程 力 鄒 燕 方 欠 王晉淑 張 娟 蔣燕子 何成瑤

貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,貴陽(yáng) 550000

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)系與內(nèi)分泌、代謝及遺傳等多種因素有關(guān)的疾病,以排卵障礙、高雄激素血癥、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣?月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡、肥胖、黑棘皮等是常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)[1]。有研究表明,50%～70%的PCOS女性存在臨床上可測(cè)量的、依據(jù)其肥胖程度而確定的IR,并可引起代償性高胰島素血癥[2]。相關(guān)研究表明,IR可能是POCS的始動(dòng)因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,PCOS病機(jī)總屬于本虛標(biāo)實(shí),以腎氣虛衰為本,痰濕、氣滯、血瘀為標(biāo)[3]。國(guó)醫(yī)大師何成瑤教授從事婦科臨床工作60多年,在治療PCOS方面頗具心得,認(rèn)為腎氣虧虛、痰瘀阻滯是PCOS-IR的主要病機(jī)之一。腎虛不僅可以引起卵泡發(fā)育障礙,還會(huì)導(dǎo)致痰瘀阻滯。若腎陽(yáng)不足,則溫煦功能失常,無(wú)法溫養(yǎng)沖任、胞宮,則陰寒內(nèi)生,寒凝經(jīng)絡(luò)血脈而致痰瘀;又因腎主水,腎功能失常,則水液輸布障礙,可發(fā)為痰濕;瘀血、痰濕困阻沖任、胞宮,則出現(xiàn)月經(jīng)稀少、閉經(jīng)或不孕。本研究觀察何老臨床常用的調(diào)經(jīng)2號(hào)加減方聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片與鹽酸二甲雙胍片治療PCOS-IR的臨床效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2021年9月就診于貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院何成瑤工作室門(mén)診且符合PCOS-IR診斷的患者90例,采用隨機(jī)數(shù)表法分為3組,分別為治療組、對(duì)照組1、對(duì)照組2,每組30例。對(duì)照組1平均年齡(27.40±3.80)歲,平均病程(2.37±2.25)年,平均體質(zhì)量指數(shù)(28.87±1.35)kg/m2。對(duì)照組2平均年齡(28.57±4.12)歲,平均病程(2.71±2.87)年,平均體質(zhì)量指數(shù)(28.78±1.39)kg/m2。治療組平均年齡(28.80±3.71)歲,平均病程(2.28±1.53)年,平均體質(zhì)量指數(shù)(28.94±1.77)kg/m2。3組年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

育齡期PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[4]中的標(biāo)準(zhǔn)擬定:①月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血;②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;③超聲下表現(xiàn)為多囊卵巢:一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè),和(或)卵巢體積≥10 cm3。其中①是必須條件,②和③符合1項(xiàng)即可。

IR診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)全國(guó)糖尿病防治組認(rèn)定,當(dāng)胰島素穩(wěn)態(tài)模型>2.69時(shí)提示存在IR[5]。

肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)肥胖學(xué)組制定的《中國(guó)成人肥胖癥防治專家共識(shí)》[6],以身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥28 kg/m2作為中國(guó)成人肥胖的界限標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)婦科常見(jiàn)病診療指南》[7]及《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]擬定“腎虛痰瘀證”辨證標(biāo)準(zhǔn),主癥:①月經(jīng)初潮推遲;②月經(jīng)后期;③月經(jīng)量少;④甚至閉經(jīng),婚久不孕。次癥:①腰膝酸軟、頭暈耳鳴;②五心煩熱;③性欲淡漠;④畏寒肢冷;⑤形體肥胖;⑥帶下量多;⑦肢體沉重;⑧面部痤瘡、多毛;⑨月經(jīng)色淡紅或紫黯,有血塊;⑩經(jīng)行小腹或少腹隱痛或刺痛;舌質(zhì)淡或有瘀點(diǎn)、瘀斑,苔薄白或膩,脈沉細(xì)澀。主癥中具備1～2項(xiàng),同時(shí)次癥具備3項(xiàng)或以上者,結(jié)合舌脈即可診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)PCOS-IR的診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合腎虛痰瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn);③BMI≥28 kg/m2;④年齡20～35歲;⑤入組前3個(gè)月內(nèi)未服用激素補(bǔ)充類藥物;⑥自愿簽署知情同意書(shū)者,并可隨訪觀察。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并生殖道畸形、生殖器官惡性腫瘤等器質(zhì)性疾病;②存在與PCOS內(nèi)分泌特征相似的疾病;③卵巢早衰、高泌乳素血癥等高促性腺激素導(dǎo)致的月經(jīng)紊亂;④合并嚴(yán)重的內(nèi)外科、神經(jīng)科、精神科等疾病;⑤參與該課題前3個(gè)月內(nèi)有激素制劑或影響糖、脂代謝藥物的使用史;⑥對(duì)研究中使用的方藥過(guò)敏者。

1.6 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)

①治療期間同時(shí)接受其它對(duì)本研究指標(biāo)有干擾的治療者;②不能堅(jiān)持完成本研究治療周期及出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;③數(shù)據(jù)采集不全、無(wú)法統(tǒng)計(jì)者。

1.7 治療方法

對(duì)照組1給予:①鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)餐時(shí)口服,500 mg/次,2次/d;②炔雌醇環(huán)丙孕酮片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114)口服,于每個(gè)月經(jīng)周期第1天或停藥7天后開(kāi)始服藥,連續(xù)無(wú)間斷應(yīng)用21天,連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。

對(duì)照組2給予調(diào)經(jīng)2號(hào)加減方治療,組方:鹽覆盆子12 g,枸杞子12 g,牛膝12 g,石菖蒲12 g,山藥12 g,熟地黃10 g,當(dāng)歸10 g,川芎10 g,牡丹皮10 g,生地黃10 g,桃仁10 g,茯苓10 g,赤芍10 g,法半夏9 g,炙甘草6 g。上述中藥均由貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院中藥房提供飲片,并由煎藥室統(tǒng)一煎制。1劑/d,3袋/劑,100 mL/袋,3次/d,連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期。

治療組給予調(diào)經(jīng)2號(hào)加減方+炔雌醇環(huán)丙孕酮片+鹽酸二甲雙胍片治療,藥物組成、來(lái)源及用法用量均同前所述。中藥和西藥服藥時(shí)間間隔30 min以上。

1.8 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]擬定中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):①針對(duì)主癥月經(jīng)周期的天數(shù)(d)分為4個(gè)等級(jí),即正常、d≤40、4090,分別記0、1、2、3分;②根據(jù)腰膝酸軟、頭暈耳鳴、五心煩熱、經(jīng)行小腹或少腹隱痛或刺痛、有血塊等次癥的有無(wú)及嚴(yán)重程度,分別記0、1、2、3分;③根據(jù)性欲淡漠、肢體沉重、畏寒肢冷、帶下量多、面部痤瘡、多毛及典型舌脈的無(wú)或有分別記為0、1分;④根據(jù)BMI分為2個(gè)等級(jí),即28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2、BMI>30 kg/m2,分別記1、2分。評(píng)分越高代表癥狀越嚴(yán)重。

于治療前及停藥后第1個(gè)月經(jīng)周期的第3天上午8～9點(diǎn)在空腹靜息狀態(tài)下于肘前靜脈處抽取患者靜脈血,采用化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法檢測(cè)血清促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、睪酮(testosterone,T)等性激素水平,并計(jì)算LH/FSH比值。

于治療前及停藥后第1個(gè)月經(jīng)周期分別抽血,抽血前12 h保持空腹,分別采用生化和放射免疫學(xué)法檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平,并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA insulin resistance,HOMA-IR),HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)各組血脂指標(biāo),包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)等。

于治療前及停藥后第1個(gè)月經(jīng)周期的2～5天,采用Resona7彩色多普勒超聲儀器(產(chǎn)品注冊(cè)號(hào):滬浦械備20150002號(hào))監(jiān)測(cè)雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)目及雙側(cè)卵巢體積大小[10],卵巢體積=長(zhǎng)徑×前后徑×橫徑×π/6,計(jì)算雙側(cè)卵巢體積之和。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]及《現(xiàn)代常見(jiàn)婦產(chǎn)科疾病臨床診斷與治療方案》[12]制定,①痊愈:治療后月經(jīng)周期恢復(fù)正常(21～35天),臨床癥狀消失,中醫(yī)證候療效指數(shù)≥95%,各項(xiàng)性激素恢復(fù)到正常范圍,糖脂代謝指標(biāo)、雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)目及雙側(cè)卵巢體積大小達(dá)到正常水平,HOMA-IR持續(xù)下降至正常;②顯效:治療后月經(jīng)周期接近正常(40天以內(nèi)),臨床癥狀明顯減輕,70%≤中醫(yī)證候療效指數(shù)<90%,部分性激素明顯改善或接近正常,糖脂代謝指標(biāo)、雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)目及雙側(cè)卵巢體積大小顯著下降,略高于正常標(biāo)準(zhǔn),HOMA-IR明顯下降但>2.69;③有效:治療期間月經(jīng)3個(gè)月內(nèi)來(lái)潮1次,臨床癥狀稍許減輕,30%≤中醫(yī)證候療效指數(shù)<70%,各項(xiàng)性激素有所改善但仍高于正常水平,糖脂代謝指標(biāo)、雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)目及雙側(cè)卵巢體積大小稍有降低,HOMA-IR有所降低但>2.69;④無(wú)效:治療期間3個(gè)月未有月經(jīng)來(lái)潮,臨床癥狀沒(méi)有改變,中醫(yī)證候療效指數(shù)<30%,各項(xiàng)性激素?zé)o改善,糖脂代謝指標(biāo)、雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)目及雙側(cè)卵巢體積大小無(wú)明顯變化,HOMA-IR下降不明顯,仍>2.69?？傆行?[(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3組中醫(yī)證候療效比較

對(duì)照組1總有效率為66.67%,對(duì)照組2總有效率為63.33%,治療組總有效率為93.33%;治療組總有效率明顯高于對(duì)照組1和2(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者中醫(yī)證候療效比較(n=30,例,%)

2.2 3組中醫(yī)證候評(píng)分及痤瘡評(píng)分比較

與治療前比較,3組治療后的中醫(yī)證候評(píng)分和痤瘡評(píng)分均有所降低(P均<0.05);與對(duì)照組1和對(duì)照組2比較,治療組中醫(yī)證候評(píng)分和痤瘡評(píng)分明顯降低(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分及痤瘡評(píng)分比較(n=30,分,

2.3 3組FSH、LH、T、LH/FSH比較

與治療前比較,2組治療后的LH、T、LH/FSH均有所降低(P均<0.05),FSH有所升高(P均<0.05);與對(duì)照組1和對(duì)照組2比較,治療組LH、T、LH/FSH明顯降低(P均<0.05),FSH明顯升高(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組治療前后FSH、LH、T、LH/FSH比較

2.4 3組FBG、FINS、HOMA-IR及血脂指標(biāo)比較

與治療前比較,3組治療后FBG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均有所降低(P均<0.05),HDL-C有所升高(P均<0.05);與對(duì)照組1和對(duì)照組2比較,治療組FBG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C明顯降低(P均<0.05),HDL-C明顯升高(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組治療前后FBG、FINS、HOMA-IR及血脂指標(biāo)比較

2.5 3組雙側(cè)卵巢體積之和及竇卵泡數(shù)目之和比較

與治療前比較,3組治療后的雙側(cè)卵巢體積之和及竇卵泡數(shù)目之和均有所降低(P均<0.05);與對(duì)照組1和對(duì)照組2比較,治療組雙側(cè)卵巢體積之和及竇卵泡數(shù)目之和明顯降低(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 3組治療前后雙側(cè)卵巢體積之和及竇卵泡數(shù)目之和的比較

3 討論

國(guó)醫(yī)大師何成瑤教授是全國(guó)第四、五、六、七批全國(guó)名老中醫(yī)指導(dǎo)老師,于2017年獲“國(guó)家級(jí)名中醫(yī)”稱號(hào);2022年3月29日,被授予“第四屆國(guó)醫(yī)大師”稱號(hào)。何老在60余年的婦產(chǎn)科臨床工作中,以扎實(shí)的中醫(yī)理論和豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),在腎虛痰瘀型PCOS-IR的治療方面頗有研究。何老認(rèn)為臟腑、天癸、氣血、沖任共同作用于胞宮是產(chǎn)生月經(jīng)及維持生殖功能正常的關(guān)鍵所在[13]。腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸與女性月經(jīng)來(lái)潮和胎兒孕育密切相關(guān),其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)的異常均會(huì)導(dǎo)致生殖軸功能異常。胞宮與月經(jīng)的發(fā)生及孕育胎兒密不可分,而腎藏先天之精,腎中所藏之精氣充盛,腎氣充沛,天癸則可按時(shí)而至,任脈暢通,沖脈滿盈,胞宮才能發(fā)育成熟,使其藏瀉有序,月經(jīng)如期而至,才能正常妊娠。若腎中精氣不足,經(jīng)血不充,沖任不能通盛,則不能養(yǎng)育胞宮,胞宮所藏陰精匱乏,藏而不瀉,而發(fā)為月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕。若腎氣失于固攝,導(dǎo)致胞宮藏納功能失常,使其瀉而不藏,則發(fā)為崩漏。若腎陽(yáng)虛衰,溫煦、氣化功能減弱,則水濕內(nèi)蘊(yùn),脾臟失于溫養(yǎng),脾失健運(yùn),痰濕內(nèi)生,沖任不暢、不能養(yǎng)育胞宮,則可發(fā)為閉經(jīng)、不孕等?；谝陨侠碚?何老提出“養(yǎng)精育胞”的學(xué)術(shù)思想,對(duì)于PCOS-IR的治療,何老認(rèn)為應(yīng)以補(bǔ)腎為主,通過(guò)補(bǔ)益腎中精氣,養(yǎng)育胞宮,使胞宮滿溢,藏瀉有度,則可化生經(jīng)血,使胞宮“土壤”肥沃,為受精卵著床做準(zhǔn)備;同時(shí)兼以燥濕化痰、活血化瘀,以改善微循環(huán),促進(jìn)氣血運(yùn)行,進(jìn)而改善代謝紊亂。本研究選用何老臨床常用的調(diào)經(jīng)2號(hào)方加減,方中覆盆子溫補(bǔ)腎陽(yáng),滋補(bǔ)腎陰;枸杞子滋腎陰,益腎精;山藥健脾益肺,固腎益精;熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰,與當(dāng)歸、川芎配伍以補(bǔ)血行滯調(diào)經(jīng);當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血,活血調(diào)經(jīng)止痛;桃仁活血通經(jīng)、化瘀止痛;法半夏燥濕化痰,為治濕痰、寒痰之要藥;石菖蒲豁痰化濕和胃;牛膝活血祛瘀通經(jīng);牡丹皮活血散瘀,通經(jīng)消癥;赤芍活血散瘀;川芎溫通血脈、行氣止痛;茯苓健脾滲濕;生地黃養(yǎng)血生津;炙甘草益氣健脾,調(diào)和諸藥。以上諸藥合用,以滋補(bǔ)腎精、養(yǎng)育胞宮為主,兼以燥濕化痰、活血祛瘀,共奏補(bǔ)腎益精育胞、燥濕化痰、活血祛瘀之功。

IR與高胰島素血癥普遍存在于PCOS中。胰島素是機(jī)體內(nèi)重要的內(nèi)分泌激素,主要調(diào)節(jié)人體內(nèi)的糖脂代謝。IR是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素的敏感性降低,導(dǎo)致組織和細(xì)胞吸收、利用葡萄糖的效能下降,而使機(jī)體出現(xiàn)代償性的胰島素分泌增加,引起高胰島素血癥。這可能與胰島素抗體或抗體后效應(yīng)異?；蚺c血清中存在抗胰島素抗體有關(guān)。亦有研究表明,IR的嚴(yán)重程度與生殖功能障礙成正比關(guān)系[14]。目前短效避孕藥是降低PCOS患者雄激素的首選藥物,它通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制LH水平,直接或間接地降低雄激素活性,同時(shí)也可有效改善多毛、痤瘡等癥狀,治療周期一般在3～6個(gè)月。而改善IR的用藥主要有雙胍類和噻唑烷二酮類,其中以二甲雙胍最為常用。二甲雙胍既能改善胰島素抵抗,又能降低內(nèi)分泌循環(huán)中的LH水平,從而降低雄激素水平[15]。本研究結(jié)果表明,與單用西藥或中藥相比,調(diào)經(jīng)2號(hào)加減方聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片和二甲雙胍片能顯著降低腎虛痰瘀型PCOS-IR患者的中醫(yī)證候評(píng)分及痤瘡評(píng)分,改善性激素水平及糖脂代謝指標(biāo)和胰島素抵抗,并有效緩解卵巢多囊樣變。

綜上所述,調(diào)經(jīng)2號(hào)加減方聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片與二甲雙胍片治療腎虛痰瘀型PCOS-IR效果顯著,能有效改善中醫(yī)證候評(píng)分、痤瘡評(píng)分、性激素、糖脂代謝指標(biāo),并減輕胰島素抵抗和降低雙側(cè)卵巢體積及竇卵泡數(shù)目,值得進(jìn)一步研究推廣。