杜洪明,朱曉東,趙 靜,肖珊珊,傅 振

干燥綜合征(Sj?gren’s sydrome,SS)是累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病[1]。由于淋巴細(xì)胞浸潤外分泌腺腺泡細(xì)胞,從而引起外分泌腺分泌功能降低[2-3]。該病常累及唾液腺和淚腺,患者常因眼干和口干等癥狀就診[4-5]。

目前針對SS患者口干癥狀的治療主要有三個策略,人工唾液、使用口腔黏膜保濕劑和促進(jìn)唾液分泌藥物[6-8]。上述治療方法幾乎全部需要每天使用一到數(shù)次,對患者依從要求高。因此,臨床需要尋找能夠長時間促進(jìn)SS患者唾液分泌的治療方法。

唾液腺灌洗治療是一種常用的治療慢性唾液腺炎癥疾病的方法[9]。該方法常在治療慢性阻塞性腮腺炎、復(fù)發(fā)性腮腺炎中使用[10-11]。該方法能起到機(jī)械沖洗作用,將腮腺內(nèi)的炎性物質(zhì)帶出;如果將抗炎藥物(如糖皮質(zhì)激素)灌注至唾液腺內(nèi)還可以起到抗炎作用。因此,我們猜測該方法可能緩解SS唾液腺的炎癥從而促進(jìn)唾液腺的分泌。

因此,我們設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn),在SS患者中使用生理鹽水(normalsaline,NS)和曲安奈德注射液(triamcinolone acetonide,TA)灌注三對大唾液腺(腮腺、頜下腺和舌下腺)。探討經(jīng)唾液腺導(dǎo)管開口的唾液腺灌洗治療能否長時間改善SS患者的口干癥狀和促進(jìn)唾液分泌。

1 資料與方法

1.1 樣本量的估算

本研究的主要評價指標(biāo)是非刺激性全唾液流(unstimulated whole saliva flow,UWS),參考了前期已經(jīng)發(fā)表的類似研究確定納入的樣本量為每組14例[12-15]。

1.2 患者的征集

本研究所有受試者自2021年11月至2022年6月招募自南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科門診。入選者符合2002年美國-歐洲共識組的SS診斷標(biāo)準(zhǔn)[16],年齡在18～75歲,UWS>0.00 mL/min,咀嚼刺激性全唾流(chewing-stimulated whole saliva flow,SWS)>0.02 mL/min。排除患有可能影響唾液腺分泌的其他疾病,如高血壓、糖尿病、急性唾液腺感染和既往頭頸部放射治療的患者。所有參與研究的SS患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(PJ2021-096-001),并在中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊(注冊號:ChiCTR2100052314)。

1.3 臨床治療過程

所有患者均由本課題組招募。隨機(jī)化軟件(www.randomizer.org)將參與者隨機(jī)分配到對照組、NS組和TA組。在治療前1周(0 W)和治療后第8(8W)、16(16 W)、24(24 W)、32周(32W)和40周(40W)分別獲得UWS和SWS、檸檬酸腮腺流量(citric acid-stimulated parotid flow,SPF)和臨床口腔干燥評分(clinical oral dryness score,CODS)。要求所有參與者在上述時間自行完成口干癥清單問卷(xerostomia inventory,XI)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟SS患者報告指數(shù)(European League Against Rheumatism SS Patient-Reported Index,ESSPRI)問卷。

1.4 口干的相關(guān)檢測

1.4.1 臨床口腔干燥評分(CODS) 受試者在所有治療和隨訪時間點(diǎn)由同一醫(yī)生觀察10個納入CODS的體征,包括口鏡粘頰黏膜、口鏡粘舌、舌分葉狀/裂開、舌乳頭缺失等。符合體征標(biāo)準(zhǔn)的得1分,不符合標(biāo)準(zhǔn)的得0分。所有體征的得分求和得出總分,得分越高表明口腔干燥癥越嚴(yán)重[17-19]。

1.4.2 口干癥清單問卷(XI) 受試者在所有治療和隨訪時間點(diǎn)獨(dú)立完成XI問卷中關(guān)于口干和口腔感覺的部分。通過將上述問卷中11個項(xiàng)目的得分相加來獲得總分。計(jì)分范圍從11到55分,評分越高表示口干癥越嚴(yán)重(22～24分)[20]。

1.4.3 歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟SS患者報告指數(shù)(ESSPRI) 要求受試者在所有治療和隨訪時間點(diǎn)完成ESSPRI問卷。其包括三組問卷,分別評價疼痛、疲勞和干燥癥狀的嚴(yán)重程度。兩分及以上的變化表明有臨床相關(guān)性[21]。

1.4.4 唾液流量檢測 所有患者在相同溫度((21±2)℃)和濕度(50%～60%)的診室內(nèi)進(jìn)行唾液流量檢測。在檢測前充足飲水和進(jìn)食,并在檢測前2 h內(nèi)避免進(jìn)食、嚼口香糖和吸煙。唾液采樣均由同一位醫(yī)師完成,而測量由另一位醫(yī)師完成。首先檢測UWS,要求患者吞咽后每30 s將唾液吐入唾液收集管,持續(xù)收集5 min。完成UWS后進(jìn)行SWS檢測,要求患者在吞咽后咀嚼蠟片(上海齒科材料廠,中國上海),然后每30 s將唾液吐入唾液收集管,連續(xù)收集5 min。最后完成SPF檢測,吞咽后在舌背滴2滴檸檬酸溶液(20 g/L),使用自制的改良Lashley杯收集唾液5 min[22-23]。

1.5 唾液腺灌洗

所有TA和NS組患者僅接受一次灌洗治療,對照組患者不參與灌洗治療。所有參與者的唾液腺灌洗均由同一名醫(yī)生進(jìn)行。在治療和隨訪期間,未向患者透露所使用的灌洗藥物。治療前,患者用洗必泰漱口液含漱3 min。醫(yī)生使用導(dǎo)管探針擴(kuò)大腮腺和下頜下腺導(dǎo)管的開口。擴(kuò)張后,使用沖洗注射器通過腮腺和下頜下腺的導(dǎo)管開口將生理鹽水和TA(10 mg/mL)灌注到雙側(cè)腮腺導(dǎo)管和頜下腺導(dǎo)管中,其中腮腺灌注1.5 mL,頜下腺灌注1.0 mL。治療完成后2 h內(nèi),患者應(yīng)避免進(jìn)食和飲水。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 26.0軟件(SPSS,美國)對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。如果測量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布并滿足方差的同質(zhì)性檢驗(yàn),則用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用雙向重復(fù)測量方差分析對結(jié)果指標(biāo)進(jìn)行比較。單向重復(fù)測量方差分析用于組內(nèi)時間效應(yīng)比較。在每個時間點(diǎn)使用單向方差分析進(jìn)行組間比較。Bonferroni檢驗(yàn)用于事后配對比較。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異定義為P<0.05。

2 結(jié) 果

本研究自2021年11月至2022年6月招募了57例患者,6例患者不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)。其中2例患者拒絕參與研究,7例患者失訪。當(dāng)所有患者完成最后1次隨訪時,該試驗(yàn)結(jié)束(圖1)。部分患者灌洗后大唾液腺疼痛不適,72 h后緩解。22例患者訴灌洗后不適,其中NS組9例,TA組13例。13例患者訴灌洗后大唾液腺疼痛,其中NS組3例,TA組10例。7例失訪患者中,3人離開居住地,4人因個人原因未能及時回訪。本研究分析了42例完成隨訪的患者的結(jié)果,其中男3例,女39例,平均年齡(46.07±7.13)歲,平均病程(3.48±1.47)年(圖1和表1)。有關(guān)案例的其他基線信息如表1所示。

表1 受試者基線情況

圖1 研究流程

2.1 NS組的組內(nèi)分析

與0W相比,16W、24W、32W和40W的UWS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而8W則顯著升高(P<0.05)。與0W相比,8W、16W、24W和32W的SWS和SPF顯著增高(P<0.05)。與0W相比,8W、16W、24W和32W的XI顯著降低(P<0.05)。與0W相比,16W的CODS和ESSPRI(總分)顯著降低(P<0.05),但8W、24W、32W和40W差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與0W相比,8W、16W、24W、32W和40W的ESSPRI(口干癥狀)顯著降低(P<0.05),見表2～5。

表2 3組在不同時間點(diǎn)唾液流速

表3 3組在不同時間點(diǎn)唾液流速的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表4 3組在不同時間點(diǎn)SS相關(guān)指數(shù)

表5 3組在不同時間點(diǎn)SS相關(guān)指數(shù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2 TA組的組內(nèi)分析

8W和16W的UWS顯著高于0W(P<0.05),而24W、32W和40W與0W相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與0W相比,8W、16W、24W和32W的SWS和SPF均顯著升高(P>0.05)。8W、16W、24W和32W的XI、CODS、ESSPRI(總分)和ESSPRI(口干癥狀)分別較0W顯著降低(P<0.05),而40W的上述指標(biāo)與0W相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2～5。

2.3 NS組與對照組組間分析

NS組的所有指標(biāo)在所有時間點(diǎn)與對照組相比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 TA組與對照組組間分析

與對照組相比,TA組16W的UWS明顯升高(P<0.05),而兩組其他時間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TA組16W、24W和32W的SWS和SPF均顯著高于對照組(P<0.05),但TA組8W和40W的SWS與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TA組中16W的XI和ESSPRI(總分)與對照組相比均顯著降低(P<0.05),在其他時間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TA組8W、24W和32W的CODS與對照組相比均顯著降低(P<0.05),而在16W和40W差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組各時間點(diǎn)ESSPRI(口干癥狀)無顯著差異。以上所有統(tǒng)計(jì)信息如表2～5所示。

2.5 TA組與NS組組間分析

與NS組相比,TA組的UWS和SWS在各時間點(diǎn)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TA組在16W、24W和32W的SPF均顯著高于NS組(P<0.05),而在8W和40W兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TA組在16W的ESSPRI(總分)和16W和32W的ESSPRI(口干癥狀)均明顯低于NS組,但在其他時間點(diǎn)兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TA組的CODS在32W與NS組相比顯著降低(P<0.05)。TA組的XI在所有時間點(diǎn)與NS組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以上所有統(tǒng)計(jì)信息如表2～5所示。

3 討 論

一項(xiàng)前后對照研究證實(shí)潑尼松龍行腮腺灌洗可以緩解SS患者的口干癥狀[24]。一項(xiàng)唾液腺內(nèi)鏡輔助下的TA灌洗治療也可以顯著促進(jìn)唾液的分泌[12-13]。但是筆者們認(rèn)為,該研究中真正起到促進(jìn)唾液分泌的不是唾液腺內(nèi)鏡的使用而是TA和NS的灌洗。因此我們設(shè)計(jì)了本研究,以證實(shí)我們的上述猜測。

本研究在前期已經(jīng)發(fā)表了隨訪24周的相關(guān)結(jié)果,隨訪結(jié)果證實(shí)TA和NS灌洗可以促進(jìn)SS患者唾液分泌并緩解口干癥狀,其中TA組在24周后SWS及SPF仍然高于基線(0W)[14]。這與唾液腺內(nèi)鏡輔助藥物灌注的研究結(jié)果相似。此后,我們又對本研究的患者進(jìn)行了隨訪,結(jié)果表明在32W經(jīng)TA和NS灌洗后的SS患者其SWS和SPF均顯著高于基線水平。這個結(jié)果表明,單純的NS和TA灌洗唾液腺可以在近8個月的時間段內(nèi)促進(jìn)唾液的分泌。這些延長隨訪所獲得的結(jié)果也與唾液腺內(nèi)鏡輔助TA和NS灌注SS患者的結(jié)果相似,均能在一段較長的時間內(nèi)促進(jìn)SS患者唾液分泌。

筆者認(rèn)為灌洗治療能夠促進(jìn)SS患者唾液分泌的可能原因主要有以下三方面。第一,灌洗的NS和TA能將SS患者腺體內(nèi)的炎癥物質(zhì)帶出腺體,從而減輕了炎癥反應(yīng),促進(jìn)了唾液分泌。第二,灌洗的TA具有炎癥抑制作用,能夠降低SS患者腺體炎癥反應(yīng)促進(jìn)唾液分泌。第三,灌洗治療中,灌洗藥物在導(dǎo)管系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生壓力,有助于擴(kuò)張導(dǎo)管系統(tǒng),使得唾液流出更為通暢。

經(jīng)NS和TA灌注唾液腺后,8W、16W、24W和32W的SWS和SPF的改善情況要顯著好于UWS。這個結(jié)果表明,唾液腺的灌洗治療對改善刺激下的唾液分泌要顯著好于靜息狀態(tài)下的唾液分泌。NS組中刺激下唾液分泌的改善并沒有顯著地改善患者CODS和ESSPRI的兩個結(jié)果;TA組SPF的改善情況明顯好于NS組,其CODS、XI、ESSPRI(總分)和ESSPRI(口干癥狀)也隨之改善。上述結(jié)果提示:對于刺激條件下唾液分泌改善的SS患者,CODS和ESSPRI的敏感度可能不夠。

經(jīng)過灌洗治療40周后的SS患者,其唾液分泌與基線水平相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而32周時經(jīng)過灌洗治療的SS患者其唾液分泌顯著高于基線水平。灌洗治療的促唾液分泌作用可能在32～40周期間發(fā)生顯著下降。這個結(jié)果為制定治療周期提供重要的參考依據(jù)。我們認(rèn)為可以將32周設(shè)定為灌注治療的治療周期。

4 結(jié) 論

TA和NS灌洗唾液腺可持續(xù)32周促進(jìn)SS患者唾液分泌,并緩解口干癥狀。