張 濤 王 佛 郝 文 馬晶瑩 彭 燕

南陽市中醫(yī)院兒七科,河南南陽 473000

抽動(dòng)障礙(tic disorder,TD)系慢性神經(jīng)精神障礙性疾病,主要表現(xiàn)為不自主、反復(fù)、快速突然發(fā)作、無節(jié)律性的一個(gè)或多個(gè)部位肌肉群運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)[1]。其病程長(zhǎng),且病情易于波動(dòng)和反復(fù),多共患有強(qiáng)迫性障礙、注意缺陷障礙、多動(dòng)綜合征、學(xué)習(xí)困難、睡眠障礙等,其中共患注意缺陷多動(dòng)障礙和睡眠障礙的發(fā)生率分別為40%～75%[2]和64%[3]。5%～10%的TD患兒癥狀可延續(xù)至成年,給患兒身心健康及其家庭造成諸多不利影響[4]。本病多見于5～7歲兒童。流行病學(xué)研究顯示,我國(guó)TD兒童發(fā)病率近年有上升趨勢(shì),總患病率達(dá)6.1%[5]。目前西醫(yī)多采用多巴胺受體阻滯劑、α受體激動(dòng)劑及其他藥物治療TD,但由于不良反應(yīng)較多,患兒及其家長(zhǎng)的依從性不高。中醫(yī)藥治療兒童TD可以較好地控制抽動(dòng)癥狀,改善生活質(zhì)量[6]。筆者從肝郁立論,采用自擬的寧心止動(dòng)湯治療兒童TD取得了較好療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年12月于南陽市中醫(yī)院兒童神經(jīng)康復(fù)門診就診的TD患兒55例,以門診號(hào)作為編號(hào)順序,用SPSS l9.0產(chǎn)生隨機(jī)數(shù),將其隨機(jī)分為2組。其中治療組28例,男20例,女8例,平均發(fā)病年齡(7.32±2.24)歲,平均就診年齡(8.17±2.02)歲,平均病程(14.26±13.54)個(gè)月,合并注意缺陷多動(dòng)障礙者19例、睡眠障礙者16例;對(duì)照組27例,男18例,女9例,平均發(fā)病年齡(7.43±2.38)歲,平均就診年齡(8.13±2.36)歲,平均病程(15.04±12.91)個(gè)月,合并注意缺陷多動(dòng)障礙者17例、睡眠眠障礙者14例。2組患兒在性別、發(fā)病年齡、就診年齡、病程及合并癥等方面,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-V)。①短暫性TD:1種或多種運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和/或發(fā)聲性抽動(dòng);病程短于1年;18歲以前起病;排除某些藥物或內(nèi)科疾病所致;不符合慢性TD或Tourette氏綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②慢性TD:1種或多種運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)或發(fā)聲性抽動(dòng),病程中只有1種抽動(dòng)形式出現(xiàn);首發(fā)抽動(dòng)以來,抽動(dòng)的頻率可以增多或減少,病程在1年以上;18歲以前起病;排除某些藥物或內(nèi)科疾病所致;不符合Tourette氏綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③Tourette氏綜合征:具有多種運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)及1種或多種發(fā)聲性抽動(dòng),但二者不一定同時(shí)出現(xiàn);首發(fā)抽動(dòng)后,抽動(dòng)的頻率可以增多或減少,病程在1年以上;18歲以前起病;排除某些藥物或內(nèi)科疾病所致。

中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[7]、《中醫(yī)兒科臨床診療指南·抽動(dòng)障礙(修訂)》[8]和《中醫(yī)兒科學(xué)》[9]制定:①肝郁脾虛證,擠眼、眨眼、聳鼻、吸鼻、歪嘴、搖頭、伸脖子、甩手、清嗓等;伴心煩易怒,脅肋脹滿疼痛,或善太息,或口苦,咽干,挑食或厭食,腹痛便秘或腹脹便溏;舌紅、苔白或膩,脈弦、弦數(shù)或弦滑。②氣郁化火證:抽動(dòng)頻繁有力,穢語連連,脾氣急躁,面紅耳赤,頭暈頭痛,胸脅脹悶,目赤咽紅,大便干結(jié),小便短赤,舌紅,苔黃,脈弦數(shù)。③肝亢風(fēng)動(dòng)證:抽動(dòng)頻繁有力,多動(dòng)難靜,面部抽動(dòng)明顯,搖頭聳肩,吼叫、任性,自控力差,甚至自傷自殘,伴煩躁易怒,頭暈頭痛,或脅下脹滿,舌紅,苔白或薄黃,脈弦有力。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合TD西醫(yī)慢性運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲性抽動(dòng)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)肝郁脾虛證、氣郁化火證或肝亢風(fēng)動(dòng)證的辨證標(biāo)準(zhǔn);②同意并接受所設(shè)定的治療方案并完成隨訪者;③病程≥12個(gè)月;④年齡4～12歲;⑤近1周內(nèi)未采用其他藥物治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合上述中醫(yī)證候;②短暫性TD、Tourette綜合征;③年齡<4歲,或>12歲;④癲癇、肝豆?fàn)詈俗冃?、風(fēng)濕性舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥、急性運(yùn)動(dòng)障礙、肌陣攣、兒童精神分裂等引起的不自主運(yùn)動(dòng);⑤合并嚴(yán)重情緒障礙、強(qiáng)迫癥、學(xué)習(xí)困難、廣泛性發(fā)育障礙;⑥血、尿常規(guī),心電圖、肝腎功能有任一項(xiàng)目異常者。

1.4 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)

①入選后未按既定治療方案進(jìn)行者;②出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件;③患其他疾病,影響療效判定者;④患兒不能堅(jiān)持治療,用藥依從性<80%;⑤治療4周后療效不佳者;⑥觀察項(xiàng)目不全,影響療效判斷者;⑦受試兒童自行退出。

1.5 治療方法

對(duì)照組給予阿立哌唑片(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140121)口服,1次/d,6歲以內(nèi)起始劑量2.5 mg/d,根據(jù)情況每1～2周加量2.5 mg/d,直至目標(biāo)劑量5～10 mg/d或癥狀控制;6～10歲起始劑量5 mg/d,根據(jù)情況每1～2周加量2.5～5 mg/d,直至目標(biāo)劑量10～20 mg/d或癥狀控制;11歲以上起始劑量5～10 mg/d,根據(jù)情況每1～2周加量5 mg/d,直至目標(biāo)劑量15～30 mg/d或癥狀控制,隨后減量維持3個(gè)月以上。

治療組給予寧心止動(dòng)湯(華潤(rùn)三九免煎中藥配方顆粒)口服,組方:醋柴胡6～9 g,炒白芍9～12 g,炒枳殼6～9 g,甘草6～9 g,制白附子3～6 g,炒僵蠶6～9 g,全蝎3～6 g,煆珍珠母15～24 g,辛夷6～10 g,蒼耳子3～6 g,白芷3～6 g,薄荷6～10 g,百合10～15 g。加減:眨眼、擠眼明顯者酌加蟬蛻6～9 g,決明子10～15 g或密蒙花10～15 g;面部抽動(dòng)明顯者酌加川芎6～9 g,防風(fēng)6～9 g,蔓荊子6～9 g;頻頻清嗓或喉中發(fā)聲明顯者酌加桔梗6～10 g,玄參10～15 g,威靈仙10～15 g,地龍3～6 g;扭脖子或仰脖子者加葛根10～15 g,桂枝6～9 g;上肢抽動(dòng)明顯者酌加桑枝6～9 g,木瓜6～9 g;下肢抽動(dòng)明顯者酌加川牛膝6～9 g,雞血藤10～15 g;沖動(dòng)明顯者加黃芩6～10 g,夏枯草6～10 g;注意力不集中者加石菖蒲10～15 g,醋郁金10～15 g,遠(yuǎn)志10～15 g,益智仁10～15 g。用法:1劑/d,混勻,服用時(shí)用100℃水沖開,浸泡10 min,早晚各1次溫服。2組療程均為12周。

1.6 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(Yale global tic severity scale,YGTSS)積分:參照美國(guó)耶魯大學(xué)兒童研究中心研制的標(biāo)準(zhǔn),通過一系列量綱,如數(shù)字、頻度、強(qiáng)度、復(fù)雜性和干擾等方面評(píng)估抽動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度,分為運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)2個(gè)方面,每個(gè)方面按照影響程度分別記0～5分,評(píng)分越高代表抽動(dòng)癥狀越嚴(yán)重。

注意缺陷多動(dòng)障礙評(píng)定量表(Swanson,Nolan,and Pelham,version IV scale,SNAP-IV)積分:該量表包含注意力癥狀、多動(dòng)癥狀和沖動(dòng)癥狀等3個(gè)部分共18個(gè)問題,每個(gè)問題都有4個(gè)答案選項(xiàng),包括“幾乎不會(huì)”“有時(shí)會(huì)”“經(jīng)常會(huì)”和“總是會(huì)”。按照頻繁程度,每一項(xiàng)總是出現(xiàn)記3分,經(jīng)常出現(xiàn)記2分,有時(shí)出現(xiàn)記1分,幾乎不出現(xiàn)記0分,總分54分,得分越高代表癥狀越嚴(yán)重。

Tayside兒童睡眠問卷(Tayside childern’s sleep questionnaire,TCSQ)評(píng)分:該問卷包含孩子上床后通常多長(zhǎng)時(shí)間能入睡、夜里醒了之后獨(dú)自無法再入睡等10個(gè)條目。要求父母結(jié)合孩子前3個(gè)月的睡眠習(xí)慣進(jìn)行回答。根據(jù)嚴(yán)重程度分別給予0、1、2、3、4等不同的分值,最后計(jì)算總分,評(píng)分越高代表癥狀越重。

中醫(yī)證候積分:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]和《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[7]制定,對(duì)運(yùn)動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)等主要癥狀按照嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率分為4個(gè)等級(jí),分別記0、2、4、6分;對(duì)胸脅脹滿、煩躁易怒、口苦、納差等次要癥狀,按照發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度分為4個(gè)等級(jí),分別記0、1、2、3分。評(píng)分越高代表癥狀越嚴(yán)重。

停藥6個(gè)月隨訪TD復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)情況包括:隨訪期間再次出現(xiàn)抽動(dòng)癥狀,抽動(dòng)程度與停藥前相當(dāng),或每天發(fā)作次數(shù)在6～7次以上;需排除由感染引起的炎癥性應(yīng)激癥狀。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

參照1973年美國(guó)NIMH編制的副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale,TESS),記錄并比較2組神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚癥狀、行為毒性等方面的不良反應(yīng),并在治療前和治療后分別對(duì)患兒進(jìn)行血、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢測(cè),比較2組用藥安全性。

參考YGTSS積分改善率[11]、中醫(yī)證候的癥狀體征分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),①臨床控制:發(fā)作完全緩解(或偶有輕度發(fā)作不需用藥即可緩解),且YGTSS積分改善率>90%,中醫(yī)證候積分減少率>90%;②顯效:發(fā)作明顯減輕,且70%

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 納入病例情況

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的55例患兒中,脫落及剔除病例5例,其中治療組2例,對(duì)照組3例。剔除病例中,用藥4周后療效欠佳2例,依從性差2例,罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1例。有50例完成了全部觀察指標(biāo),其中治療組26例,對(duì)照組24例。

2.2 2組YGTSS積分比較

與治療前比較,2組患兒運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)及發(fā)聲性抽動(dòng)積分均降低(P均<0.05);與對(duì)照組比較,治療組治療后上述積分均顯著降低(P均<0.05)。見表1。

表1 2組患兒YGTSS積分比較(分,

2.3 2組SNAP-IV量表積分比較

與治療前比較,2組患兒注意力癥狀、多動(dòng)癥狀、沖動(dòng)癥狀等積分均降低(P均<0.05);與對(duì)照組比較,治療組治療后上述積分均顯著降低(P均<0.05)。見表2。

表2 2組患兒SNAP-IV量表積分(分,

2.4 2組TCSQ評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較

與治療前比較,2組患兒TCSQ評(píng)分、中醫(yī)證候積分均降低(P均<0.05);與對(duì)照組比較,治療組治療后上述指標(biāo)均顯著降低(P均<0.05)。見表3。

表3 2組患兒TCSQ評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較(分,

2.5 2組復(fù)發(fā)率及安全性比較

隨訪6個(gè)月,治療組復(fù)發(fā)3例,復(fù)發(fā)率為11.54%(3/26);對(duì)照組復(fù)發(fā)7例,復(fù)發(fā)率為29.17%(7/24);組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組出現(xiàn)困倦2例,激惹、惡心各1例,堅(jiān)持服藥2～3天后癥狀未再出現(xiàn),屬輕度不良反應(yīng)。另有1例心電圖提示竇性心律不齊,用藥7天后復(fù)查心電圖正常。1例肝功能升高,停藥后1周復(fù)查已正常。治療組出現(xiàn)惡心2例、嘔吐1例,調(diào)整用藥及適當(dāng)矯味后癥狀消失,系中藥口感不佳所致,臨床判斷不屬于不良反應(yīng)。不良反應(yīng)組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 2組臨床總有效率比較

治療后,治療組總有效率為92.31%,對(duì)照組為70.83%,組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患兒臨床總有效率比較(例,%)

3 討論

兒童TD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確,可能與神經(jīng)遺傳、神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)免疫、神經(jīng)解剖、神經(jīng)病理、生化代謝、藥物及社會(huì)心理等相關(guān)[12]。兒童TD臨床治療方法眾多,如心理行為治療、神經(jīng)調(diào)控治療以及藥物治療等。藥物治療常用硫必利、氟哌啶醇、阿立哌唑、利培酮、可樂定等,其中阿立哌唑被推薦為一線用藥[13]。這些藥物雖能改善患兒的臨床癥狀,但往往伴有頭暈、頭痛、鎮(zhèn)靜、嗜睡、焦慮、失眠、易激惹、胃腸道反應(yīng)以及認(rèn)知遲鈍、記憶障礙、人格改變等不良反應(yīng),且停藥后容易復(fù)發(fā),導(dǎo)致部分患兒不能耐受[14-15]。而中藥治療兒童TD不僅能顯著改善抽動(dòng)癥狀,還可降低復(fù)發(fā)率,而且不良反應(yīng)較少,臨床療效令人滿意[16]。

中醫(yī)認(rèn)為TD由五臟功能失調(diào)引起,且以肝脾為主。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)TD患兒多有肝郁的表現(xiàn),如煩躁易怒,或喜怒無常,口苦而干,食欲不振,食后腹脹或腹痛,反復(fù)上腹或臍周疼痛等,而患兒一般情況尚好,腹部無特異性體征,大便偏結(jié),小便黃,脈弦?；蛎娌亢鏌?鼻梁之上有青筋顯露,或目眶之下有灰暗之色出現(xiàn)。然而小兒肝郁之證一向不受重視。《溫病條辨·解兒難》云:“唯較之成人,無七情六欲之傷,外不過六淫,內(nèi)不過飲食胎毒而已”。肝主疏泄,性喜調(diào)達(dá)。朱丹溪曰:“氣血沖和,萬病不生,一有怫郁,諸病生焉”。小兒童蒙未開,易撒嬌使性;或父母過分寵愛,嬌生慣養(yǎng),性格任性;或父母哺育無方,小兒所求不得,所欲不遂等;或師長(zhǎng)要求過高過嚴(yán),致思慮不解,所愿難成,情志不遂,肝氣郁結(jié),而變生諸癥。肝藏魂,在志為怒。肝不藏魂,則注意力難以集中,或沖動(dòng)好動(dòng),甚者行為不當(dāng),口出穢語,夜寐不安。抽動(dòng)發(fā)作過程中,又因家屬、老師應(yīng)對(duì)不當(dāng),訓(xùn)斥患兒;或害怕周圍人嘲笑,緊張焦慮,又使肝郁之證更甚?？梢?本病因肝郁而起,且肝郁貫穿于整個(gè)疾病過程中。

肝郁犯脾,脾失健運(yùn),聚濕生痰;肝氣郁結(jié),氣不布津,津停為痰;郁而化火,煉津?yàn)樘?火盛則風(fēng)動(dòng),風(fēng)動(dòng)則火生,風(fēng)火相煽,灼津?yàn)樘?。風(fēng)痰合邪,內(nèi)襲臟腑,外襲筋骨、皮肉,阻滯臟腑、孔竅、經(jīng)絡(luò),擾亂心神;或肝郁化火,心火擾神,心神失調(diào);出現(xiàn)不自主抽動(dòng)和不自主發(fā)聲等癥狀,以及注意力不集中,多動(dòng)多語,難以控制,少寐多夢(mèng)等?！端貑枴の迮K別論》云:“五氣入鼻,藏于心肺,心肺有病,而鼻為之不利也”。心神失調(diào)也會(huì)出現(xiàn)鼻塞、鼻癢、鼻干等鼻炎癥狀,而鼻炎發(fā)作時(shí)抽動(dòng)癥狀多有加重。故筆者認(rèn)為,本病以肝郁為本,風(fēng)痰阻絡(luò)、擾亂心神為標(biāo),并自擬之寧心止動(dòng)湯治之。本方由四逆散、牽正散、蒼耳子散等加味而成,方中四逆散疏肝郁、暢氣機(jī),以治其本。現(xiàn)代研究顯示,四逆散可催眠、調(diào)節(jié)下丘腦單胺能神經(jīng)的功能狀態(tài),緩解慢性海馬損傷。白附子祛風(fēng)痰、定驚搐,善散頭面之風(fēng);僵蠶鎮(zhèn)靜解痙、化痰散結(jié);全蝎攻逐走竄、通達(dá)經(jīng)絡(luò),“息內(nèi)外表里之風(fēng)”,可抑制神經(jīng)元異常興奮和膠質(zhì)細(xì)胞的增生,協(xié)同調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)[17];三藥合用為牽正散,能祛風(fēng)化痰、通絡(luò)止痙,切合風(fēng)痰鼓動(dòng)之病理因素及TD多由頭面而發(fā)的特點(diǎn),以治其標(biāo)。蒼耳子善通鼻竅以除鼻塞,辛夷、白芷宣利肺氣、升陽通竅,薄荷輕揚(yáng)升浮、芳香通竅,四藥合用為蒼耳子散,有疏風(fēng)散邪、通利鼻竅之功。百合清心安神,珍珠母定驚安神、平肝潛陽。諸藥合用,共奏疏肝解郁、化痰息風(fēng)、定驚安神、通絡(luò)止痙之功,兼以通利鼻竅之效。

本研究結(jié)果顯示,寧心止動(dòng)湯可有效改善TD患兒YGTSS積分、SNAP-IV量表積分、中醫(yī)證候積分及兒童睡眠障礙評(píng)分,提高臨床總有效率,降低復(fù)發(fā)率,且療效明顯優(yōu)于阿立哌唑組。安全性方面,對(duì)照組出現(xiàn)輕度不良反應(yīng),而治療組無不良反應(yīng)。綜上,寧心止動(dòng)湯可提高臨床療效,改善TD患兒臨床癥狀,減輕共患病,且復(fù)發(fā)率低、安全性好,為中醫(yī)治療兒童TD提供了新的思路。