相春宇,何小東,郭豐碩,顧 銳,柳萬國

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 脊柱外科,吉林 長春130033)

近年來,隨著惡性腫瘤的診斷以及手術(shù)、放療、化療及靶向治療等治療手段的進步,患者的生存時間得以延長,但同時也導致遠處轉(zhuǎn)移的可能性提高。在晚期惡性腫瘤患者中,約70%將發(fā)生脊柱轉(zhuǎn)移[1-2],其中約 10%因轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫而接受了手術(shù)治療[1-7]。在脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者中,20%左右會出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損[8-10]。而脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的預期生存時間是影響其治療方案選擇最重要的因素之一。減壓手術(shù)等可以改善某些患者的神經(jīng)功能缺損并提高患者生存質(zhì)量。一般而言,只有預期生存時間足夠長(>3 個月)的患者才能夠從手術(shù)中獲益,否則給予單純放療或者對癥支持治療將是最好的選擇[11-12]。目前,為了更加方便地估計患者的預期生存時間,已有很多學者提出了脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預后的評分系統(tǒng),如:TOKUHASHI[13],TOMITA[14],VAN DER LINDEN[15]以及 BREUER[16]等,這些評分系統(tǒng)包含了某些預后因素,例如:患者基本狀況、脊柱外骨轉(zhuǎn)移數(shù)量、原發(fā)腫瘤類型以及病理性骨折等。然而,這些評分系統(tǒng)的建立均基于較小的樣本量,采用的預后因素不一致,因此對特定的患者根據(jù)不同評分系統(tǒng)得出的生存期相互矛盾,不能完全準確地指導治療方案的選擇。另外,對于不同的原發(fā)腫瘤類型,患者的預后因素及治療后的總體生存率也有所不同,而很少有評分系統(tǒng)完全適用于每種特定的原發(fā)腫瘤類型。本研究探討不同原發(fā)腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者總體生存率的獨立影響因素,以指導臨床上更加準確地預測脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期。

1 對象和方法

1.1 研究對象納入標準

①研究設計:隊列研究和病例對照研究;②研究對象:經(jīng)病理或影像學明確診斷的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者,原發(fā)腫瘤類型不限;③研究涉及到脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的生存結(jié)局和預后影響因素;④建庫至 2018 年公開發(fā)表的文獻,文種限英文。

1.2 研究對象排除標準

①納入病例數(shù)少于 10 例的文獻;②使用相同隊列進行研究的文獻;③研究設計為:系統(tǒng)評價、基礎研究、敏感分析或診斷實驗等;④重復發(fā)表的文獻;⑤未提供充分原始數(shù)據(jù)且向原作者索取數(shù)據(jù)無果;⑥無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻檢索及篩選策略

由兩位研究者系統(tǒng)性地檢索PubMed、Embase及CENTRAL 3個電子數(shù)據(jù)庫,使用的英文檢索詞為:“Spinal metastasis,Prognostic factor,Overall survival”。檢索后得到的所有文獻,由兩位研究者通過瀏覽文章標題、摘要及關鍵詞初步排除不相關的文獻,再經(jīng)全文詳細閱讀后進一步篩選出討論脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者治療后生存率的影響因素且滿足納入標準的文獻。

1.4 文獻質(zhì)量的評價

本研究納入的文獻均為隊列研究和病例對照研究,采用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)的質(zhì)量評價標準對納入的文獻進行方法學和偏倚風險評價[17]。

1.5 資料分析方法

采用 Stata13.0 軟件(StataCorp LLC,College Station,Texas,USA)進行統(tǒng)計學分析,計數(shù)資料采用風險比(HR)及 95%可信區(qū)間(95%CI)。通過Q檢驗或I2對納入文獻進行臨床異質(zhì)性檢驗,若P>0.1,I2<50%則認為不存在異質(zhì)性,選擇固定效應模型進行分析;若P<0.1,I2>50%,則認為存在異質(zhì)性,選擇隨機效應模型[18]。如P<0.1且無法判斷異質(zhì)來源,則不進行 meta 分析,僅進行描述性分析[19]。合并后的統(tǒng)計效應量和可信區(qū)間采用Z檢驗判斷結(jié)果是否有統(tǒng)計學意義,若P<0.05,則表明差異有統(tǒng)計學意義,否則表明差異無統(tǒng)計學意義。分別去除每一篇文獻后進行敏感性分析,以此來判斷meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本研究分別納入44篇文獻[15,20-62]進行定性系統(tǒng)評價和26篇文獻[15,25-31,33-39,42-43,47,49-51,54-57,59]進行Meta分析,其中,共6篇文獻[20-25]與其他文獻[26-29]使用部分交叉的病例,故這6篇文獻的結(jié)果僅做描述性分析,而不納入meta分析。

2.2 納入文獻的一般特征及質(zhì)量評價

本研究共納入44篇文獻進行系統(tǒng)評價,總病例數(shù)為9492例;26篇文獻納入進行meta分析,總病例數(shù)為7072例。其中,回顧性的隊列研究占88.6%(39/44篇);病例對照研究占6.8%(3/44篇)[20-21,32];前瞻性及前瞻回顧性隊列研究各占2.3%(1/44篇)[30-31]。各研究所報道的病例平均年齡介于52.4～66歲之間,中位生存期介于3.8月～6.4年。15篇文獻的脊柱轉(zhuǎn)移瘤病例包含不同的原發(fā)腫瘤類型[15,20-21,23,26,31-32,34-41],8篇文獻原發(fā)腫瘤為前列腺癌[28,33,42-47],9篇為肺癌[22,24-25,27,29-30,48-50],4篇乳腺癌[51-54],4篇甲狀腺癌[55-58],4篇腎細胞癌[59-62]。6篇文獻的患者治療方案為單純放療[15,22-23,26-28],3篇病例對照研究的患者50%使用單純放療的治療手段、50%涉及手術(shù)操作[20-21,32],1篇文獻治療手段未提及[47],其余文獻患者的治療方案均涉及手術(shù)操作并結(jié)合其他的輔助治療。除原發(fā)腫瘤類型為乳腺癌和前列腺癌的文獻之外,其余研究男性患者所占百分比介于22%～84%之間,平均占60.7%。44篇文獻的質(zhì)量評價平均NOS評分為7.89顆星,≤6分的文獻僅3篇,表明本文所納入原始研究具有較高的文獻質(zhì)量。

2.3 不同原發(fā)腫瘤類型的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預后因素的定性系統(tǒng)評價

不同原發(fā)腫瘤類型患者預后因素及其差異的顯著性如圖1A-F所示。在多變量分析中,脊柱轉(zhuǎn)移瘤常用的預后因素主要包括年齡、性別、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、其他骨轉(zhuǎn)移、治療前(或后)的行走功能狀態(tài)(或Frankel等級)、受累椎體數(shù)目、受累椎體節(jié)段、治療前(或后)KPS(或ECOG)評分、原發(fā)腫瘤診斷至脊柱轉(zhuǎn)移間期及運動缺損發(fā)展的時間等。

圖1 不同原發(fā)腫瘤類型脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預后因素及其差異的比較

由于每一種原發(fā)腫瘤的特殊性,部分文獻也報道了一些與較好的預后相關的原發(fā)腫瘤特異性因素,(1)前列腺癌(圖1B):血清前列腺特異性抗原(PSA>200 ng/ml)[28,42-44,46]、Gleason評分(<8)[43,45,47]及前列腺癌組織學分型(激素不成熟型)[44,46]等;(2)肺癌(圖1C):肺癌組織學(腺癌)[22,24-25,48,50]及生物靶向治療[25,49];(3)甲狀腺癌(圖1D):甲狀腺癌組織學(非乳頭癌)[55-57]、術(shù)前放射碘治療[55,57]及術(shù)前血管栓塞[55]等;(4)乳腺癌(圖1E):雌激素受體(陽性)[51]、孕激素受體(陽性)[51]、乳腺癌組織學(導管癌)[51]及SINS評分(7～12分)[54];(5)腎細胞癌(圖1F):Fuhrman分級(4級)[60]等。

2.4 Meta分析結(jié)果

在不同原發(fā)腫瘤類型的文獻中,當相同預后因素在≥5篇文獻的研究中涉及且有充分的數(shù)據(jù)可得到效應量HR及95%CI時則使用meta分析進行合并,最終共有11個因素納入meta分析,包括:年齡、性別、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、治療前行走功能狀態(tài)、KPS評分(分為10～40vs.80～100、10～40VS.50～70及10～70 vs.80～100三組)、ECOG評分(1～2vs.3～4)、其他脊外骨轉(zhuǎn)移、累及椎體數(shù)(≥3vs.1～2及>1vs.1)、脊柱轉(zhuǎn)移位置(非頸椎vs.頸椎)、原發(fā)腫瘤診斷至治療間期(<15月vs.≥15月) 及運動缺損發(fā)展時間(>7天vs.≤7天)。11個預后因素的Meta分析森林圖見圖2(A-K),Meta分析數(shù)據(jù)結(jié)果、敏感性分析和發(fā)表偏移檢測結(jié)果見表1。

圖2 不同預后因素對脊柱轉(zhuǎn)移患者生存率影響的meta分析森林圖

表1 Meta 分析、敏感性分析以及發(fā)表偏移結(jié)果

所有合并的效應量HR結(jié)果中,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(HR=1.50,95%CI:1.36～1.66,P<0.001)、術(shù)前神經(jīng)功能(HR=1.97,95%CI:1.76～2.21,P<0.001)、KPS評分(10～40vs.80～100)(HR=2.28,95%CI:1.55～3.37,P<0.001)、KPS 評分(10～70vs.80～100)(HR=1.94,95%CI:1.68～2.25,P<0.001)、ECOG評分(HR=1.60,95%CI:1.39～1.83,P<0.001)、其他骨轉(zhuǎn)移( HR=1.34,95%CI:1.20～1.50,P<0.001)、脊柱累及數(shù)量(≥3vs.1～2)(HR=1.48,95%CI:1.25～1.74,P<0.001)、脊柱累及數(shù)量(>1vs.1)(HR=1.45,95%CI:1.04～2.01,P=0.027)、原發(fā)腫瘤診斷至脊柱轉(zhuǎn)移間期(HR=1.22,95%CI:1.16～1.29,P<0.001)、運動缺損發(fā)展時間(HR=1.58,95%CI:1.27～1.96,P<0.001 ) 及性別(HR=1.15,95%CI:1.03～1.27,P=0.011)均對總體生存率有顯著影響;而KPS評分(10～40 vs.50～70)(HR=1.17,95%CI:0.81～1.69,P=0.406)、脊柱轉(zhuǎn)移位置(HR=1.20,95%CI:0.76～1.88,P=0.436)和年齡(HR=1.01,95%CI:1.00～1.02,P=0.077)3個預后因素對生存率的影響無統(tǒng)計學意義。敏感性分析中,年齡對術(shù)后生存率的影響的Meta分析中Arrigo RT[35]的研究對結(jié)果穩(wěn)定性具有影響,排除后結(jié)果由無統(tǒng)計學意義變?yōu)橛薪y(tǒng)計學意義;其余敏感性分析中所檢測出的導致結(jié)果不穩(wěn)定的文獻均未對差異的顯著性造成影響。Begg’s檢驗發(fā)現(xiàn)各預后因素納入文獻之間均無明顯發(fā)表偏移(見表1,P>0.05)。

3 討論

脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預后的首要目標是最大程度上緩解癥狀。要讓患者達到最佳的預后效果,就必須要考慮患者治療后的預期生存時間以及預期功能結(jié)局并提供適合于每一位患者的個體化治療方案。近年來,國內(nèi)外關于影響脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者治療后總體生存率預后因素的相關研究頗多,本研究則按不同原發(fā)腫瘤類型對脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預后因素進行了定性的系統(tǒng)評價,并對各文獻中涉及較多的預后因素進行了meta分析,使得不同原發(fā)腫瘤類型的預后影響因素得到了明確。

近年來,很多作者根據(jù)研究所得出的結(jié)論提出了大量的預后評分系統(tǒng),如TOKUHASHI[13]、TOMITA[14]、SIOUTOS[63]、VAN DER LINDEN[15]以及BREUER[16]等的評分系統(tǒng),大大地方便了臨床工作中對脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預后的判斷。然而,這些評分系統(tǒng)的提出僅僅使用了為數(shù)不多的病例,使得得出的評分系統(tǒng)在使用時不具有廣泛的代表性,而且這些評分系統(tǒng)中只包括少數(shù)幾個有統(tǒng)計學意義的參數(shù),很多對患者預后有影響的因素在不同的評分系統(tǒng)中被忽略,這也使得患者的預后判斷出現(xiàn)難免的誤差。本研究中,meta分析發(fā)現(xiàn)了9個獨立的預后因素,每一種原發(fā)腫瘤類型也有一些特異性的預后因素,但是其中的大部分都沒有被包含在國內(nèi)外常用的一些評分系統(tǒng)之中。

另外,這些評分系統(tǒng)的建立往往針對于不同原發(fā)腫瘤類型的病例,但原發(fā)腫瘤類型不同,其生物學行為也會有差異,預后因素也不完全一致,導致某些特殊原發(fā)腫瘤類型的患者在選用評分系統(tǒng)時十分困難。

本研究明確了脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的不同原發(fā)腫瘤特異性和非特異性預后因素的定性及定量結(jié)果,對臨床上新的評分系統(tǒng)的提出提供了數(shù)據(jù)的參考。但是本研究依然存在缺點,首先,由于脊柱轉(zhuǎn)移瘤疾病本身的性質(zhì),以及患者的知情權(quán),隨機雙盲實驗很難達到,而且患者預后因素的研究以觀察性試驗為主,缺乏隨機對照試驗,故本研究能使用的原始文獻只有隊列研究和病例對照研究,且以回顧性研究為主;其次,其他的原發(fā)腫瘤類型如鼻咽癌及惡性黑色素瘤等的文獻未涉及,使得此類患者的預后因素尚未明確。因此,臨床上還需要更多質(zhì)量更高的原始研究來分析對脊柱轉(zhuǎn)移瘤預后有影響的因素,也需要更多涉及少見原發(fā)腫瘤如惡性黑色素瘤等的研究。

總之,本研究定性總結(jié)了多個原發(fā)腫瘤特異性的預后因素和非特異性因素對脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者總體生存率的影響;11個預后因素納入meta分析,其中治療前神經(jīng)功能、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、KPS評分、脊外骨轉(zhuǎn)移、脊柱轉(zhuǎn)移數(shù)量、原發(fā)腫瘤診斷至脊柱轉(zhuǎn)移間期、運動缺損時間及性別等是脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的獨立預后因素。推測本研究可以更好地指導臨床上更加準確地預測脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期。

作者簡介：相春宇(1997-),男,碩士研究生;顧銳,教授,主任醫(yī)師,博士研究生導師。