袁柔剛，趙曉麗，張欣文*

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,西安 712046;2.西安市人民醫(yī)院/西安市第四醫(yī)院婦女保健中心,西安 710004)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥之一,也是婦產(chǎn)科生殖免疫相關(guān)的常見(jiàn)疾病,嚴(yán)重威脅廣大女性的身心健康。雖然RSA發(fā)病大多有明確的病因,但臨床上仍然有許多RSA的觸發(fā)因素仍未被發(fā)現(xiàn),其中大部分被認(rèn)為與免疫異常有關(guān)。在正常妊娠過(guò)程中,各種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子共同作用,形成一種免疫耐受性,使胚胎能夠成功地逃避母體免疫系統(tǒng)。自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)是近年來(lái)免疫學(xué)家所關(guān)注的熱點(diǎn),這些細(xì)胞在負(fù)責(zé)識(shí)別/殺死異常分化、形態(tài)學(xué)發(fā)生異常改變及受到感染的細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在妊娠過(guò)程中,蛻膜自然殺傷細(xì)胞(dNK細(xì)胞)數(shù)量持續(xù)增加,且保持與滋養(yǎng)層細(xì)胞的密切接觸,因而dNK細(xì)胞與滋養(yǎng)層細(xì)胞在母胎界面的相互作用可以看做是母體對(duì)胎兒的同種抗原識(shí)別存在免疫耐受從而達(dá)到對(duì)胎兒免疫保護(hù)的細(xì)胞基礎(chǔ)[1]。埃及亞蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院的El-Badawy等[2]在對(duì)RSA婦女外周血?dú)庖咔虻鞍讟邮荏w的研究中發(fā)現(xiàn),根據(jù)CD16和CD56的相對(duì)表達(dá),NK細(xì)胞主要包括兩種不同的亞群,即CD56dimCD16bright亞群和CD56brightCD16dim亞群。外周血中CD56brightNK細(xì)胞占17.5%,蛻膜中CD56brightNK細(xì)胞占17.3%;血液和蛻膜中CD56dimNK細(xì)胞均高于CD56brightNK細(xì)胞。而對(duì)于這些細(xì)胞的功能,研究發(fā)現(xiàn)dNK細(xì)胞既可以在母胎界面發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[3],同時(shí)也在滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲和血管重塑的調(diào)節(jié)中也起著關(guān)鍵作用[4-5]。

這些NK細(xì)胞在識(shí)別/殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程中,需要依賴(lài)NK細(xì)胞表面的抑制性受體和激活性受體同靶細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子相互作用,使得抑制性信號(hào)和激活性信號(hào)之間的平衡發(fā)生改變所產(chǎn)生的組合信號(hào)去識(shí)別體內(nèi)的異常。NK細(xì)胞表面受體豐富多樣,這些受體與其配體在自然流產(chǎn)的發(fā)病過(guò)程中可能存在不同的調(diào)控作用。NK細(xì)胞表面受體主要分為兩個(gè)家族:免疫球蛋白超家族[包括殺傷免疫球蛋白樣受體(KIRs)家族、天然細(xì)胞毒受體(NCR)和LIR(白細(xì)胞Ig樣受體)/ILT(免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄本)LIR受體)]和C型凝集素家族[CD94/NKGs和CD94/NKG2受體(自然殺傷基因)、NKG2D受體][6]。在妊娠過(guò)程中,它們通過(guò)各種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)母體對(duì)胚胎的接受。NK細(xì)胞表面受體(Natural killer cell receptor,NKR)是NK細(xì)胞活性的中樞調(diào)節(jié)因子[7]。但是對(duì)于各類(lèi)受體具體的調(diào)節(jié)機(jī)制仍未研究清楚。本文將針對(duì)以上所提及的受體及其配體在自然流產(chǎn)中的發(fā)病、調(diào)控機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、殺傷性免疫球蛋白樣受體(killer immunoglobulin-like receptor,KIR)

多數(shù)調(diào)節(jié)dNK細(xì)胞功能的激活和抑制受體都屬于高度多態(tài)性的KIR家族。識(shí)別人類(lèi)白細(xì)胞抗原HLA-I類(lèi)分子的KIRs對(duì)NK細(xì)胞功能尤為重要,在母胎界面只有絨毛外滋養(yǎng)層(EVT)表達(dá)選擇性HLA-I類(lèi)分子,所有其他類(lèi)型的滋養(yǎng)層細(xì)胞都沒(méi)有HLA表達(dá)[8]。由于KIR和HLA基因的變異性,每次妊娠都會(huì)有一個(gè)獨(dú)特的KIR和HLA-I的組合,這與NK細(xì)胞直接與滋養(yǎng)層相互作用的事實(shí)相結(jié)合,表明KIR和HLA可能在RSA中發(fā)揮作用。EVT表達(dá)HLA-C、HLA-E及HLA-G[9-10],如果抑制性KIR與自身HLA-I類(lèi)分子之間相互作用,它們就會(huì)抑制dNK細(xì)胞的激活,從而損害滋養(yǎng)層細(xì)胞[11-12]。

KIRs可以根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行分類(lèi)。每個(gè)KIR分子由兩個(gè)或三個(gè)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(分別為2D和3D分子)、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)短(S)或長(zhǎng)(L)的胞內(nèi)尾巴組成[11-13]。KIRs在NK細(xì)胞亞群上表達(dá),可能影響該細(xì)胞的活化,要么通過(guò)抑制性KIRs[帶有長(zhǎng)(L)細(xì)胞質(zhì)尾巴的KIR2DL和KIR3DL,包含基于免疫受體酪氨酸的抑制基序(ITIMs)]來(lái)抑制細(xì)胞激活,要么通過(guò)激活性KIRs[KIR2DS和KIR3DS,短(S)細(xì)胞質(zhì)尾巴沒(méi)有信號(hào)基序,但與適配分子DAP12同源二聚體相關(guān),具有基于免疫受體酪氨酸的激活基序(ITAMs)]來(lái)激活細(xì)胞。

KIR是表達(dá)在NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白,在與靶細(xì)胞表面配體識(shí)別相關(guān)的NK細(xì)胞胞外片段上具有特征性的免疫球蛋白(Ig)樣結(jié)構(gòu)域。所有KIR基因都編碼在19號(hào)染色體(19q14.3)的白細(xì)胞受體復(fù)合體(LRC)中,LRC包括KIR家族的15個(gè)基因,編碼KIR的基因具有多態(tài)性;LRC中存在的KIR基因除了具有多態(tài)性,其數(shù)量還存在很強(qiáng)的單倍型變異性;兩種類(lèi)型的KIR單倍型(A和B),可以被KIR家族的15個(gè)基因所定義[11-15],即KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、KIR2DL1、KIR2DL2/L3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3D、KIR3DL3和KIR3DS1[10-16]。

目前鄭州大學(xué)附屬人民醫(yī)院蘇寧教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了關(guān)于KIR基因和HLA-C配體影響漢族人口復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的研究[16],該研究檢測(cè)了110例原因不明的RSA漢族女性和105例健康漢族女性的KIR和HLA-C基因,探究是否某些基因型更容易發(fā)生流產(chǎn),結(jié)果表明:與對(duì)照組相比,RSA患者組KIR3DL1基因頻率明顯降低,KIR2DS1基因頻率明顯更高,但是兩組KIR基因頻率及不同KIR單倍型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;抑制基因的減少和激活基因的增加可能誘導(dǎo)子宮蛻膜自然殺傷細(xì)胞(dNK細(xì)胞)的激活,從而降低胎兒存活的概率導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。這項(xiàng)研究提示母系KIR和HLA-C基因與中國(guó)漢族女性RSA之間存在關(guān)聯(lián),但是并未對(duì)其機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究。無(wú)論如何,這些研究結(jié)果對(duì)我們關(guān)于KIR受體基因在RSA發(fā)生中機(jī)制的探索有一定的啟示。

二、天然細(xì)胞毒受體(natural cytotoxicity receptors,NCR)

NCR隸屬于免疫球蛋白超家族,包括自NCR-1(即NKp46)、NCR-2(即NKp44)、NCR-3(即NKp30)[16],這些受體在識(shí)別幾乎不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的靶細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。NCR在NK細(xì)胞胞外部分也具有免疫球蛋白(Ig)樣結(jié)構(gòu)域,因此將之歸屬于免疫球蛋白超家族。這類(lèi)受體識(shí)別的配體包括應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白(NKG2D的配體)、病毒蛋白(如血凝素)、pp65(NKp44、NKp46和NKp30的配體)及一些尚未鑒定的腫瘤配體[17-18]。

由于NCR缺乏免疫受體酪氨酸的激活基序(ITAMs),因此它們只能通過(guò)含有ITAM的相關(guān)分子向胞內(nèi)傳遞激活信號(hào)[19]。NKp46和NKp30可以在靜息狀態(tài)和激活狀態(tài)的NK細(xì)胞上表達(dá),而NKp44僅在激活的細(xì)胞上表達(dá)。NKp30可以轉(zhuǎn)錄成不同的變異體,其中NKp30a、NKp30b和NKp30c是最豐富的異構(gòu)體,每個(gè)異構(gòu)體都有不同的功能,NKp30a和NKp30b傳遞激活信號(hào),而NKp30c傳遞免疫抑制信號(hào);NKp46和NKp44可以轉(zhuǎn)錄成幾種異構(gòu)體,但NKp46沒(méi)有發(fā)現(xiàn)剪接變異體的功能差異,且NKp44存在抑制性異構(gòu)體[20];此外,3種NCR都被多次證明可以誘導(dǎo)子宮NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,但其中只有NKp46能誘導(dǎo)dNK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[21];另NKp30可以促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌,而NKp44在dNK細(xì)胞中具有抑制功能[22]。

日本Fukui教授團(tuán)隊(duì)[23]對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或著床失敗婦女子宮內(nèi)膜NK細(xì)胞上NCR和細(xì)胞因子的表達(dá)進(jìn)行了研究,主要研究了復(fù)發(fā)性妊娠丟失(RPL)婦女子宮內(nèi)膜NCR(NKp46、NKp44和NKp30)的表達(dá)和NK細(xì)胞的產(chǎn)生,采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)子宮內(nèi)膜NK細(xì)胞中NCR(NKp46、NKp44和NKp30)的表達(dá),實(shí)驗(yàn)收集了34例著床失敗婦女和74例對(duì)照組的分泌中期子宮內(nèi)膜的NK細(xì)胞,分析孕婦外周血NK細(xì)胞NCR的表達(dá)狀況;結(jié)果顯示NCR表達(dá)及細(xì)胞因子產(chǎn)生發(fā)生了改變,特別是dNK細(xì)胞NKp46表達(dá)降低,這提示了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性可能存在NK細(xì)胞調(diào)控異常。但是這項(xiàng)研究也只是探究了幾種NCR在RSA患者中的表達(dá)情況,并未對(duì)之具體的機(jī)制進(jìn)行深入研究。

NKp46又可細(xì)分為NKp46dim和NKp46bright。Mai等[24]研究了NKp46受體在決定生殖結(jié)果中的作用,通過(guò)收集流產(chǎn)婦女的子宮內(nèi)膜,根據(jù)妊娠反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果將子宮內(nèi)膜分為妊娠組和妊娠失敗組,采用多色流式細(xì)胞術(shù)分析NKp46受體及NK細(xì)胞上表達(dá)的其他激活或抑制受體及NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)因子;結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)與NK細(xì)胞相關(guān)的不同熒光強(qiáng)度,NKp46受體在生殖中發(fā)揮不同的作用,即NKp46dimNK細(xì)胞參與殺死細(xì)胞,而NKp46brightNK細(xì)胞參與細(xì)胞因子的產(chǎn)生;這表明NKp46可能是觀察胚胎耐受條件的預(yù)測(cè)標(biāo)記,說(shuō)明該受體在RSA患者發(fā)生過(guò)程中扮演重要的角色。此項(xiàng)研究并未對(duì)NK細(xì)胞受體與各自的HLA抗原在RSA患者中的相互作用進(jìn)行深層次的探討,但對(duì)于我們?nèi)蘸笤贜K細(xì)胞受體與各自的HLA抗原在不明原因RSA(URSA)中的相互作用的研究有一定的啟示意義。

三、白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(leukocyte immunoglobulin receptor,LILR)/免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體(Immunoglobulin-like transcript,ILT)

白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(LILR)家族的一些成員,也被稱(chēng)為免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體(ILT),其存在于人類(lèi)胎盤(pán)中;白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體家族B成員1(LILRB1,即ILT2)主要在基質(zhì)細(xì)胞上被發(fā)現(xiàn),而白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體家族B成員2(LILRB2,即ILT4)除了基質(zhì)細(xì)胞外,也在平滑肌層的血管周?chē)l(fā)現(xiàn);LILR是一種含有細(xì)胞外配體結(jié)合免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)的I型跨膜糖蛋白,因此被歸類(lèi)為免疫抑制性受體[24]。這些受體類(lèi)似于KIR,編碼在19號(hào)染色體(19q14.3)上,且LILR比KIR分布更廣。

HLA-G隸屬于非經(jīng)典的HLA-Ⅰ類(lèi)分子,由 HLA-G基因編碼,最初在滋養(yǎng)層細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)。滋養(yǎng)層細(xì)胞屬于蛻膜侵入細(xì)胞,對(duì)于母體而言屬于同種異體移植物,HLA-G在滋養(yǎng)層細(xì)胞中高表達(dá),而HLA-G能夠直接抑制NK細(xì)胞的殺傷作用,從而保護(hù)胎兒細(xì)胞免受NK細(xì)胞的攻擊[25]。HLA-G四聚體的結(jié)合被發(fā)現(xiàn)是由ILT受體介導(dǎo)的,主要由ILT4介導(dǎo),ILT2也有一定的貢獻(xiàn),但只有當(dāng)后者高水平表達(dá)時(shí)才能介導(dǎo),ILT2在所有女性dNK細(xì)胞中的表達(dá)率為20%～25%。ILT2和ILT4均存在于所有蛻膜巨噬細(xì)胞上,當(dāng)ILT2和ILT4與滋養(yǎng)層細(xì)胞上的HLA-G結(jié)合時(shí),ILT2和ILT4的抑制功能可能會(huì)抵消KIR2DL4的激活信號(hào);LILRB1在細(xì)胞質(zhì)區(qū)域含有一個(gè)酪氨酸的免疫受體開(kāi)關(guān)基序,既可以作為激活受體發(fā)揮作用,也可以發(fā)揮抑制功能,LILRB1與HLA-G的結(jié)合比與經(jīng)典的HLA-I類(lèi)分子結(jié)合更強(qiáng),并且HLA-G四聚體比單體形式更有效地誘導(dǎo)LILRB1信號(hào)[26]。

近年來(lái),對(duì)于母胎界面蛻膜NK細(xì)胞表面抑制性受體LILR/ILT與其配體HLA-G在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中表達(dá)及作用的研究少之又少,因而對(duì)母胎界面這兩者之間關(guān)系深層次的探究也可以作為對(duì)流產(chǎn)機(jī)制探索的新方向[27]。

四、分化決定簇抗原94(Cluster of differentiation 94,CD94)/自然殺傷細(xì)胞凝集素樣受體亞家族C成員1(NK cell lectin-like receptor subfamily C member-1,NKG2A)

CD94/NKG2A是一種存在于NK細(xì)胞和某些T細(xì)胞上的受體,由CD94與NKG2分子家族其他成員通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合而成;這兩種分子都是C型凝集素超家族的糖基化成員,CD94/NKG2A受體是HLA-E與特定MHC I類(lèi)分子信號(hào)序列特異性衍生而來(lái)的肽分子,信號(hào)序列衍生肽的位置在決定HLA-E/肽復(fù)合物是否對(duì)NK細(xì)胞介導(dǎo)的裂解作用具有抗性方面至關(guān)重要[28]。針對(duì)這一點(diǎn),美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所的Brooks等[29]證實(shí)CD94/NKG2A特異性與HLA-E相互作用,并證明這種相互作用依賴(lài)于HLA-E與上述衍生肽的結(jié)合;此外,通過(guò)對(duì)CD94/NKG2A+ NK細(xì)胞的功能分析,并沒(méi)有觀察到CD94/NKG2A與經(jīng)典HLA I類(lèi)分子之間的相互作用,他們還評(píng)估了HLA-E相關(guān)肽在HLA-E和CD94/NKG2A相互作用中的功能,發(fā)現(xiàn)所有I類(lèi)先導(dǎo)序列多肽均需要與HLA-E結(jié)合,并被CD94/NKG2A所識(shí)別。可以說(shuō)HLA-E對(duì)CD94/NKG2A的特異性識(shí)別是由肽在兩個(gè)水平上控制的:首先,肽必須穩(wěn)定HLA-E,促進(jìn)其在細(xì)胞表面表達(dá);另外,HLA-E/肽復(fù)合物必須形成CD94/NKG2A的配體[29]。由于NK細(xì)胞表面受體主要通過(guò)其抑制性受體發(fā)揮其細(xì)胞毒作用,而CD94/NKG2A作為這樣的受體,在體內(nèi)NK細(xì)胞剛開(kāi)始發(fā)育就開(kāi)始緩慢合成表達(dá),白細(xì)胞介素-15可以與其他多種細(xì)胞因子可以共同促使祖細(xì)胞的分化和增強(qiáng)CD94的表達(dá)[29]。

在妊娠過(guò)程中,NK細(xì)胞對(duì)胎盤(pán)的形成至關(guān)重要,而胎盤(pán)是一種能夠控制生長(zhǎng)中的胎兒所需氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給的關(guān)鍵器官。dNK細(xì)胞不會(huì)攻擊不相匹配的胎兒及其胎盤(pán),相反,它們幫助局部血管耐受滋養(yǎng)胎兒所需的變化?？刂芅K細(xì)胞功能取決于HLA-I類(lèi)與抑制性NK細(xì)胞受體的相互作用[30];人類(lèi)首先進(jìn)化出HLA-E與CD94/NKG2A的相互作用,HLA-E在滋養(yǎng)層細(xì)胞表面作為CD94/NKG2A的配體,在CD94/NKG2A抑制受體和HLA的驅(qū)動(dòng)下,子宮dNK細(xì)胞促使它們?cè)谀柑ソ缑鎮(zhèn)鬟f這些關(guān)鍵功能,其次才逐漸建立了HLA-A、HLA-B和HLA-C與KIR的多種相互作用[31]。

五、自然殺傷細(xì)胞凝集素樣受體亞家族B成員2(NK cell lectin-like receptor subfamily B member-2,NKG2D)

NKG2D免疫受體在大多數(shù)NK細(xì)胞上表達(dá)[3],孕早期dNK細(xì)胞NKG2D表達(dá)降低,在孕中期NKG2D表達(dá)增加[32]。NKG2D屬于C型凝集素受體家族,其配體為MHCⅠ類(lèi)同系物MICA和MICB。人應(yīng)激誘導(dǎo)的MHC Ⅰ類(lèi)鏈(MIC)相關(guān)蛋白A和B(MICA/B)分子與其同源受體NKG2D的相互作用,是一種免疫逃逸機(jī)制;MIC分子是表達(dá)于人dNK細(xì)胞表面的NK細(xì)胞激活受體NKG2D的配體,在體內(nèi)可以作為細(xì)胞應(yīng)激信號(hào),并觸發(fā)一系列免疫效應(yīng)功能;MIC分子能夠與NKG2D受體相互識(shí)別并交聯(lián)使得免疫細(xì)胞能夠?qū)ν庾R(shí)別和攻擊出現(xiàn)的應(yīng)激細(xì)胞,同時(shí)不需要MHC I類(lèi)表達(dá)或抗原識(shí)別;據(jù)此可以說(shuō)MIC/NKG2D相互作用是一種有效的免疫監(jiān)測(cè)機(jī)制[33-34]。此外,磷脂酰肌醇3-激酶(PIK3)的激活是形成NKG2D免疫突觸所必需的;在人體NK細(xì)胞上,NKG2D受體的刺激信號(hào)可以通過(guò)相關(guān)的DNAX相關(guān)蛋白10(DAP10)適配器介導(dǎo),NKG2D本身參與刺激NK細(xì)胞形成免疫突觸,并可以把NKG2D招募到中心突觸,在這過(guò)程中PIK3的結(jié)合位點(diǎn)是必不可少的,且在刺激新號(hào)傳遞前足以將DAP10招募到NK細(xì)胞免疫突觸的位置[35]。

在女性妊娠期間,母體對(duì)胎兒的免疫耐受與胎盤(pán)產(chǎn)生的許多免疫抑制因子有密切關(guān)系。胎盤(pán)源性外泌體作為一種新的免疫調(diào)節(jié)因子出現(xiàn)在母體免疫耐受中,外泌體是形態(tài)明確的膜狀納米大小的囊泡,是由內(nèi)泌體多囊體(MVB)與質(zhì)膜融合而成后分泌而來(lái),通過(guò)代理傳遞細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸,在接觸過(guò)程中,外泌體轉(zhuǎn)移相關(guān)分子,使之具有新的特性并且重新編程受體細(xì)胞。人胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞在整個(gè)妊娠過(guò)程中能夠不斷地分泌外泌體,這些外泌體直接在胎盤(pán)絨毛膜周?chē)哪阁w血液中傳遞,發(fā)揮其免疫抑制功能[36-37]。MICA和MICB在妊娠期間由胎盤(pán)表達(dá),與合胞滋養(yǎng)細(xì)胞的內(nèi)泌體多囊體分選,通過(guò)攜帶MIC的外泌體釋放[38]。

NKG2D在母胎界面針對(duì)胎兒的母體免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)。dNK細(xì)胞聚集在母體-胎兒界面,在妊娠期間發(fā)揮重要作用;在dNK細(xì)胞表面,NKG2D配體通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合激活細(xì)胞。在孕婦正常妊娠過(guò)程中,合體滋養(yǎng)細(xì)胞能夠?qū)ICA和MICB分泌到血清中,干擾NKG2D介導(dǎo)的母體對(duì)抗胎兒的免疫反應(yīng);MICA和MICB水平的降低與dNK細(xì)胞上NKG2D水平的增多相關(guān),這個(gè)過(guò)程可能參與了RSA的發(fā)病[39]。Sondes等[40]對(duì)RSA中NK細(xì)胞受體NKG2D及其配體MICA的基因多態(tài)性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)探究,目的是探討NKG受體基因多態(tài)性和MICA基因多態(tài)性與RSA的可能關(guān)系;此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)通過(guò)等位基因鑒別檢測(cè)患者和對(duì)照組女性NKG2D基因的7個(gè)單核苷酸多態(tài)性(rs1049174、rs2255336、rs2617160、rs2617161、rs2246809、rs2617169和rs2617170)、NKG2A基因的1個(gè)單核苷酸多態(tài)性(rs1983526)和MICA基因的1個(gè)單核苷酸多態(tài)性(MICA129);實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示NKG2D基因多態(tài)性可能影響婦女的妊娠成功率。

根據(jù)查閱文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)目前在婦產(chǎn)科學(xué)中對(duì)于NKG2D的研究多集中于卵巢腫瘤及病毒感染機(jī)體的免疫層面,而對(duì)其在反復(fù)自然流產(chǎn)的母胎界面方面的研究少之又少。這也可以為我們對(duì)于自然流產(chǎn)的免疫機(jī)制相關(guān)研究提供新方向。

六、結(jié)語(yǔ)

RSA婦女受孕前后NK細(xì)胞數(shù)量與其細(xì)胞膜表面受體的增加是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題,dNK細(xì)胞被認(rèn)為是胚胎被母親“排斥”(同種異體免疫流產(chǎn))的主要細(xì)胞群。根據(jù)目前已有的對(duì)于dNK細(xì)胞表面受體的研究,胚胎排斥反應(yīng)可能是NK細(xì)胞同種異體識(shí)別系統(tǒng)缺陷的結(jié)果。即自然流產(chǎn)患者dNK細(xì)胞的毒性與母胎界面各種NK細(xì)胞表面受體與其相關(guān)配體缺乏表位匹配密切相關(guān),通過(guò)受體-配體之間的匹配減弱或缺失,dNK細(xì)胞的激活沒(méi)有被阻斷,從而NK細(xì)胞的殺傷作用占據(jù)主導(dǎo)地位,使其獲得殺傷許可,從而無(wú)阻礙地破壞滋養(yǎng)層,導(dǎo)致妊娠失敗。由于NK細(xì)胞相關(guān)的免疫識(shí)別系統(tǒng)的復(fù)雜性使研究人員對(duì)于分析其對(duì)妊娠結(jié)局的影響變得十分棘手,也因此生殖過(guò)程中的免疫或免疫遺傳機(jī)制的研究對(duì)我們研究自然流產(chǎn)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。增加對(duì)KIR/HLA-C復(fù)合體、NCR的幾種亞型NKp44/NKp46/NKp30、LIR/ILT/HLA-G復(fù)合體、CD94/NKG2A復(fù)合體和NKG2D的研究,有助于更好地理解母胎界面NK細(xì)胞表面免疫受體及其配體相互識(shí)別發(fā)揮作用的妊娠模型,有助于對(duì)不明原因的自然流產(chǎn)患者進(jìn)行病因分析,甚至于在將來(lái)為不明原因的自然流產(chǎn)患者的治療提供思路,如研究針對(duì)相關(guān)受體和/或其相關(guān)配體的靶向治療藥物等[1]。