高 楠 秦丹梅,2△

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院,武漢 430061

2湖北省中醫(yī)院/湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/湖北省中醫(yī)藥研究院,腫瘤科,武漢 430061

肺結(jié)節(jié)是指影像學(xué)上表現(xiàn)為直徑≤3 cm的局灶性、類圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影,可單發(fā)或多發(fā),且不伴有肺不張、肺門淋巴結(jié)腫大和胸腔積液[1],是早期肺癌的主要表現(xiàn)形式[2]。2019年美國(guó)放射學(xué)會(huì)發(fā)布的肺部影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Lung Imaging Reporting and Data System,Lung-RADS)更新版,即Lung-RADS 1.1[3]評(píng)估了低、中、高危肺結(jié)節(jié)的惡性概率分別為:1%～2%、5%～15%、>15%。在對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)估、預(yù)測(cè)后,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通常采取影像學(xué)隨訪觀察、非手術(shù)活檢及手術(shù)治療等處理方式[1],盡管這有利于發(fā)現(xiàn)早期肺癌,但也會(huì)給患者帶來焦慮等負(fù)面情緒并增加過度治療的可能[4]。近年來中醫(yī)藥防治肺結(jié)節(jié)的研究熱度持續(xù)上升。研究表明,對(duì)孤立性和手術(shù)未完全切除的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行中藥干預(yù)可以阻斷或扭轉(zhuǎn)其進(jìn)展,達(dá)到消除或減緩其生長(zhǎng)的目的,并降低肺癌發(fā)生率[5]。

羅秀麗教授是湖北省中醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師,精通中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤性疾病。其接診患者中有大量被診斷為肺結(jié)節(jié)者,經(jīng)中藥治療后,復(fù)查可見結(jié)節(jié)縮小,甚至消退?；诖?本文借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析羅秀麗教授治療肺結(jié)節(jié)的處方用藥規(guī)律,以期為肺結(jié)節(jié)的中醫(yī)治療提供思路與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從湖北省中醫(yī)院信息中心收集2020年8月—2022年8月就診于湖北省中醫(yī)院腫瘤科羅秀麗教授門診的肺結(jié)節(jié)患者病歷資料,包括患者門診號(hào)、姓名、性別、年齡、診斷及處方用藥等信息。本研究共納入患者55例,其中男性26例,女性29例,所占比例分別為47.27%、52.73%。年齡32～84歲,平均(58.87±3.13)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①以《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)(2018年版)》[1]中的相關(guān)定義為標(biāo)準(zhǔn),完善檢查確診為肺結(jié)節(jié)的患者;②病歷資料記錄完整;③以中藥復(fù)方為主要治療方法;④復(fù)診或隨訪治療有效者;⑤同一患者多次就診時(shí),復(fù)診處方不完全一致者以新方納入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他惡性腫瘤者;②治療前后肺部CT影像學(xué)檢查提示無效者;③服藥期間有行手術(shù)切除或其他局部治療手段者;④治療中途加用中成藥者。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及錄入

根據(jù)《中國(guó)藥典》[6]結(jié)合羅教授用藥經(jīng)驗(yàn)規(guī)范中藥名稱及性味歸經(jīng),如“浙貝”規(guī)范為“浙貝母”、“金剛藤”規(guī)范為“菝葜”等;若不同炮制方法使同一藥物功效產(chǎn)生變化、在用藥時(shí)有明顯區(qū)分的則劃分為不同的藥物,如“白術(shù)”與“麩炒白術(shù)”。藥物功效分類參考《中藥學(xué)》[7]錄入。將規(guī)范后的中藥名稱、藥物性味歸經(jīng)及功效分類錄入Excel建立數(shù)據(jù)庫,數(shù)據(jù)由兩人分別錄入并審核以保證規(guī)范性和準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)處理

使用Excel 2021對(duì)藥物使用頻次、功效類別、四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì),其中藥味屬微酸、微苦、微甘、微辛、微咸的分別歸入酸、苦、甘、辛、咸,其余數(shù)據(jù)不作合并處理,并將所有藥物按使用頻次進(jìn)行降序,選取使用頻次≥30次的藥物計(jì)算其在所有處方中的使用頻率。再將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0,利用Apriori算法,設(shè)置最小支持度為30%、最低置信度為90%、前項(xiàng)為2,進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,并將產(chǎn)生的鏈接整理導(dǎo)入Cytoscape v3.9.1中,依據(jù)degree值大小和鏈接數(shù)目分別設(shè)置節(jié)點(diǎn)和邊的形態(tài)、顏色,從而進(jìn)行共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化升級(jí),得到的核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖中節(jié)點(diǎn)面積越大、顏色越深代表該藥物越重要;連線的邊越粗、顏色越深代表兩藥物間關(guān)系越緊密。最后使用SPSS Statistics 26.0根據(jù)皮爾遜相關(guān)性對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析并繪制譜系圖。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

本研究共收集105個(gè)處方,得出藥物使用總頻次達(dá)2105次,涉及中藥共185味。所有藥物中使用頻次≥30次的高頻藥物共25味,包含浙貝母、茯苓、甘草、桔梗、天葵子、牡蠣等。見表1。

表1 羅教授治療肺結(jié)節(jié)高頻藥物(頻次≥30次)

2.2 藥物功效分類

藥物功效分類涉及19類,使用頻率最高的為清熱藥(426次,20.24%),其次為補(bǔ)虛藥(366次,17.39%)。見表2。

表2 藥物功效分類表

2.3 藥性分布

藥性方面,以平性藥(575次,27.32%)居多,其次為溫性藥(526次,24.99%)、寒性藥(381次,18.10%)、微寒性藥(288次,13.68%)等。見圖1。

圖1 藥物藥性分布

2.4 藥味分布

藥物五味以甘(1080次,51.31%)、苦(964次,45.80%)、辛(837次,39.76%)味為主。見圖2。

圖2 藥物藥味分布

2.5 歸經(jīng)分布

藥物歸經(jīng)涉及十二經(jīng),主要?dú)w肺(1161次,55.25%)、脾(869次,41.28%)、肝(854次,40.57%)經(jīng)。見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)分布

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共產(chǎn)生19組關(guān)聯(lián)結(jié)果,增益均>1,按置信度降序排列,有4組置信度為1,分別是:浙貝母-牡蠣、浙貝母-牡蠣-天葵子、浙貝母-牡蠣-茯苓、浙貝母-金蕎麥-茯苓。其中“浙貝母-牡蠣”是支持度及置信度均最高的組合。結(jié)果中主要涉及的藥物有浙貝母、牡蠣、茯苓、天葵子、金蕎麥及玄參、麥冬、當(dāng)歸、香附等產(chǎn)生的組合等,見表3。使用Cytoscape v3.9.1分析得到18個(gè)節(jié)點(diǎn)與153條邊構(gòu)建的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖,其中浙貝母是最重要的藥物,“浙貝母-牡蠣”、“浙貝母-茯苓”之間的關(guān)系最為緊密,見圖4。

圖4 共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化

表3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

2.7 聚類分析

聚類分析得到5個(gè)聚類組,分別是:①干姜、紫蘇葉、厚樸、藤梨根、南方紅豆杉、茯苓、半夏、桑寄生、白花蛇舌草;②桔梗;③浙貝母、牡蠣、金蕎麥、雞內(nèi)金;④當(dāng)歸、紅花、玄參、麥冬、香附、甘草;⑤桂枝、白芍、天葵子、蘆根、黃芪。見圖5。

圖5 聚類分析系譜圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)古籍中并無“肺結(jié)節(jié)”病名記載,歷代醫(yī)家多以“肺積”“息賁”“窠囊”論之?！峨y經(jīng)》言:“肺之積,名曰息賁,在右脅下,覆大如杯。久不已,令人灑淅寒熱,喘咳,發(fā)肺癰”?！锻饪谱C治全書》云:“息賁,肺之積也,氣逆背痛,因肺虛痰熱壅結(jié)所致”。結(jié)合臨床,肺結(jié)節(jié)患者可無癥狀,或出現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息、胸痛等癥狀,部分患者有焦慮、抑郁傾向[8]。“窠囊”則最早見于宋代許叔微“濕痰、痰飲成癖囊”,歷代醫(yī)家不斷補(bǔ)充發(fā)展,如朱丹溪提出“自氣成積,自積成痰,痰挾瘀血,遂成窠囊”,花寶金教授[9]認(rèn)為肺結(jié)節(jié)病性為“痰瘀窠囊”;均與肺結(jié)節(jié)由痰瘀互結(jié)日久而成的認(rèn)識(shí)一致?！兜は姆ā份d:“凡人身上、中、下有塊者,多是痰”。痰為病理產(chǎn)物,又為致病因素,其形成后隨氣流行,阻滯氣機(jī)升降出入及經(jīng)脈氣血運(yùn)行,又因肺為貯痰之器,久而痰凝為結(jié)并不斷發(fā)展變化。痰之形質(zhì)重濁黏滯,導(dǎo)致病程纏綿,且易與氣滯、瘀血、熱毒相互膠結(jié)于肺絡(luò),促進(jìn)結(jié)節(jié)的產(chǎn)生甚至變生他病。故治療肺結(jié)節(jié)多從清熱化痰、軟堅(jiān)散結(jié)入手,配合利水滲濕、行氣活血、解毒消癰,同時(shí)益氣養(yǎng)陰,顧護(hù)正氣,以達(dá)到未病先防、遏制結(jié)節(jié)生長(zhǎng)及惡變的效果。

本研究顯示,羅秀麗教授治療肺結(jié)節(jié)涉及的藥物中以平性、溫性為主,其次為寒性藥?！督饏T要略》有載:“病痰飲者,當(dāng)以溫藥和之”。而寒性藥物具有清熱解毒之效,寒溫并用,平衡局部與整體,使總體偏于平和。藥物五味以甘、苦、辛味為主,旨在辛甘發(fā)散配合苦之清熱燥濕。藥物之歸經(jīng)廣涉十二經(jīng),主要為肺、脾、肝經(jīng),與病位相對(duì)應(yīng)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示“浙貝母-牡蠣”的支持度及置信度均最高。浙貝母味苦,性寒,歸肺、心經(jīng),具有清熱、化痰止咳、解毒散結(jié)、消癰之功效,常用于風(fēng)熱咳嗽、痰火咳嗽、肺癰、瘰疬等證[6]?！侗静菥V目拾遺》言其:“解毒利痰,開宣肺氣,凡肺家夾風(fēng)火有痰者宜此”。同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)研究[10]顯示浙貝母含有多種活性成分,包括浙貝甲素、浙貝乙素等多種生物堿類成分以及二萜類、甾體和多糖類物質(zhì)等,具有止咳、祛痰、平喘、抗腫瘤、抗炎、提高免疫力等功效。牡蠣咸、澀,微寒,《本草綱目》言其:“化痰軟堅(jiān),清熱除濕,……消疝瘕積塊,癭疾結(jié)核”。研究發(fā)現(xiàn)其也有提高機(jī)體免疫力、抗腫瘤等藥理活性[11]。浙貝母和牡蠣相須而用,增強(qiáng)了清熱化痰、軟堅(jiān)散結(jié)之功,為治療肺結(jié)節(jié)處方中化痰散結(jié)的核心藥對(duì)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中涉及的金蕎麥主入肺經(jīng),可清熱解毒、消癰散結(jié)。有研究顯示熱毒蘊(yùn)結(jié)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素,而清熱藥是清熱解毒的基礎(chǔ),其通過多種機(jī)制協(xié)同作用,在抑制腫瘤的生長(zhǎng)中發(fā)揮不可替代的作用[12]。玄參、浙貝母、牡蠣同用則為消瘰丸,可養(yǎng)陰清熱、軟堅(jiān)散結(jié);臨床以消瘰丸加減治療肺結(jié)節(jié)顯示出一定療效[13]。另外其在治療痰火凝結(jié)型甲狀腺結(jié)節(jié)[14]、癭氣[15]、乳腺增生[16]、女童乳癘[17]等疾病中都有運(yùn)用,此類疾病病機(jī)特點(diǎn)均涉及“痰”“瘀”“熱(火)”,與肺結(jié)節(jié)病機(jī)有共通之處。

對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析得到5個(gè)聚類組,其中:①干姜、紫蘇葉、厚樸、藤梨根、南方紅豆杉、茯苓、半夏、桑寄生、白花蛇舌草為半夏厚樸湯化裁;半夏化痰散結(jié),厚樸行氣開郁,茯苓健脾、利水滲濕助半夏化痰,紫蘇葉芳香疏散、宣肺疏肝、宣通散結(jié),聯(lián)合藤梨根、白花蛇舌草、南方紅豆杉散結(jié)抗瘤,諸藥合用有行氣散結(jié)、解毒抗瘤之功效,為從痰、氣論治肺結(jié)節(jié)的常用方藥。②桔梗,主入肺經(jīng),《本草求真》言其:“為諸藥舟楫,載藥上浮”,不僅長(zhǎng)于開宣肺氣、寬胸祛痰,同時(shí)作為重要的引經(jīng)藥,使諸藥藥力上達(dá)華蓋。③浙貝母、牡蠣、金蕎麥、雞內(nèi)金,該類功專散結(jié),與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到的常用藥組一致,為治療肺結(jié)節(jié)的核心藥物。④當(dāng)歸、紅花、玄參、麥冬、香附、甘草,該類同時(shí)是常用藥對(duì)組合,是滋陰扶正的關(guān)鍵用藥。⑤桂枝、白芍、天葵子、蘆根、黃芪,該類標(biāo)本兼顧,是辨證分類治療的代表藥物;桂枝、白芍調(diào)和營(yíng)衛(wèi),調(diào)補(bǔ)脾胃,對(duì)風(fēng)寒襲肺者,解肌發(fā)表而不傷正;天葵子清熱解毒,消腫散結(jié),對(duì)熱、毒明顯者尤佳;蘆根清肅肺氣,滋陰生津,對(duì)邪熱壅肺、熱病傷津者可配合使用;黃芪補(bǔ)益肺脾之氣,正氣存內(nèi),則邪不可干,尤適于氣虛者。結(jié)合核心藥物網(wǎng)絡(luò)可見,浙貝母、牡蠣、茯苓、桔梗、甘草、天葵子、金蕎麥、藤梨根、白花蛇舌草、玄參、黃芪、香附、當(dāng)歸、厚樸、半夏、蘆根、白芍、桑寄生為羅教授治療肺結(jié)節(jié)的核心用藥。

本文通過數(shù)據(jù)挖掘分析羅秀麗教授治療肺結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律及辨證思路,發(fā)現(xiàn)羅教授常用“浙貝母-牡蠣”藥對(duì)及利水滲濕、祛痰散結(jié)類中藥。此外,其從氣、瘀、毒、虛出發(fā),采用行氣活血、清熱解毒、益氣滋陰等治法,隨證化裁,標(biāo)本兼顧,祛邪扶正,為肺結(jié)節(jié)的治療提供了新的思路。然而,本研究尚有不足之處:收集的病例數(shù)目有限、沒有詳細(xì)分析不同證型的肺結(jié)節(jié)及其中醫(yī)證型與用藥之間的關(guān)系、缺乏患者用藥后完整的療效評(píng)估;在后續(xù)研究中可以繼續(xù)擴(kuò)充樣本量,制定合理的評(píng)估量表、設(shè)計(jì)規(guī)范的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行更加詳細(xì)而深入的研究與分析。