牛占恩，井大新，許崇艷

日照市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤血液科，山東 日照276800

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓單克隆漿細(xì)胞惡性增殖及免疫球蛋白大量分泌、沉積所致的惡性漿細(xì)胞病[1]。文獻(xiàn)顯示，MM的發(fā)病率約占惡性腫瘤的1%，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中約占10%，僅次于淋巴瘤[2]。血鈣水平為MM進(jìn)行Durine-Salmon分期的重要標(biāo)準(zhǔn)，但MM患者病情復(fù)雜，血鈣水平易受多種因素影響，目前常用校正后的血鈣水平反映MM嚴(yán)重程度[3]。高鈣血癥是MM的主要并發(fā)癥之一，研究顯示MM并發(fā)高鈣血癥的發(fā)生率為20%～40%，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[4-5]。本研究通過分析初診MM患者并發(fā)高鈣血癥的影響因素，以期為評(píng)估患者病情、指導(dǎo)臨床治療提供幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年6月至2018年6月于日照市中醫(yī)醫(yī)院就診的初診MM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理檢查初次確診為MM；③年齡為18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并肝硬化、腎上腺功能減退、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等其他可引起血鈣異常的疾??；③臨床資料不全。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入134例初診MM患者。血鈣水平的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)[5]：當(dāng)患者血清白蛋白（albumin，ALB）水平＜40 g/L時(shí)，按校正公式，校正血鈣值=血清總鈣測(cè)定值+（40-血清ALB測(cè)定值）×0.025 mmol/L，當(dāng)血清ALB水平≥40 g/L時(shí)無需校正。血鈣水平≥2.75 mmol/L即為高鈣血癥。依據(jù)是否并發(fā)高鈣血癥將患者分為高鈣血癥組（n=46）和非高鈣血癥組（n=88）。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者的臨床資料，比較高鈣血癥組和非高鈣血癥組患者的性別、年齡、骨髓瘤骨?。╩yeloma bone disease，MBD）分級(jí)[7]、免疫分型、血肌酐（serum creatinine，Scr）水平、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平、ALB 水平、球蛋白（globulin，GLO）水平、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平。免疫分型分為免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）型、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）型、輕鏈型、未分泌型。Scr正常參考值為40～135 μmol/L，β2-MG正常參考值為1.28～1.95 mg/L，ALB正常參考值為35～55 g/L，GLO正常參考值為20～35 g/L，LDH正常參考值為109～245 IU/L。分析初診MM患者并發(fā)高鈣血癥的影響因素。指標(biāo)正常參考值依據(jù)《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[8]附錄中臨床常用檢驗(yàn)正常參考值表。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 初診MM患者并發(fā)高鈣血癥影響因素的單因素分析

高鈣血癥組MBD分級(jí)≥3級(jí)、Scr水平＞177 μmol/L、GLO 水平＞35 g/L、β2-MG 水平＞3.5 mg/L、LDH水平＞245IU/L的患者比例均明顯高于非高鈣血癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。高鈣血癥組和非高鈣血癥組患者的性別、年齡、免疫分型、ALB水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 初診MM患者并發(fā)高鈣血癥影響因素的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以MM患者是否并發(fā)高鈣血癥為因變量，進(jìn)行Logistic逐步回歸分析。結(jié)果顯示，MBD分級(jí)≥3級(jí)、Scr水平＞177 μmol/L、GLO 水平＞35 g/L、β2-MG水平＞3.5 mg/L均是初診MM患者并發(fā)高鈣血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。（表2）

表1 初診MM患者并發(fā)高鈣血癥影響因素的單因素分析

表2 初診MM患者并發(fā)高鈣血癥影響因素的多因素Logistic回歸分析（ n=134）

3 討論

MM好發(fā)于中老年人，臨床癥狀主要表現(xiàn)為廣泛性骨質(zhì)破壞、高鈣血癥、腎功能不全等。高鈣血癥是MM的主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為20%～40%[9]。高鈣血癥可引起失眠、神志不清甚至昏迷等神經(jīng)精神癥狀；亦可使心肌興奮性增加，Q-T間期縮短，引起心律失常；此外，其還可促進(jìn)胃酸、胃泌素分泌，影響胃腸動(dòng)力，導(dǎo)致厭食、便秘、消化性潰瘍等疾??；不僅如此，其還可使尿液濃縮功能下降，鈣鹽沉積于腎臟，可能引起腎結(jié)石及急性腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[10]。

相關(guān)研究顯示，破骨細(xì)胞激活、成骨細(xì)胞抑制所致的破骨、成骨能力失衡是導(dǎo)致MM發(fā)病的重要機(jī)制[11]。骨髓瘤細(xì)胞大量浸潤(rùn)并分泌腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、集落刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）等破骨細(xì)胞激活因子（osteoclast activating factor，OAF），誘導(dǎo)核因子κB受體激活物配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）表達(dá)，結(jié)合細(xì)胞因子及核因子κB受體激活物（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK），誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成并抑制其凋亡，導(dǎo)致破骨能力增強(qiáng)[12]。同時(shí)通過抑制Wnt通路、促進(jìn)IL-3和IL-7分泌等作用抑制成骨細(xì)胞形成，導(dǎo)致成骨能力減弱[13]。本研究中，高鈣血癥組MBD分級(jí)≥3級(jí)的患者比例明顯高于非高鈣血癥組（P＜0.01），Logistic回歸分析結(jié)果顯示，MBD分級(jí)≥3級(jí)是初診MM患者并發(fā)高鈣血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。表明MM患者的骨病嚴(yán)重程度與其發(fā)生高鈣血癥密切相關(guān)，臨床中應(yīng)根據(jù)患者病情使用抑制破骨細(xì)胞的藥物以改善骨病和高鈣血癥。

腎功能損害亦是MM的常見并發(fā)癥。本研究中，高鈣血癥組Scr水平＞177 μmol/L的患者比例明顯高于非高鈣血癥組（P＜0.01），Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Scr水平＞177 μmol/L是初診MM患者并發(fā)高鈣血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01），表明MM患者腎功能損害與其發(fā)生高鈣血癥密切相關(guān)。李富浩等[14]研究顯示，MM患者腎功能受累可引發(fā)繼發(fā)性代謝異常，高鈣血癥與腎功能損害有關(guān)。人體血清中鈣的存在形式為離子鈣和結(jié)合鈣，通常生化檢查為結(jié)合鈣[15]。鈣離子可與GLO分子上的Fab位點(diǎn)結(jié)合，MM患者大量分泌GLO，將使蛋白結(jié)合鈣增多[16]。本研究結(jié)果顯示，高鈣血癥組GLO水平＞35 g/L的患者比例明顯高于非高鈣血癥組（P＜0.01），Logistic回歸分析結(jié)果顯示，GLO水平＞35 g/L是初診MM患者并發(fā)高鈣血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01），與上述研究結(jié)果一致。β2-MG主要由B細(xì)胞系、單核細(xì)胞系統(tǒng)表達(dá)，MM患者的β2-MG水平顯著升高，可反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，并與患者腎功能損害、骨骼損害密切相關(guān)[17]。本研究中，高鈣血癥組β2-MG水平＞3.5 mg/L的患者比例明顯高于非高鈣血癥組（P＜0.01），Logistic回歸分析結(jié)果顯示，β2-MG水平＞3.5 mg/L是初診MM患者并發(fā)高鈣血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01），與Terpos等[18]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，初診MM患者并發(fā)高鈣血癥與其MBD分級(jí)及Scr、GLO、β2-MG水平較高密切相關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)上述影響因素的重視，為評(píng)估患者病情、指導(dǎo)臨床治療提供幫助。