24]發(fā)現(xiàn)存在負(fù)性心理的產(chǎn)婦3-O-甲基腎上腺素、NE等指標(biāo)高于正常水平,不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險高達(dá)49.09%。5-HT的穩(wěn)定分泌是維持胎盤生理功能和胎兒生長發(fā)育的重要因素[25],心理應(yīng)激抑制大腦中5-HT、DA的合成與分泌,使GnRH效應(yīng)受到抑制,誘發(fā)高雄激素血癥[26],從而抑制卵泡發(fā)育成熟,引起卵泡閉鎖和LPD[27]。雄激素水平過高也可進(jìn)一步引起線粒體介導(dǎo)的氧化應(yīng)激(Oxidative stress,OS)損傷,促使子宮OS和抗OS反應(yīng)失衡,增加流產(chǎn)風(fēng)險[28]。此外,雄激素水平過高會對雌激素產(chǎn)生拮抗作用,影響子宮內(nèi)膜的增殖及分泌,介導(dǎo)早期胚胎丟失[29]。

1.3 心理應(yīng)激與OS

研究表明OS可引起卵泡異常閉鎖,減數(shù)分裂停滯,對卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育造成負(fù)面影響,是導(dǎo)致RSA的重要原因之一[30]?；钚匝?Reactive oxygen species,ROS)的過度產(chǎn)生致使OS產(chǎn)物堆積,從而通過抑制蛋白合成、損傷血管內(nèi)皮影響胚胎著床[31];ROS還可誘導(dǎo)母胎界面血管生成障礙,影響胚胎的正常供血,導(dǎo)致胚胎發(fā)育停滯[32]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性心理應(yīng)激可導(dǎo)致體內(nèi)ROS累積,引起OS,進(jìn)而降低卵巢組織抗氧化酶SOD2、CAT、GSH-Px的活性,損傷卵巢組織的抗氧化系統(tǒng),誘導(dǎo)卵母細(xì)胞凋亡,損害卵母細(xì)胞的質(zhì)量和功能,致使早期胚胎發(fā)育潛能受損[33]。研究發(fā)現(xiàn)慢性心理應(yīng)激小鼠卵巢組織中抗氧化酶SOD2、CAT、GSH-Px表達(dá)下降,凋亡相關(guān)基因Bax、Cytc及Caspase-3表達(dá)升高,Bcl-2表達(dá)降低,促使卵母細(xì)胞ROS過量產(chǎn)生、凋亡增加。同時,心理應(yīng)激所致OS使小鼠卵母細(xì)胞內(nèi)線粒體趨向偏態(tài)分布,線粒體基因組拷貝數(shù)減少,對卵母細(xì)胞質(zhì)量亦產(chǎn)生不良影響,使流產(chǎn)風(fēng)險增加[34]。

1.4 心理應(yīng)激與免疫應(yīng)答

妊娠屬于同種異體移植的過程,依賴于母胎界面的T輔助細(xì)胞等各類免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子共同調(diào)節(jié),使機(jī)體處于免疫自穩(wěn)狀態(tài),以維持妊娠進(jìn)展[35]。心理應(yīng)激引發(fā)機(jī)體免疫防御、免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視等功能變化,激活免疫應(yīng)答,對胚胎植入和胎盤形成產(chǎn)生負(fù)面影響[36]。研究顯示慢性心理應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂,Th1/Th2、Th17/Treg平衡遭到破壞,細(xì)胞因子IL-17A、IL-6、IL-10異常分泌[37]。趙靜等[38]研究發(fā)現(xiàn)RSA患者存在明顯的心理應(yīng)激,機(jī)體Th1型細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α及Th2型細(xì)胞因子IL-4表達(dá)異常。耿會轉(zhuǎn)[39]建立大鼠慢性應(yīng)激模型,發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激大鼠著床期外周血Th17/Treg升高,胚胎著床受到干擾。

2 情志因素致RSA的中醫(yī)學(xué)病機(jī)探討

中醫(yī)學(xué)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就已系統(tǒng)地闡述了將情志因素作為病因的理論依據(jù),強(qiáng)調(diào)了情志與臟腑的相關(guān)性。正如《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》載:“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐”[40]10?！端貑枴づe痛論篇》言:“怒則氣上,喜則氣緩,悲則氣消……思則氣結(jié)”[40]65,說明過度的情緒刺激會擾亂臟腑氣機(jī),影響臟腑生理功能,進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。根據(jù)RSA反復(fù)流產(chǎn)、陰道流血等主要臨床癥狀,可將其歸為“滑胎”“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”等范疇?！缎ＷD人良方》言:“女子郁怒倍于男子”[41],提示女性更易遭受不良情緒的困擾。陳自明在《婦人大全良方》載:“有喜怒不常,氣宇不舒,傷于心肝……乃致胞門不固”[42],明確指出情志所致滑胎主要責(zé)之于心、肝?！杜平?jīng)綸》載:“養(yǎng)胎全在脾腎”[43],心、肝二臟功能失常,日久必然累及脾腎,脾腎虧虛,母體及胎兒所需營養(yǎng)匱乏,胞宮胞脈失于固攝,易出現(xiàn)胎落難留,甚至屢孕屢墮的妊娠結(jié)局。

2.1 心神受擾,脾腎虧虛

心主神明,為君主之官。張景岳言:“情志之傷,無不從心而發(fā)?！盵44]情志為病,首先擾及心神?；フ邉谛倪^度,一則心血暗耗,火不生土,致心脾兩虛,化源無能,胎無所養(yǎng);二則心氣虧虛,則無力行血,脾失血養(yǎng),布散精微物質(zhì)功能失常,致氣血兩虛,不足以充養(yǎng)胞宮,補(bǔ)養(yǎng)胎元,發(fā)為滑胎之勢。因此,保胎時提倡心脾同治,常主以歸脾湯,以行寧心安神,補(bǔ)益脾氣之效,胎元自固;或方選舉元煎合當(dāng)歸芍藥散,以奏益氣固沖之功,使胎元得養(yǎng)[45]。

《傅青主女科》:“胞胎居于心腎之間,上系于心,而下系于腎”[46],滑胎者怫郁不舒,心神難安,耗傷心陰,致心陽獨(dú)亢于上而難下潛于腎;且孕后陰血需聚于沖任胞宮以養(yǎng)胎元,心血虧虛,易致心火炎上,然心火愈旺,腎水愈涸,終致心腎不交,胎孕難固。國醫(yī)大師夏桂成[47]提出心-腎-子宮軸在滑胎的發(fā)病過程中占主導(dǎo)地位,心神不寧為滑胎誘因,心腎不交為發(fā)病的中心環(huán)節(jié),主張于補(bǔ)腎固胎中加入寧心安神之品,使心腎相濟(jì),胎元自穩(wěn)。周惠芳等[48]在安胎時重視補(bǔ)腎與寧心同用,常配伍黃連、蓮子心、酸棗仁等歸心經(jīng)的中藥,以促進(jìn)心腎相交。

2.2 肝氣郁結(jié),脾腎虧虛

肝主疏泄,可暢達(dá)一身之氣機(jī)。情志失調(diào)導(dǎo)致氣機(jī)及臟腑功能紊亂,首當(dāng)其沖的便為肝主疏泄功能受損。一方面,滑胎者求子不得,情志不暢,郁遏肝木,克伐脾土,導(dǎo)致脾虛而難以運(yùn)化水谷,氣血化源不足,胞宮失于濡養(yǎng),無力載胎,正如《女科要旨》載:“胎蓮之系于脾,猶鐘系于梁也”[49]。同時,脾虛運(yùn)化無權(quán),水飲停聚成痰,壅塞胞脈胞宮,影響氣血下行,胎易失濡養(yǎng)而墮。夏桂成[47]臨證時注重對滑胎者進(jìn)行心理疏導(dǎo),并常于補(bǔ)腎之中加入廣郁金、合歡皮、黨參、白術(shù)等疏肝健脾之品,使肝疏泄有常,脾土自旺,胎元穩(wěn)固。陳瑞雪[50]亦常以疏肝解郁,調(diào)理脾胃之法顧護(hù)胎元。

另一方面,肝腎精血相生,藏泄互用,二者休戚相關(guān),榮損與共。肝郁日久化火,煎灼腎精陰液,致腎精暗耗;或肝木不舒,腎之開合失司,藏泄精氣功能受損,無權(quán)固胎。腎之精滿和肝之血足分別有利于胞宮的攝精及容物。朱玲[51]認(rèn)為肝腎藏泄互用功能正常,生殖之精才可疏泄有度,提倡疏肝氣之郁,通調(diào)周身氣機(jī),以為補(bǔ)腎填精奠定基礎(chǔ),使肝腎之氣得舒,肝腎之精得旺,胞胎自榮。

3 基于情志致病理論的RSA中醫(yī)治療

《景岳全書·婦人規(guī)》中指出:“病生于內(nèi)者,當(dāng)先以靜心為主,然后因其病而藥之?！盵52]歷代醫(yī)家強(qiáng)調(diào)精神內(nèi)守,形神兼顧的基本原則,重視治病先治其心。中醫(yī)基于情志致病理論,從心、肝論治RSA,具有良好的臨床療效。隨著現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,部分學(xué)者開始探索其內(nèi)在機(jī)制,發(fā)現(xiàn)基于情志理論的中醫(yī)診療可有效改善RSA患者不良情緒,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、中樞及免疫狀態(tài),減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),改善妊娠結(jié)局。

3.1 從心論治

現(xiàn)代臨床重視情志不遂,擾及心神,累及脾腎而致滑胎這一病機(jī),治療上常以寧心安胎,補(bǔ)脾養(yǎng)腎為基本原則。劉昱磊等[53]總結(jié)羅頌平教授臨證經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為,妊娠期間過度的緊張焦慮會導(dǎo)致神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫失調(diào),主張保胎以養(yǎng)心為重。周惠芳[54]指出心-腎-子宮軸與HPO軸具有一致性,從“心”論治RSA,以寧心安神法,通調(diào)心氣,充養(yǎng)心脾氣血以安胎?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心安神法可增加大鼠海馬NE、DA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)含量,提高5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)及BDNF的表達(dá)水平[55]。交通心腎中藥可以提高血清E2水平,降低FSH、LH水平,亦可升高NA、β-內(nèi)啡肽水平[56]。

3.2 從肝論治

部分醫(yī)家以疏肝理氣,健脾補(bǔ)腎為基本治則,使郁氣得疏、脾腎得調(diào),從而濡養(yǎng)胞宮及胎元,改善妊娠結(jié)局。劉瑛等[57]認(rèn)為疏肝解郁法可降低RSA合并高泌乳素血癥患者PRL水平,使FSH、LH保持在正常水平,從而恢復(fù)黃體功能,維持P合成與分泌,促進(jìn)受精卵著床及胚泡發(fā)育。錢艷清等[58]認(rèn)為補(bǔ)腎疏肝方可以改善RSA患者焦慮狀態(tài)及臨床癥狀,提高妊娠5～6周血清β-HCG和孕酮水平,提高妊娠成功率。管鳳麗等[59]認(rèn)為補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方奏肝脾腎同治之效,可升高SOD、GSH-Px活性及基因表達(dá)水平,降低ROS水平,調(diào)控機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),有助于提高卵母細(xì)胞質(zhì)量。武權(quán)生[60]采用補(bǔ)腎疏肝序貫療法及補(bǔ)腎疏肝化瘀療法治療RSA患者,結(jié)果提示兩種療法有利于雙向調(diào)節(jié)RSA患者Th1/Th2免疫平衡,使免疫偏向Th2型,同時調(diào)節(jié)患者血液高凝狀態(tài),緩解焦慮抑郁狀態(tài),從而改善患者臨床癥狀和妊娠結(jié)局。

3.3 中醫(yī)情志療法

情志療法在祖國醫(yī)學(xué)中有著悠久的歷史,并在抑郁癥、心血管疾病、乳腺增生、骨關(guān)節(jié)病、腫瘤等疾病的診治中收效甚廣,在RSA的診治中亦發(fā)揮著積極作用。邱萍萍等[61]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用中醫(yī)情志護(hù)理法(五音療法、說理開導(dǎo)法、移情易性法、飲食指導(dǎo))治療RSA,有助于降低患者抑郁相關(guān)SAS、SDS及PSQI評分,提高妊娠成功率。劉昱磊等[62]研究認(rèn)為,五行音樂療法可緩解RSA患者焦慮、抑郁情緒,顯著降低SAS、HAMD評分,改善皮質(zhì)醇水平,提高妊娠成功率。

4 總結(jié)與展望

中西醫(yī)對情志因素導(dǎo)致RSA的認(rèn)識在宏觀和微觀上具有共通之處。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,情志損傷為滑胎的重要誘因,本文針對情志因素這一關(guān)鍵病機(jī),圍繞心、肝兩臟功能失調(diào),繼而引起脾腎虧虛探討情志導(dǎo)致RSA發(fā)生的中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)。研究認(rèn)為心理應(yīng)激與中醫(yī)情志理論在某些方面相契合,因此,從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度闡析了心理應(yīng)激通過影響HPA軸、HPO軸、CNS、OS、免疫穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致RSA的生物學(xué)機(jī)制。同時,中醫(yī)基于情志理論治療RSA的療效和機(jī)制已被逐漸闡釋。可見,情志因素與RSA相關(guān)理論在中西醫(yī)理論基礎(chǔ)上均有較高的研究價值和臨床指導(dǎo)意義。在未來的臨床診療中應(yīng)更加關(guān)注患者心理狀態(tài),治療時從中醫(yī)學(xué)“寧心”“疏肝”著手,以暢達(dá)情志、身心同治,達(dá)安胎之效。

但本文僅概括性論述情志因素導(dǎo)致RSA的機(jī)制,未明確到某一特定的情志因素(喜、怒、憂、思、悲、恐、驚)對RSA的影響和作用機(jī)制,未從微觀角度進(jìn)一步探討不同情志因素致RSA的生物學(xué)機(jī)制。另外,將中醫(yī)臟象學(xué)說與情志理論及現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)相結(jié)合,制備符合情志理論的心理應(yīng)激動物模型(如目前較成熟的“恐傷腎”孕鼠模型),從基礎(chǔ)研究著手探究情志對子代的具體影響及內(nèi)在機(jī)制,有助于為中醫(yī)情志致病理論提供客觀依據(jù),豐富中醫(yī)情志理論的科學(xué)內(nèi)涵。