潘璐璐 高招 李敏捷 周衛(wèi)維 信亞楠 方文建 趙穎 杜琳 趙玉良

1 河北省疾病預(yù)防控制中心疫苗臨床研究所， 石家莊 050021；2 淶水縣疾病預(yù)防控制中心疫苗臨床研究項(xiàng)目辦公室，保定 074100；3 北京智飛綠竹生物制藥有限公司，北京100176

肺炎鏈球菌與全球嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)，2 歲以下嬰幼兒是肺炎球菌疾病的主要易感人群，病死率尤其高[1-3]。 接種疫苗是預(yù)防肺炎球菌疾病的有效方法[4-5]。 目前，國(guó)際上使用的疫苗包括用于2 歲及以上人群的肺炎球菌多糖疫苗 （例如23 價(jià)肺炎球菌多糖疫苗，PPSV23）[6-7]和2 歲以下嬰幼兒的肺炎球菌結(jié)合疫苗（例如13 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗）[8]。盡管國(guó)內(nèi)目前上市的13 價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗誘導(dǎo)的功能性抗體滴度通常高于肺炎球菌多糖疫苗[9-10]，但疫苗未覆蓋的血清型已逐漸成為各年齡組肺炎球菌疾病的重要原因[11-12]。 北京智飛綠竹生物制藥有限公司研制的15 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗， 每劑疫苗除含有13 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗的血清型外，另增加了2 型和12F 型，這2 個(gè)血清型在亞洲較常見[13]，適合我國(guó)乃至亞洲的肺炎球菌疾病的控制。 該疫苗經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)批件號(hào)：2017L04692）。 本研究就15 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗在人群中開展單中心、單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的安全性研究結(jié)果報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2020 年1—8 月在河北省疫苗臨床研究基地淶水縣疾病預(yù)防控制中心開展單中心、單臂設(shè)計(jì)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。 納入當(dāng)?shù)爻Ｗ∪丝诜夏挲g要求的受試者共100 名， 其中18 歲及以上成人、1～5 周歲兒童、7～11 月齡嬰兒、3 月齡嬰兒和2 月齡（最小可至6 周齡）嬰兒各20 名。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合年齡要求且無(wú)肺炎球菌結(jié)合疫苗接種史和疫苗接種禁忌癥者。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 既往有由肺炎鏈球菌引起的侵襲性疾病史；有疫苗接種或藥物嚴(yán)重過(guò)敏史；對(duì)白喉類毒素過(guò)敏者；1 歲以內(nèi)嬰兒出生時(shí)體重＜2.5 kg、或有產(chǎn)程異常等；有驚厥、癲癇、腦病和精神病病史或家族史；患血小板減少或其它凝血障礙病史；嚴(yán)重先天性畸形、發(fā)育障礙等；嚴(yán)重心血管疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤或其他急性感染或慢性病活動(dòng)期；患免疫缺陷癥、接受免疫抑制劑治療等。 本研究經(jīng)河北省疾病預(yù)防控制中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn) （倫理審批號(hào)：IRB2019-002），篩選前向研究對(duì)象本人或其法定監(jiān)護(hù)人面對(duì)面講解并簽署知情同意書。

二、試驗(yàn)疫苗

本研究所用疫苗為北京智飛綠竹生物制藥有限公司研制的15 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗， 該疫苗選擇1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、12F、14、18C、19A、19F、23F 共15 個(gè)血清型， 以白喉類毒素作為疫苗的載體蛋白， 采用15 種肺炎球菌培養(yǎng)收獲菌體， 經(jīng)提取、純化獲得莢膜多糖部分，與載體蛋白質(zhì)結(jié)合后經(jīng)磷酸鋁佐劑吸附制備而成。 疫苗規(guī)格為每人0.5 mL/支，每支含15 種肺炎球菌莢膜多糖各2 μg（6B 為4 μg）， 白喉類毒素30～75 μg。 疫苗批號(hào)為20180902，有效期至2021 年9 月25 日。 試驗(yàn)疫苗經(jīng)中國(guó)食品藥品檢定研究院檢驗(yàn)合格， 疫苗均在2～8 ℃條件下運(yùn)輸和保存，有效期內(nèi)使用。

三、疫苗接種

采用單中心、單臂設(shè)計(jì)，按照年齡由高到低依次入組。 18 歲以上成人和1～5 歲兒童受試者接種1劑試驗(yàn)疫苗，7～11 月齡組以0、2 月程序接種2 劑試驗(yàn)疫苗，3 月齡組和2 月齡組分別按0、1、2 月程序和0、2、4 月程序接種3 劑試驗(yàn)疫苗，每月按30 d計(jì)。成人及兒童于上臂外側(cè)三角肌肌肉注射，1 歲以下嬰兒可在大腿前外側(cè)（中間1/3 處）接種，每次0.5 mL。

四、安全性觀察

研究對(duì)象于接種后留觀30 min， 記錄接種后30 min 內(nèi)發(fā)生的不良事件?！?8 歲受試者在接種后第4 天進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血常規(guī)、血生化及尿常規(guī)）檢測(cè)。 收集所有研究對(duì)象接種后30 d 內(nèi)的不良反應(yīng)。 按照《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》對(duì)不良反應(yīng)事件嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析采用統(tǒng)計(jì)軟件SAS 9.4 完成。 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述。 計(jì)數(shù)資料或等級(jí)資料用頻數(shù)、頻率表述。

結(jié)果

一、基本情況

各年齡組男、女性別比分別為2∶3、11∶9、1∶1、11∶9和9∶11。 成人組（≥18 歲）和兒童組（1～5 歲）人群全部完成1 劑疫苗接種和30 d 內(nèi)的安全性隨訪。7～11月齡嬰兒全部完成2 劑疫苗接種。 3 月齡嬰兒全部完成第1 劑疫苗接種，19 名完成第2 劑和第3 劑疫苗接種。 2 月齡嬰兒全部完成第1 劑疫苗接種，19名完成第2 劑疫苗接種，18 名完成第3 劑疫苗接種。 嬰兒組共脫落3 例。

二、成人（≥18 歲）組及兒童（1～5 歲）組的安全性評(píng)估

成人（≥18 歲）及兒童（1～5 歲）組人群共計(jì)40名研究對(duì)象接種1 劑疫苗后有24 例共發(fā)生47 次不良反應(yīng)， 發(fā)生率為60.00%（24/40）。 成人組有14例共發(fā)生22 次不良事件；兒童組有10 例共發(fā)生25次不良事件。 在觀察期內(nèi)該組研究對(duì)象未發(fā)生4 級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)。 兩組研究對(duì)象共發(fā)生3 級(jí)不良反應(yīng)3 例，發(fā)生率為7.50%（3/40），均發(fā)生于接種后7 d 內(nèi)，其中2 例為發(fā)熱癥狀，1 例為接種部位紅腫，且全部發(fā)生在兒童（1～5 歲）組，詳見表1。

表1 兒童及成人組接種15 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗后不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度

三、嬰兒組人群的安全性評(píng)估

20 名7～11 月齡人群中有11 例共發(fā)生26 例次不良反應(yīng)，其中10 例為全身反應(yīng)，主要為發(fā)熱（10例）和胃腸道癥狀（厭食1 例，惡心/嘔吐3 例，腹瀉3 例）；接種部位發(fā)紅3 例。 20 名受試者接種第1 劑后，有7 例共發(fā)生12 例次不良反應(yīng)；19 名受試者接種第2 劑后，有7 例共發(fā)生14 例次不良反應(yīng)。 觀察期內(nèi)該組研究對(duì)象未發(fā)生4 級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生3 級(jí)不良反應(yīng)3 例，均發(fā)生于第1 劑接種后7 d 內(nèi)，其中2 例為發(fā)熱癥狀，1 例為接種部位發(fā)紅。 第2 劑接種后未發(fā)生3 級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，詳見表2。

表2 嬰兒組接種15 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗后不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度

40 名2～3 月齡組人群中有26 例共發(fā)生64 例次不良反應(yīng)，發(fā)生率65.0%（26/40）。 其中3 月齡12例發(fā)生39 例次，2 月齡14 例發(fā)生25 例次， 以全身反應(yīng)為主， 共發(fā)生26 例58 例次， 其中發(fā)熱（57.50%，23/40）和胃腸道反應(yīng)（腹瀉15.00%，6/40）癥狀較多見，且2 月齡全身反應(yīng)發(fā)生人數(shù)（14 例）高于3 月齡（12 例）；局部反應(yīng)共發(fā)生2 例6 例次，以接種部位紅腫為主，且全部發(fā)生于3 月齡組。 該組研究對(duì)象共發(fā)生3 級(jí)及以上不良反應(yīng)3 例，發(fā)生率為7.50%（3/40），2 月齡組發(fā)生人數(shù)為1 例， 低于3月齡組（2 例）。3 月齡組1 例于接種第1 劑后7 d 內(nèi)發(fā)生3 級(jí)腹瀉，1 例于接種第3 劑后7 d 內(nèi)發(fā)生3級(jí)接種部位發(fā)紅；2 月齡組1 例于接種第2 劑后7 d內(nèi)出現(xiàn)3 級(jí)超敏反應(yīng)。 該組人群全部不良反應(yīng)均發(fā)生在接種后7 d 內(nèi)， 未發(fā)生4 級(jí)及以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)，詳見表2。

討論

一、 國(guó)產(chǎn)15 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗不良反應(yīng)大多為輕度或中度

隨著7 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV7)納入嬰兒免疫規(guī)劃后，接種疫苗的兒童及未接種疫苗的其他年齡組人群的疾病負(fù)擔(dān)顯著降低，達(dá)到了群體保護(hù)的效果。 本研究疫苗由國(guó)內(nèi)自主研發(fā)，除含有13 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗的血清型外， 另增加了2 型和12F型，較13 價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗更高價(jià)次，保護(hù)范圍更廣，可用于2 歲以下嬰兒。 安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，成人、兒童、嬰兒組人群無(wú)論以何種程序接種研究疫苗，發(fā)生的全身和局部不良反應(yīng)大多為輕度或中度，持續(xù)時(shí)間短暫，且出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間均與接種疫苗間隔較短。

二、 嬰兒接種國(guó)產(chǎn)15 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗不良反應(yīng)與成人有所不同

本研究疫苗在18 歲以上成人顯示的最主要局部不良反應(yīng)為接種部位輕度疼痛，全身反應(yīng)為輕度發(fā)熱，全部發(fā)生在接種后7 d 內(nèi)。與其他相關(guān)研究報(bào)告的肺炎球菌結(jié)合疫苗在成人接種后安全性結(jié)果一致[13-14]。1～5 歲兒童組的局部癥狀如輕度紅、腫、疼痛發(fā)生例數(shù)相當(dāng)。 1 歲以上人群未見胃腸道及過(guò)敏癥狀，觀察期未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及死亡事件。 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅱ期臨床研究比較了兩種配方(無(wú)佐劑或鋁佐劑)15 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗和13 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗的安全性和免疫原性，結(jié)果顯示，12～15 月齡嬰兒接種后出現(xiàn)的主要局部癥狀有發(fā)紅、腫和硬結(jié)，且各劑接種后的不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異[14]，與本文同年齡組人群的不良反應(yīng)結(jié)果一致。

本研究1 歲以內(nèi)嬰兒組不良反應(yīng)與成人有所不同， 全身不良反應(yīng)主要為輕度發(fā)熱和輕度腹瀉，持續(xù)時(shí)間較短，可能與嬰兒消化系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟有關(guān)。 7～11 月齡主要表現(xiàn)為全身癥狀，包括發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)如厭食、惡心、腹瀉等，與其他肺炎球菌結(jié)合疫苗在6～10 周齡嬰兒腫接種后的不良反應(yīng)相似[15]。 局部癥狀以接種部位紅腫多見，未見2～3 月齡組人群報(bào)告的煩躁、易激惹等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。2 月齡組未見接種部位的不良反應(yīng)，全身反應(yīng)與3 月齡發(fā)生率基本相同。 觀察期內(nèi)未見其他相關(guān)研究報(bào)告的嗜睡癥狀[15-16]，而輕度食欲減退、應(yīng)激反應(yīng)等全身癥狀與相關(guān)研究報(bào)告結(jié)果一致[16]。

綜上， 國(guó)產(chǎn)15 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗安全性良好，于各年齡組人群的接受度較高，未發(fā)生與疫苗接種有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡事件。 該研究結(jié)果對(duì)后期評(píng)價(jià)該疫苗用于嬰幼兒人群中的安全性和免疫原性的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)支持。 另外，為開發(fā)同類的創(chuàng)新型疫苗，探索提高疫苗保護(hù)效果的方法和策略提供參考。 根據(jù)《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，Ⅰ期臨床試驗(yàn)為樣本量較小（20～30 人）的研究，按照先成人、后兒童、最后嬰兒的順序分步進(jìn)行，本研究為滿足以上要求，樣本量受限，可能無(wú)法觀察到較為罕見的不良反應(yīng)，因此需要進(jìn)一步實(shí)施大樣本的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)確認(rèn)本研究疫苗的安全性和有效性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明潘璐璐、高招、趙玉良：研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)采集和分析，文章撰寫；李敏捷、周衛(wèi)維、信亞楠：收集資料，解答學(xué)術(shù)問(wèn)題；方文建、趙穎：文章審閱，工作支持；杜琳：研究設(shè)計(jì)、文章審閱、工作支持