劉鐘毓,白 丁,趙雪峰

0 引 言

骨纖維結(jié)構(gòu)不良(fibrous dysplasia,FD)在我國發(fā)病率為 10/100萬～30/100萬,多見于15歲以下的青少年[1],居良性骨腫瘤首位[2-3]。FD由骨骼干細(xì)胞內(nèi)GNAS基因激活型突變引發(fā)[4],其主要病理學(xué)改變是正常骨組織被纖維組織替代[5],常累及股骨、脛骨、脊柱、顱頜面骨等部位,可局部單發(fā),也可全身多發(fā)[6]。根據(jù)累及部位和病損程度的不同,患者表現(xiàn)出不同程度的疼痛、骨骼畸形和骨折等癥狀[7],嚴(yán)重影響 FD患者生活質(zhì)量[8]。當(dāng)FD累及頜骨時還可引起顯著的牙槽骨擴(kuò)張、牙齒移位、錯牙合畸形和牙齒發(fā)育障礙等癥狀[9-10]。

1 治療現(xiàn)狀

FD的治療原則是以觀察和藥物治療為主,手術(shù)為輔?？紤]到部分患者的FD病變具有自限性[11],對早期無癥狀且不伴病理性骨折的FD患者以定期隨訪為主;對于已經(jīng)出現(xiàn)骨痛和骨轉(zhuǎn)化率升高的FD患者,可采用如雙膦酸鹽(bisphosphonates,BPs)等抗骨質(zhì)吸收類藥物來緩解骨痛、減少骨折風(fēng)險;對于嚴(yán)重病變導(dǎo)致骨骼畸形或骨折的患者,則需要進(jìn)行手術(shù)治療[7]。然而,現(xiàn)有的治療手段并不能滿足臨床需求。有研究指出BPs對部分FD患者治療效果不佳,具體表現(xiàn)為疼痛緩解無效[12-14],以及無法延緩病程、預(yù)防骨折[15-16]。手術(shù)治療也存在一定局限性,一方面表現(xiàn)為多骨性FD或累及顱面骨、脊椎骨等復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)的手術(shù)難度高、風(fēng)險大;另一方面骨骼畸形一旦產(chǎn)生,手術(shù)不能完全消除;除此之外,術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高,尤其是尚處于生長發(fā)育期的患者[17-18]。綜上,臨床上亟需能有效防治FD的新型藥物。

陸續(xù)有研究提示:FD骨病損區(qū)出現(xiàn)的大量破骨細(xì)胞,介導(dǎo)嚴(yán)重骨吸收,其骨質(zhì)破壞程度與RANKL的表達(dá)量成正相關(guān)[19]。因此,RANKL成為FD的潛在治療靶點(diǎn)。RANKL通過與破骨前體細(xì)胞表面核因子κB受體活化因子(receptor activator for nuclear factor-κ,RANK)特異性結(jié)合來促進(jìn)破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化[20],并激活成熟破骨細(xì)胞,進(jìn)一步增加其骨吸收能力[21]。2010年,一種重組人源性抗RANKL單克隆抗體Denosumab(狄諾塞麥,又稱地舒單抗、地諾單抗)獲得美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批準(zhǔn),用于治療骨質(zhì)疏松及繼發(fā)性骨腫瘤轉(zhuǎn)移事件[22]。

延續(xù)了抗骨質(zhì)吸收在FD治療中應(yīng)用的思路,2012年,首個應(yīng)用Denosumab來治療FD的臨床病例被報道[17]。隨后,越來越多的臨床醫(yī)生和科研工作者圍繞RANKL靶向抑制對FD的治療效果進(jìn)行研究。RANKL靶向抑制表現(xiàn)出優(yōu)于BPs的FD治療效果[17,23-28],具體表現(xiàn)為:骨痛緩解、骨骼畸形改善[27,29]、骨轉(zhuǎn)化率降低。Denosumab逐漸成為臨床上對BPs治療效果不佳或產(chǎn)生耐藥性時的首選替代藥物[30-31]。在實(shí)驗(yàn)室研究方面[32-34], RANKL靶向抑制在FD小鼠模型上也展示了出色的治療效果。值得注意的是,Denosumab的副作用被逐漸報道,包括停藥后骨轉(zhuǎn)化率偶有嚴(yán)重反彈[27,35],病程加速,并伴隨嚴(yán)重的高鈣血癥[36]。

本綜述將重點(diǎn)圍繞RANKL靶向抑制在FD治療中的有效性和安全性進(jìn)行討論。

2 方 法

本綜述納入16篇與RANKL靶向抑制劑治療FD相關(guān)的文章包括:10篇臨床病例報道(12個病例)[17,23-29,37,38]、3篇動物實(shí)驗(yàn)[32,34,39]和3篇觀察性研究[30,35,40]。相關(guān)信息整理見表1。

表1 FD的RANKL靶向治療病例匯總表

3 治療效果

通過對現(xiàn)有文獻(xiàn)的匯總,RANKL靶向抑制對FD治療中的有效性主要體現(xiàn)為緩解骨痛、降低骨轉(zhuǎn)換率和提高骨質(zhì)量。

3.1 疼痛緩解

疼痛是FD最常見的并發(fā)癥之一,據(jù)報道81%的成人和49%的兒童FD患者均出現(xiàn)疼痛的癥狀[41]。疼痛的緩解被納入為本次藥效評價的重要指標(biāo)。根據(jù)目前有具體治療信息報道的12例病例[17,23-29,37,38],絕大多數(shù)患者(11/12)在接受Denosumab治療后疼痛得到迅速且明顯的改善,其中82%的患者(9/11)在此之前有接受BPs治療無效的治療史[17,23-28,37]。僅有1例患者在接受Denosumab治療后疼痛無緩解,值得注意的是該患者被同時診斷為三叉神經(jīng)痛[37]。FD相關(guān)疼痛緩解的具體表現(xiàn)包括:患者自覺疼痛完全消失[23,25]或不再依賴止痛藥[17];患者依據(jù)疼痛數(shù)字評分量表(numerical analog scale,NAS)描述疼痛的嚴(yán)重程度從重度(NAS 7～9)緩解至中度(NAS 4～6)[24,27]甚至輕度(NAS 1～3)[27,29]。相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)中缺乏關(guān)于疼痛指標(biāo)的直接評估,但通過對小鼠的行為學(xué)分析可以間接得出RANKL靶向抑制能夠有效緩解FD相關(guān)疼痛的結(jié)論[39]。

現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示RANKL靶向抑制可緩解FD相關(guān)疼痛,但其具體治療機(jī)制尚不明確,同時面臨長期給藥伴隨的耐藥問題。有報道指出,每次用藥后產(chǎn)生的“無痛間隔”會隨著用藥次數(shù)的增多而變短[25]。另有報道指出部分患者在連續(xù)用藥1.6年后出現(xiàn)耐藥,即藥物對疼痛的控制程度逐漸降低[35]。上述臨床現(xiàn)象背后的生物學(xué)機(jī)制是解決耐藥性的關(guān)鍵,有待進(jìn)一步探索。

3.2 骨轉(zhuǎn)換率降低和骨密度增加

骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)(bone turnover markers,BTMs)和骨密度(bone mineral density,BMD)是骨病臨床監(jiān)控的核心環(huán)節(jié),是本次療效評估的重要指標(biāo)。BTMs 是一項(xiàng)敏感性高、特異性強(qiáng)的骨質(zhì)流失風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)?，F(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示,多數(shù)FD患者的BTMs在治療前后的變化趨勢具有高度的一致性,即在治療前處于高水平,治療后被控制在正常范圍內(nèi)波動[17,23,24,26-28,34,37-40]。這說明Denosumab可有效降低FD患者的骨轉(zhuǎn)化率,降低病理性骨折風(fēng)險。

BMD是一項(xiàng)可獨(dú)立評價骨質(zhì)流失程度、判斷骨質(zhì)量的指標(biāo)[42]。多數(shù)FD患者在接受Denosumab治療后BMD顯著回升[27-29,38],說明FD導(dǎo)致的骨質(zhì)流失在治療后得到有效控制。動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),RANKL靶向抑制治療能夠延緩疾病進(jìn)程、提高骨質(zhì)量,具體體現(xiàn)在原病變區(qū)域內(nèi)編織骨含量減少,骨的剛度和彈性模量提高[32,34,39]。

綜上,現(xiàn)有臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)均提示,RANKL靶向抑制治療能夠降低FD患者的BTMs,提高BMD,改善骨質(zhì)量,從而有效控制疾病的進(jìn)程。

4 停藥反彈現(xiàn)象

隨著RANKL靶向抑制在FD治療中的推廣,陸續(xù)有關(guān)Denosumab停藥后疾病復(fù)發(fā)甚至病程加重的報道引發(fā)學(xué)界的高度關(guān)注?，F(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示,Denosumab治療有效的FD患者在停藥后發(fā)生停藥反彈現(xiàn)象(rebound phenomenon)的概率是100%[17,23-25],主要表現(xiàn)為不同程度的疼痛、BTMs反彈和高鈣血癥,上述癥狀可單一或合并存在。

4.1 停藥反彈現(xiàn)象的可能機(jī)制

致病基因GNAS的持續(xù)性激活突變是FD病變發(fā)生和發(fā)展的充分且必要條件[19]。除非包含GNAS突變的FD始發(fā)細(xì)胞大量凋亡、衰竭,GNAS分子信號通路回歸或接近正常水平,否則停藥后理論上會出現(xiàn)FD病變的復(fù)發(fā)[39]。

有學(xué)者提出假說,治療前BTMs越高,或Denosumab療效越明顯,停藥后反彈現(xiàn)象就越嚴(yán)重[40,43]。該假說與我們對比研究現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)后的結(jié)論具有一致性,即Denosumab停藥后出現(xiàn)惡性高鈣血癥的患者[17,28]有以下三個特點(diǎn):其一,患者年齡小,正處于生長發(fā)育期;其二,原發(fā)病灶侵襲性強(qiáng),病灶范圍不斷擴(kuò)大;其三,給藥策略是每月按時給藥,而非依據(jù)患者主觀上疼痛的復(fù)發(fā),這樣導(dǎo)致用藥頻率更高、劑量更大。上述假說和臨床觀察結(jié)論支持生長發(fā)育期的患者和原發(fā)病灶侵襲性強(qiáng)的患者是停藥后發(fā)生惡性高鈣血癥的高風(fēng)險人群。雖然該結(jié)論有待進(jìn)一步機(jī)制研究的證實(shí),但在現(xiàn)階段的FD停藥管理工作中具有一定的參考價值。

未來可以考慮通過對GNAS信號通路水平進(jìn)行評估,并結(jié)合原發(fā)病灶嚴(yán)重程度來作為停藥或藥物劑量調(diào)整的指導(dǎo)。

4.2 疼痛復(fù)發(fā)和BTMs反彈

Denosumab單次給藥后疼痛復(fù)發(fā)和BTMs反彈一般發(fā)生在停藥的3～6個月后[23,25];連續(xù)給藥一段時間后的復(fù)發(fā)時機(jī)差異較大,7個月至2年不等[17,28-29],給FD的臨床管理帶來了巨大的挑戰(zhàn)。有研究顯示疼痛和BTMs在停藥后的波動曲線具有強(qiáng)相關(guān)性,提示疼痛的復(fù)發(fā)與骨代謝水平關(guān)系密切[23]。

4.3 高鈣血癥

目前有關(guān)停藥后惡性高鈣血癥的報道共3例[17,28,40],具體表現(xiàn)為惡心、嘔吐、心律失常。從Denosumab在骨質(zhì)疏松治療的應(yīng)用中得知,高鈣血癥的發(fā)生與停藥后BTMs反彈有關(guān)[44],其機(jī)制是破骨活動活躍導(dǎo)致骨內(nèi)大量鈣離子釋放[45]。FD患者停藥后的惡性高鈣血癥事件的發(fā)生率(3/31)低于BTMs反彈的發(fā)生率(24/31)。事實(shí)上,不少患者在停藥后只經(jīng)歷無癥狀的、輕度的血鈣升高,且無需藥物介入就能自行恢復(fù)[23-25,29,35,40]。這提示,BTMs的反彈不能充分解釋惡性高鈣血癥發(fā)生的機(jī)制,有待進(jìn)一步研究。

為防止Denosumab停藥后高鈣血癥的發(fā)生,有研究提出可以采用逐步減藥的方法作為預(yù)防措施[36]。也有研究通過及時補(bǔ)充BPs實(shí)現(xiàn)了高鈣血癥的快速緩解,并提出可以將常規(guī)補(bǔ)充BPs作為Denosumab停藥后預(yù)防高鈣血癥的措施[28]。

綜上,Denosumab停藥反彈中惡性高鈣血癥的發(fā)生機(jī)制和風(fēng)險管理有待進(jìn)一步研究和完善。

5 給藥策略

目前尚無針對RANKL抑制劑在FD病例中應(yīng)用的專家共識。有研究指出Denosumab抑制骨吸收的持續(xù)時間呈現(xiàn)劑量依賴性[46],停藥后疾病復(fù)發(fā)與Denosumab在骨內(nèi)不會長時間停留有關(guān)[47]?？紤]到包含GNAS突變的FD始發(fā)細(xì)胞的存在是疾病復(fù)發(fā)的根本原因[39],有研究建議Denosumab在FD疾病治療中應(yīng)長期使用[35-36]。尋找能夠穩(wěn)定維持且有效的最低血藥濃度是長期安全用藥的關(guān)鍵。

目前尚無Denosumab在FD患者體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)研究,臨床上只能參考該藥物在實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者[48]和骨質(zhì)疏松患者[49]中的推薦劑量,因此該藥物在FD治療中的使用頻率和劑量相差較大。例如,目前已報道的最低劑量是每3個月皮下注射60 mg Denosumab[27];最高劑量是在首月每周皮下注射120 mg Denosumab,此后給藥頻率和劑量遞減[29]。除此之外,還有依據(jù)患者的體重計算劑量[17,26],或依據(jù)患者主觀疼痛來決定給藥時機(jī)的案例(表2)[25]。以上病例都獲得了較好的治療效果。需要注意的是,一項(xiàng)基于實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移病例的藥物代謝動力學(xué)研究指出,沒有必要根據(jù)患者的體重、年齡、種族和腫瘤類型來對劑量進(jìn)行調(diào)整,因其藥物代謝動力學(xué)特征是基本一致的[50]。

表2 Denosumab給藥策略匯總表

基于目前可分析的臨床資料,現(xiàn)階段推薦低劑量、長期給藥、慎重停藥的用藥原則。未來還需要更多的研究來探索最佳給藥策略。

6 副作用

由于Denosumab應(yīng)用于FD治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限,目前鮮有副作用的報道。然而,該藥物在骨質(zhì)疏松和骨腫瘤治療中應(yīng)用廣泛,在展示出顯著治療效果的同時,也出現(xiàn)了一系列副作用,均與BTMs的抑制有關(guān),具體表現(xiàn)為以下5個方面。

6.1 頜骨骨壞死

頜骨骨壞死(osteonecrosis of the jaw,ONJ)是一種抗骨吸收藥物治療相關(guān)的罕見嚴(yán)重不良事件[48],表現(xiàn)為頜面部骨質(zhì)的進(jìn)行性破壞[51]。在骨巨細(xì)胞瘤(giant cell tumor of bone,GCTB)的研究中發(fā)現(xiàn),大劑量Denosumab的使用會導(dǎo)致1%～5% ONJ的發(fā)生率[48]。頜骨骨壞死的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,有研究認(rèn)為與骨重建受到抑制和血管生成受到抑制有關(guān)[52]。截至目前,已有一位FD患者被報道在接受RANKL靶向治療過程中出現(xiàn)ONJ[35]。需要注意是,有研究認(rèn)為改用Denosumab前的BPs治療可能是加劇頜骨骨壞死發(fā)生的一個危險因素[51]。

6.2 低鈣血癥

在使用Denosumab治療骨相關(guān)事件(skeletal-related events,SREs)的過程中,低鈣血癥是一種常見的副作用[53],這是由于抗吸收藥物會抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨骼鈣離子的釋放。截至目前,已有一位FD患者被報道在接受Denosumab治療的過程中出現(xiàn)低鈣血癥?？紤]到低鈣血癥作為Denosumab的副作用在骨質(zhì)疏松的治療中已被大量報道[29],有研究建議BTMs高的患者在治療前應(yīng)該常規(guī)補(bǔ)充鈣和維生素D[25],并建議采用較低的Denosumab起始劑量,當(dāng)BTMs降低后再逐步提高劑量[17,28]。

6.3 非病灶區(qū)骨密度增加

由于全身用藥的緣故,患者在接受Denosumab治療后BTMs降低,在病灶區(qū)體現(xiàn)為對病理性骨質(zhì)破壞的控制,而在非病灶區(qū)則體現(xiàn)為骨密度的增加。目前已有一例相關(guān)報道:一名13歲FD患者在經(jīng)歷3.5年的Denosumab治療后出現(xiàn)非病灶區(qū)骨密度增高。慶幸的是Denosumab對非病變區(qū)的影響在該患者身上是可逆的,患者在停藥2年后非病灶區(qū)骨密度逐漸恢復(fù)正常[28]。在未來臨床工作中,需要針對RANKL靶向抑制治療有可能帶來的非病灶區(qū)的骨密度增加進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測。

6.4 生長發(fā)育和牙齒萌出

Denosumab能通過抑制骨吸收影響生長發(fā)育期的骨塑建(bone modeling)[54]。有動物研究顯示,大劑量的Denosumab對骨骼生長發(fā)育和牙齒的萌出存在抑制作用[55],然而,臨床上尚未有此不良反應(yīng)的報道[17,56],這可能與用藥時患者年齡和牙齒、骨骼發(fā)育狀態(tài)相關(guān)。僅一項(xiàng)臨床研究關(guān)注了Denosumab對牙齒和身高的副作用[17],并證實(shí)Denosumab對生長沒有顯著的不良影響。故RANKL靶向治療是否對兒童生長發(fā)育和牙齒萌出存在負(fù)面影響有待進(jìn)一步論證。

6.5 牙頸部外吸收

有個別關(guān)于全牙列在Denosumab停用后出現(xiàn)牙頸部外吸收的報道[57],這可能與停藥后BTMs和破骨細(xì)胞活性的升高有關(guān)[58]。盡管目前FD的RANKL靶向治療中暫未出現(xiàn)此類副作用,但未來全面的口腔檢查應(yīng)該成為FD患者的常規(guī)例行檢查。

7 結(jié)語與展望

現(xiàn)有研究證明RANKL靶向抑制治療能夠有效緩解FD患者的疼痛,延緩疾病進(jìn)程,提高骨質(zhì)量。但仍然缺乏給藥策略的共識[53,59]。同時,應(yīng)該注意監(jiān)測RANKL靶向抑制治療結(jié)束后的反彈效應(yīng)和高鈣血癥,并給予及時治療,這在重癥FD患者中顯得尤為重要[40]。除此之外,RANKL靶向抑制對疼痛的治療機(jī)制,停藥反彈現(xiàn)象的產(chǎn)生機(jī)制、預(yù)防和管理,以及長期給藥的風(fēng)險管理和副作用等方面還存在大量的研究空白,這些都將是未來的研究重點(diǎn)。