李政英，王惠

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院超聲科,重慶 401331)

近年來,女性不孕癥的發(fā)病率逐年升高,已成為全球關(guān)注的健康問題[1]。著床失敗是不明原因不孕的主要因素,也是輔助生殖技術(shù)(ART)失敗的主要原因。其中,因子宮內(nèi)膜容受性低下導(dǎo)致體外受精-胚胎移植(IVF-ET)著床失敗的病例約占2/3[2]。子宮內(nèi)膜容受性是指囊胚在定位、黏附、穿透、植入過程中,內(nèi)膜間質(zhì)隨之發(fā)生相應(yīng)變化,從而具備接受并容納囊胚的能力[3]。因此,胚胎移植前評估患者的子宮內(nèi)膜容受性顯得尤為重要。目前,評價子宮內(nèi)膜容受性最可靠的方法是對內(nèi)膜組織進(jìn)行分子水平的生物標(biāo)志物檢測[4]。但因其有創(chuàng)性檢測且價格昂貴,臨床應(yīng)用上受到限制。經(jīng)陰道超聲具有實(shí)時、無創(chuàng)、可重復(fù)性高以及患者接受度高等優(yōu)點(diǎn),已成為評估子宮內(nèi)膜容受性首選的非侵入性檢查手段。檢查的主要內(nèi)容包括子宮內(nèi)膜厚度、回聲模式、內(nèi)膜容積、內(nèi)膜蠕動波、內(nèi)膜彈性、內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注等。然而,超聲評價子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)和方法尚未達(dá)成共識。本文就經(jīng)陰道超聲評估子宮內(nèi)膜容受性的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)指標(biāo)與內(nèi)膜容受性的關(guān)系

1.子宮內(nèi)膜厚度:經(jīng)超聲子宮正中矢狀切面,測量子宮內(nèi)膜和肌層界面前壁與后壁之間的最大距離,即子宮內(nèi)膜厚度(endometrial thickness,EMT)。一般認(rèn)為適宜胚胎移植的EMT閾值為7～8 mm[5]。Mahutte等[6]對43 383例新鮮胚胎移植周期和53 377例凍融胚胎移植周期進(jìn)行了回顧性分析:觀察到當(dāng)EMT<6 mm時,新鮮與凍融胚胎移植周期的妊娠率與活產(chǎn)率均顯著降低;新鮮周期中,活產(chǎn)率在EMT為10～12 mm后趨于平穩(wěn),而在凍融周期中EMT為7～10 mm時達(dá)穩(wěn)定水平。大部分研究表明,當(dāng)EMT低于某一閾值時,其評估內(nèi)膜容受性的可靠性顯著降低?？赡艿臋C(jī)制是薄型子宮內(nèi)膜主要特點(diǎn)為功能層薄或缺失,胚胎主要植入基底層,而基底層螺旋動脈的氧濃度更高,其附近的高氧濃度可能不利于胚胎發(fā)育[7]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜過薄會降低子宮內(nèi)膜容受性,但子宮內(nèi)膜增厚是否影響子宮內(nèi)膜容受性及增厚的閾值并未達(dá)成共識。一項(xiàng)薈萃分析顯示,在HCG注射日,將EMT為14 mm作為預(yù)測臨床妊娠臨界高值,隨著EMT的增加其預(yù)測臨床妊娠率的靈敏度下降,特異度增加,證明其并不能成為臨床妊娠結(jié)局的良好預(yù)測因子[8]。由此可見,子宮內(nèi)膜過薄或過厚均可能影響子宮內(nèi)膜容受性,且厚度并非與妊娠率呈線性關(guān)系。因此,不建議將子宮內(nèi)膜厚度單獨(dú)作為臨床妊娠率與活產(chǎn)率的預(yù)測指標(biāo),尤其對薄型子宮內(nèi)膜的患者,還需結(jié)合其他臨床指標(biāo)作為胚胎移植的依據(jù)。

2.子宮內(nèi)膜模式:子宮內(nèi)膜模式(質(zhì)地、回聲)是指子宮內(nèi)膜和鄰近肌層的相對回聲類型。早期研究發(fā)現(xiàn),超聲可以從組織形態(tài)學(xué)角度描述子宮內(nèi)膜的周期性變化[9]。Gonen系統(tǒng)[10]將子宮內(nèi)膜模式分為三種類型:A型,三線模式,主要在內(nèi)膜增生中晚期,由外層和中層高回聲,內(nèi)層低回聲和宮內(nèi)中線稍高回聲組成;B型,子宮內(nèi)膜相對均質(zhì)高回聲,內(nèi)膜層不清晰,宮內(nèi)中線回聲模糊,但內(nèi)膜與肌層界面清晰;C 型,整個內(nèi)膜呈均勻高回聲,無宮內(nèi)中線回聲。

目前,研究者們對子宮內(nèi)膜回聲模式是否影響子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局的看法不一。Hou等[11]研究發(fā)現(xiàn),在人工激素替代周期中,超生理劑量的孕酮可提高血孕酮水平并加快子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)化后子宮內(nèi)膜高回聲越多,臨床妊娠率和胚胎著床率越高。而Liao等[12]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)EMT低于14 mm時,不同子宮內(nèi)膜模式的妊娠率排序?yàn)锳型>B型>C型;當(dāng)EMT達(dá)到14 mm,三種不同子宮內(nèi)膜模式的妊娠結(jié)局相似。這和其他在 HCG 治療當(dāng)天評估子宮內(nèi)膜回聲模式研究結(jié)果相似,C型子宮內(nèi)膜的妊娠率最低,均勻回聲則居中。但有研究認(rèn)為,子宮內(nèi)膜回聲模式與ART周期中的妊娠結(jié)局無顯著關(guān)系[13]。

不同學(xué)者的觀點(diǎn)及其研究結(jié)果差異的原因可能為:針對不同人群有不同的輔助生殖方案使用不同的藥物,將會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜形態(tài)與患者本身對應(yīng)的周期形態(tài)不一致,從而研究結(jié)果有所偏差。另外,胚胎著床的最佳時期在分泌中期,即植入窗口期[14],當(dāng)子宮內(nèi)膜形態(tài)與功能發(fā)育不一致時,內(nèi)膜可能呈現(xiàn)出不同的回聲類型,此時期的內(nèi)膜模式用于評估內(nèi)膜容受性及預(yù)測妊娠結(jié)局具有一定的價值。

3.子宮內(nèi)膜容積:相對于常規(guī)二維超聲,三維能量多普勒成像(3D-PDA)測量子宮內(nèi)膜能提供更多信息。經(jīng)陰道3D-PDA能在二維超聲基礎(chǔ)上進(jìn)一步評估子宮內(nèi)膜的厚度、體積、模式和血管指數(shù),以及內(nèi)膜交界區(qū)的連續(xù)性、回聲和厚度[15]。目前,關(guān)于內(nèi)膜容積評估子宮內(nèi)膜容受性、預(yù)測妊娠率與活產(chǎn)率的研究結(jié)果存在許多爭議。Mayer等[16]通過在凍融胚胎移植前 30 分鐘為患者行經(jīng)陰道3D-PDA檢查,觀察到妊娠組與非妊娠組的內(nèi)膜體積(EV)存在顯著差異(P<0.01),妊娠組的內(nèi)膜體積較大,且妊娠率隨著內(nèi)膜體積的增加而增高,表明胚胎移植當(dāng)天較高的EV更有助于胚胎著床,而子宮內(nèi)膜體積小與內(nèi)膜容受性低有關(guān)。有研究指出,內(nèi)膜容積預(yù)測妊娠結(jié)局特異性差,但EV≤2.5 ml可作為評估子宮內(nèi)膜容受性低下的指標(biāo),可將子宮內(nèi)膜體積用作決定是否行胚胎移植或冷凍保存胚胎的附加標(biāo)準(zhǔn)[17]。而Boza等[18]在胚胎移植當(dāng)天測量子宮內(nèi)膜體積,發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜容積不會影響子宮正常且無瘢痕的女性接受優(yōu)質(zhì)囊胚移植的活產(chǎn)率。

導(dǎo)致上述研究結(jié)果有差異的原因可能是:不孕癥的病因及發(fā)病機(jī)制很多,研究中納入的研究對象未根據(jù)具體病因進(jìn)行亞組分析;受試者是否使用藥物及其種類未做統(tǒng)計(jì);測量內(nèi)膜容積的月經(jīng)周期不同;內(nèi)膜容積測量需要操作者手動勾勒出內(nèi)膜區(qū)域,容易發(fā)生測量誤差等?？傊?在利用3D-PDA測量子宮內(nèi)膜容積評估子宮內(nèi)膜容受性時,應(yīng)注意避免上述干擾因素。

二、子宮內(nèi)膜生理性指標(biāo)與內(nèi)膜容受性的聯(lián)系

1.內(nèi)膜蠕動性:子宮內(nèi)膜蠕動(uterine peristalsis,UP)是由內(nèi)膜與肌層之間的交界組織不同步收縮產(chǎn)生的一種機(jī)械運(yùn)動,與激素水平相關(guān),貫穿了人類生殖的全過程[19]。Ijland等[20]臨床研究顯示UP隨著月經(jīng)周期的改變也發(fā)生周期性變化。內(nèi)膜波動頻率在排卵前達(dá)到峰值,在黃體期則顯著降低,可為受精卵的著床提供一個穩(wěn)定環(huán)境,并根據(jù)內(nèi)膜蠕動的方向與節(jié)律將其分為5種類型:(1)正波;(2)負(fù)波;(3)靜波;(4)雙向波;(5)局部蠕動波。有研究表明較低的內(nèi)膜蠕動頻率(<3次/分)有利于胚胎著床并提高妊娠率,異常的內(nèi)膜蠕動可能導(dǎo)致生殖障礙與不良妊娠結(jié)局[21]。最近,有研究者通過超聲斑點(diǎn)追蹤和應(yīng)變分析對胚胎移植患者UP的研究,觀察到在經(jīng)期的不同階段UP的傳播速度存在顯著差異,且非妊娠組的協(xié)調(diào)性也比妊娠組更差,表明產(chǎn)生適當(dāng)頻率及協(xié)調(diào)的UP是IVF成功的一個重要因素[22]。崔雅青等[23]研究結(jié)果顯示不孕癥患者子宮內(nèi)膜的負(fù)向蠕動波明顯多于健康妊娠期婦女,表明高頻的負(fù)向蠕動波可能是導(dǎo)致患者不孕的原因。輔助生殖治療中,由于內(nèi)膜-肌層交界區(qū)受雌孕激素的調(diào)控,控制性卵巢刺激周期(COH)中相應(yīng)時間的子宮蠕動波的頻率與類型比例比自然周期中更明顯和復(fù)雜[19]。因此,生理量的激素濃度下,子宮內(nèi)膜蠕動波類型和蠕動頻率可以預(yù)測胚胎著床率及臨床妊娠率,但超生理量的激素可能導(dǎo)致UP異常,應(yīng)根據(jù)不同的情況將內(nèi)膜蠕動波進(jìn)一步分類。

2.內(nèi)膜彈性:從組織病理學(xué)角度分析,各個部位的組織細(xì)胞類型及數(shù)量不同,其相應(yīng)組織的彈性特征也會表現(xiàn)出相應(yīng)差異。超聲剪切波彈性成像技術(shù)(shear-wave elastography,SWE)可以定量檢測因生理或病理因素引起組織結(jié)構(gòu)的硬度特征,具有無創(chuàng)、便捷和重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)[24]。近年來,已有學(xué)者將該項(xiàng)技術(shù)用于檢測不同人群的子宮內(nèi)膜彈性。Manchanda等[25]對56名健康妊娠期婦女的子宮內(nèi)膜進(jìn)行彈性成像,測得其平均楊氏模量值為25.54±8.56 kPa,發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜彈性值與月經(jīng)周期和年齡無顯著相關(guān)性。與之相反,有研究發(fā)現(xiàn)容受期內(nèi)膜平均楊氏模量值低于增殖期,楊氏模量值可用于評估內(nèi)膜的時相,能有效評估子宮內(nèi)膜容受性[26]。方文靜等[27]將SWE用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者相關(guān)的研究,發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在種植窗期的子宮內(nèi)膜彈性模量平均值高于正常對照組,分析其原因可能是此類患者內(nèi)膜組織因機(jī)械性操作或自身原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜膠原纖維增加,內(nèi)膜硬度增加導(dǎo)致內(nèi)膜容受性低下。

目前,剪切波彈性成像在頸動脈、淺表器官及骨骼肌中的應(yīng)用已相對成熟,并在量化組織硬度中具有獨(dú)特的優(yōu)勢。但SWE應(yīng)用于子宮內(nèi)膜的研究尚淺,研究樣本量較少,能否成為評價子宮內(nèi)膜容受性的可靠指標(biāo)還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

三、子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注指標(biāo)與內(nèi)膜容受性的相關(guān)性

1.子宮動脈波形與血流參數(shù):子宮內(nèi)膜容受性受到許多因素的影響,窗口期子宮內(nèi)膜具備良好的血供是著床成功的決定因素之一,有研究證明不明原因不孕癥患者與正常妊娠期婦女的子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注有顯著性差異[28]。子宮動脈是子宮最主要的供血動脈,常用的多普勒血流參數(shù)主要有子宮動脈波形、搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、收縮期峰值流速/舒張末期峰值流速(S/D)。

近年來,有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮動脈波形多為A型或舒張期缺失,提示復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮內(nèi)膜血流灌注不足,子宮動脈波形可用于評估子宮內(nèi)膜容受性并預(yù)測妊娠結(jié)局[29]。Smart等[30]研究結(jié)果顯示不明原因不孕癥患者的子宮動脈多普勒PI 和RI增加,子宮內(nèi)膜-內(nèi)膜下血流灌注減少。Zhang等[31]檢測170名不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URIF)患者雙側(cè)子宮動脈,觀察到血流參數(shù)PI、RI、S/D值均顯著高于對照組,發(fā)現(xiàn)在小劑量阿司匹林治療后,URIF患者子宮內(nèi)膜血流灌注增多,有效改善了子宮內(nèi)膜容受性。與之相反,有學(xué)者在黃體中期檢測胚胎移植患者的子宮動脈,發(fā)現(xiàn)妊娠組與非妊娠組的子宮動脈多普勒參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,認(rèn)為其并不能用于預(yù)測妊娠結(jié)局[32]。

正常女性的子宮動脈血流RI隨月經(jīng)周期發(fā)生周期性的變化,增殖期達(dá)到最高,黃體期逐漸降低。因此,子宮動脈的波形以及血流參數(shù)可在一定程度上反映子宮內(nèi)膜血流的灌注情況,用于評估內(nèi)膜容受性,有望成為輔助生殖治療中的重要隨訪指標(biāo)。出現(xiàn)不同觀點(diǎn)的主要原因在于所選擇的研究對象有所不同,不孕癥的發(fā)病因素較多且復(fù)雜,未來探索的方向應(yīng)根據(jù)不孕癥不同的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分別討論。

2.螺旋動脈血流模式及血流參數(shù):目前,大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注不良是不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性低下的重要原因之一。子宮內(nèi)膜的直接血供來源于子宮螺旋動脈,螺旋動脈是子宮動脈的終末分支,其血流參數(shù)更能反映內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注情況,進(jìn)而更準(zhǔn)確地評估子宮內(nèi)膜容受性。但由于螺旋動脈管徑小、流速低,常規(guī)的彩色多普勒技術(shù)(CDFI)往往難以檢測,隨著超聲醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,超聲造影(CEUS)、3D-PDA、超微血流成像技術(shù)(mSMI)等超聲新技術(shù)逐漸用于評價內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注,并取得較好效果。

有學(xué)者利用CEUS檢測增殖晚期和排卵期子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注,結(jié)果顯示不孕組子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下峰值強(qiáng)度(Pi)和曲線下面積(AUC)值低于健康組,而窗口期兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明在增殖晚期及排卵期不孕患者的子宮內(nèi)膜血流灌注不足[33]。Wu等[34]得出的結(jié)論與其一致,同時證明3D-PDA可為臨床評價子宮容受性提供定量分析指標(biāo)。Wang等[35]研究表明不明原因不孕癥患者的ER下降,3D-PDA測量參數(shù)中預(yù)測ER的最佳參數(shù)為血流指數(shù)(FI)(AUC=0.894,敏感性93.8%,特異性83.1%)。相反,有學(xué)者認(rèn)為3D-PDA評估的子宮內(nèi)膜血管分布與組織學(xué)的微血管密度不存在任何相關(guān)性,不建議用3D-PDA替代不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)患者子宮內(nèi)膜的微血管密度的組織學(xué)形態(tài)測量[36]。1995年Applebaum[37]根據(jù)子宮內(nèi)膜血流在內(nèi)膜的分布情況分為I-Ⅲ型,并將其用于預(yù)測ER。既往有研究證明Ⅲ型內(nèi)膜血流ER更好,妊娠率更高[38]。有學(xué)者聯(lián)合mSMI與宮腔鏡,提示反復(fù)移植失敗可能與I型內(nèi)膜血流的低灌注量、血供差、營養(yǎng)供給不足有關(guān)[39]。

總之,上述超聲新技術(shù)可從不同角度獲得子宮螺旋動脈的不同相關(guān)血流參數(shù),監(jiān)測內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注情況,在評價ER中有一定的應(yīng)用價值。但既往研究人群較局限,其可靠性仍有一定爭議,且運(yùn)用的超聲技術(shù)及參數(shù)眾多,需要合理選擇評估技術(shù),避免對評估造成不必要的干擾。

四、多模態(tài)超聲評估子宮內(nèi)膜容受性

隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展,評估子宮內(nèi)膜容受性主要止步于運(yùn)用不同的新技術(shù)測量以往反復(fù)探究的單種內(nèi)膜特征。近年來,國內(nèi)外學(xué)者提出多模態(tài)超聲評估ER,即采用多項(xiàng)超聲技術(shù)測量不同的內(nèi)膜參數(shù),對ER進(jìn)行綜合評價。Jiao等[40]創(chuàng)建了一種超聲多模態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn),將EMT、內(nèi)膜模式、血流分布模式、EV和血管血流指數(shù)(VFI)分別給予不同的分?jǐn)?shù)權(quán)重,其總分作為超聲多模態(tài)評分,納入了68例人工流產(chǎn)與70例正常生育女性,其中人流組子宮內(nèi)膜容受性綜合評分為10.46±2.99,對照組為13.49±2.21,證明此評分系統(tǒng)能有效綜合評估子宮內(nèi)膜容受性。但該評分標(biāo)準(zhǔn)的納入指標(biāo)是基于前人的研究成果,具有一定主觀性。江帆等[41]回顧性分析了278個IVF周期,發(fā)現(xiàn)僅內(nèi)膜容積和血流分布模式對妊娠結(jié)局有顯著影響,而EMT、子宮動脈RI和內(nèi)膜下VFI等參數(shù)對妊娠結(jié)局并無顯著影響。Liao等[42]通過3D-PDA觀察并利用赤池信息準(zhǔn)則(AIC)和后向逐步回歸方法,構(gòu)建了基于最小AIC值的早期妊娠預(yù)測模型,該預(yù)測模型中僅包含3D-PDA測量的EMT、EV和VFI,該預(yù)測模型診斷效能高(敏感度88.9%,特異度75%,約登指數(shù)0.639),可以較好反映子宮內(nèi)膜容受性并預(yù)測IVF-ET后的妊娠率。在此模型中,提示內(nèi)膜模式、血流分布模式及內(nèi)膜蠕動均與妊娠結(jié)局無顯著相關(guān)性。

五、總結(jié)與展望

綜上所述,超聲評價子宮內(nèi)膜容受性包括形態(tài)學(xué)指標(biāo)(內(nèi)膜厚度、模式及容積)、生理性指標(biāo)(內(nèi)膜蠕動性與彈性)及血流灌注指標(biāo)(子宮動脈及螺旋動脈血流參數(shù)),大多數(shù)學(xué)者通過測量上述多個參數(shù)用于評價ER并預(yù)測妊娠結(jié)局,但目前尚未確立統(tǒng)一的指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)。近年來,多模態(tài)超聲評估子宮內(nèi)膜容受性逐漸引起了學(xué)者們的重視,但目前的評分標(biāo)準(zhǔn)依賴于特定的超聲儀器,且納入的評價參數(shù)未進(jìn)行嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法篩選,研究對象較局限,需要尋求一種適用范圍更廣的超聲多模態(tài)評分系統(tǒng)。此外,剪切波彈性成像已成為近年來評估內(nèi)膜容受性的研究熱點(diǎn)。有研究證實(shí),超聲彈性成像可對子宮內(nèi)膜的組織硬度特征進(jìn)行定量評估。因此,彈性成像是否可成為評價子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)且具有實(shí)際臨床意義,值得進(jìn)一步探索與研究。在后續(xù)的研究中,應(yīng)鼓勵建立適用于評估不同病因及發(fā)病機(jī)制的不孕癥患者子宮內(nèi)膜的綜合評分系統(tǒng),綜合分析子宮內(nèi)膜的形態(tài)、生理及血流灌注特征,進(jìn)而全面綜合評估子宮內(nèi)膜容受性。