賀麟媛,潘永惠,侯岳,劉妮

偏頭痛是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,臨床特點為發(fā)作性中重度、搏動樣頭痛,疼痛多為單側(cè),常伴有惡心、嘔吐和/或?qū)夂吐曇魳O度敏感等[1-2]。該疾病在全球范圍內(nèi)患病率達15%,其中歐洲國家最高,約為35%,中國偏頭痛患病率為9.3%。這是一種多見于女性及青年的疾病,男女比例1∶3,35～39歲為其高發(fā)年齡區(qū)間[3-4]。偏頭痛被認為是導致殘疾的主要原因之一,根據(jù)2019年全球疾病負擔數(shù)據(jù)[5]顯示,該疾病在致殘性疾病中位居第二,超過其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總和。偏頭痛的確切機制尚不明確,主流學說包括血管學說、三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)學說、皮質(zhì)擴散抑制學說、炎癥介質(zhì)學說、基因遺傳學說等[6]。

藥物治療是偏頭痛最常見的治療策略,分為緩解疼痛的急性治療和減少發(fā)作的預防性治療,包括非甾體抗炎藥、麥角胺制劑、曲坦類藥物、β受體阻滯劑、鈣通道調(diào)節(jié)劑、抗抑郁藥等,但這些藥物并非針對偏頭痛而設計,從而有著不可忽視的缺陷和局限,例如療效欠佳、產(chǎn)生不良反應、出現(xiàn)藥物依賴、患者依從性差等,長期的藥物治療還可能引起藥物過度使用性頭痛[7]。降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)在偏頭痛的病理生理學中起到關(guān)鍵作用,近年來由此研發(fā)的抗CGRP藥物被認為是偏頭痛邁向精準治療的重要節(jié)點[8]。多數(shù)偏頭痛患者最終發(fā)展為慢性病程導致終生患病,給患者的日常生活和工作學習帶來負面影響,同時對社會造成嚴重的經(jīng)濟負擔,考慮到藥物治療的諸多問題,非藥物治療領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注,并已取得初步成果。

神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是指通過有創(chuàng)或無創(chuàng)的方式,利用物理或化學手段,對神經(jīng)系統(tǒng)進行調(diào)控的技術(shù)。其中,經(jīng)顱磁刺激(TMS)因其治療有效、非侵入的方式、高安全性等特點,在國內(nèi)外已有許多將其應用于偏頭痛治療的報道。

1 TMS技術(shù)

20世紀80年代,Barker等[9]將磁場線圈放置在人類運動區(qū)所對應的頭皮上,記錄到受試者對側(cè)手上的運動誘發(fā)電位(MEP),這一結(jié)果被視作首次的TMS。TMS技術(shù)以電磁感應與電磁轉(zhuǎn)換原理為基礎:發(fā)生器產(chǎn)生的高壓電流作用于刺激線圈產(chǎn)生磁場,后者無衰減地穿過導電不良的顱骨作用于大腦皮質(zhì)及外周神經(jīng),以喚起刺激部位神經(jīng)元的動作電位,影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動,從而引起一系列化學反應。TMS主要有以下幾種模式:單脈沖TMS(sTMS)、成對脈沖TMS(ppTMS)、重復TMS(rTMS)、配對關(guān)聯(lián)刺激(PAS)、模式化rTMS(prTMS)。在臨床治療中,以rTMS和theta爆發(fā)式刺激(TBS)(模式化重復刺激的一種)模式多見[10-11]。

這是一種無創(chuàng)、無痛,且?guī)缀鯖]有不良反應的治療方式,臨床中通常將其用來治療多種神經(jīng)及精神類疾病。

2 偏頭痛的TMS治療

TMS用于緩解疼痛已有許多報道,近年來研究者們發(fā)現(xiàn)TMS在偏頭痛患者中也有著不錯的療效,多項研究[12-18]證實了其在偏頭痛治療中的重要作用,TMS治療偏頭痛的不同方案主要體現(xiàn)在治療靶點、刺激頻率等的不同(表1)。

表1 文中偏頭痛TMS治療的臨床試驗匯總作者及年份TMS方案實驗設計研究結(jié)果Lipton等,2010[12]枕部,sTMS隨機、雙盲、平行組、假對照sTMS組2 h后無痛反應率顯著高于假手術(shù)組,且持續(xù)緩解Bhola等,2015[13]枕部,sTMS,16次單脈沖或8次雙脈沖/d,持續(xù)3個月-3個月后62%的參與者匯報疼痛緩解,且伴隨癥狀(畏光、畏聲、惡心)有不同程度的緩解;每月發(fā)作次數(shù)減少Misra等,2012[14]左側(cè)M1,rTMS,10 Hz,70%MT,600脈沖,3次/隔日,持續(xù)3周隨機、雙盲、假對照試驗98%的患者在治療結(jié)束及其后1周疼痛顯著緩解(50%以上);80.4%的患者持續(xù)緩解至第4周Shehata等,2016[15]左側(cè)M1,rTMS,10 Hz,80%MT,2000脈沖,3次/周,持續(xù)1個月隨機、對照試驗兩組均有較好的療效及安全性,但TMS組持續(xù)效果稍差Brighina等,2004[16]左側(cè)DLPFC,rTMS,20 Hz,90%MT,400脈沖,隔日1次,共12次隨機、假對照試驗與治療前1個月相比,接受rTMS治療的受試者在治療期間和治療后1個月內(nèi)的發(fā)作次數(shù)、服藥量等。安慰劑組沒有顯著差異Conforto等,2014[17]左側(cè)DLPFC,rTMS,10 Hz,110%,1600脈沖,8周隨機、雙盲、假對照試驗兩組疼痛天數(shù)均明顯下降張曉玲等,2020[18]左側(cè)DLPFC,rTMS,10 Hz,100%,600脈沖,隔日1次,共15次對照實驗與假刺激組相比,rTMS組患者在頭痛發(fā)作頻率和VAS改善以及臨床療效上均有所好轉(zhuǎn)

2.1 枕葉sTMS 偏頭痛包括兩種主要形式:有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛。先兆癥狀通常在頭痛前出現(xiàn),多表現(xiàn)為可逆的局灶性神經(jīng)缺損癥狀,尤其以視覺先兆最為常見。一些證據(jù)[19-20]表明偏頭痛患者存在發(fā)作期和發(fā)作間期視覺皮質(zhì)興奮性的改變,提示視覺系統(tǒng)在偏頭痛中起著重要作用。枕葉TMS用于偏頭痛急性期或先兆期的治療已經(jīng)得到認可,2013年,一種手持式皮質(zhì)sTMS儀被美國食品和藥物管理局批準用于緩解先兆偏頭痛的急性發(fā)作[21],枕葉sTMS也可以用于偏頭痛的預防治療[22-23]。

皮質(zhì)擴散性抑制(CSD)是一種發(fā)生在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞上的緩慢傳播的去極化波,與偏頭痛先兆癥狀有密切聯(lián)系[24-25]。Lloyd等[26]的研究認為阻止偏頭痛患者皮質(zhì)CSD可能是sTMS治療偏頭痛的機制之一,而并非影響血管張力:在去極化誘導所致的CSD動物模型中,sTMS增加了其CSD誘導閾值,但這種作用在GABA拮抗劑存在時卻并未發(fā)生,這提示sTMS阻止CSD可能是通過抑制GABA能活性而不是直接抑制谷氨酸能活性達到的。sTMS還被證明顯著抑制丘腦皮質(zhì)的自發(fā)神經(jīng)元活動,并影響三叉丘腦通路的痛覺誘發(fā)活性——被認為是治療偏頭痛的關(guān)鍵,這種調(diào)節(jié)可能具有阿片能成分[27-28]。一項隨機、雙盲、平行、假對照試驗[12]證明sTMS對先兆偏頭痛患者的急性偏頭痛治療有效,該研究顯示sTMS組2 h后無痛反應率顯著高于假刺激組,且于24 h及48 h后仍有效。英國的一項sTMS治療急性偏頭痛的試驗[29]中,190例患者使用便攜式TMS儀完成了3個月的治療并接受了所有隨訪調(diào)查,該研究結(jié)果顯示患者在疼痛程度、疾病發(fā)作頻率、偏頭痛伴隨癥狀如畏光、畏聲等方面均顯著改善;值得一提的是,包括3例孕婦在內(nèi)無不良反應報告。

2.2 rTMS rTMS是指在某一特定部位給予重復刺激的過程,這種規(guī)律并重復的刺激不僅可以在被刺激皮質(zhì)局部產(chǎn)生累積效應,還能影響到該部位功能相關(guān)的遠隔區(qū)域的大腦功能。同時rTMS所產(chǎn)生的生物學效應在時間上也有延續(xù)性,刺激停止后其作用仍可持續(xù)一段時間,這種長時程效應被認為與突觸可塑性密切相關(guān)。不同頻率的rTMS對神經(jīng)興奮性的調(diào)節(jié)作用不同,高頻率rTMS(>1 Hz)易化局部神經(jīng)元活動,使大腦皮質(zhì)興奮性增加,低頻rTMS(≤1 Hz)抑制局部神經(jīng)元活動,降低大腦皮質(zhì)興奮性[10]。

2.2.1 初級運動皮質(zhì)高頻率rTMS 初級運動皮質(zhì)M1被認為是最經(jīng)典的疼痛治療靶點,rTMS的循證指南[29]指出,高頻率rTMS刺激疼痛對側(cè)M1區(qū)具有A級陣痛效果。Nuguyen等[30]的綜述指出,有創(chuàng)的硬膜外初級運動皮質(zhì)刺激(MCS)產(chǎn)生的陣痛效果可能與調(diào)節(jié)丘腦皮質(zhì)通路以及遞質(zhì)釋放有關(guān),而對于rTMS來說,當線圈平行于中線放置(前后方向)時產(chǎn)生I波,此時類似于MCS陰極電刺激,起到緩解疼痛的作用。Hirayama等[31]使用導航引導的rTMS對M1及其周圍皮質(zhì)如中央后回、運動前區(qū)和輔助運動區(qū)進行刺激,結(jié)果顯示僅有M1體現(xiàn)出良好的陣痛效果,證實了M1區(qū)在治療疼痛方面的突出作用。印度的一項研究[14]對難治性偏頭痛患者左額葉進行高頻率(10 Hz)rTMS刺激,結(jié)果顯示該研究中98%的患者在治療結(jié)束1周頭痛次數(shù)減少超過50%,第4周時仍有80.4%的患者持續(xù)改善。Shehata等[15]納入29例慢性偏頭痛患者,隨機分為兩組,其中14例接受左側(cè)M1區(qū)高頻(10 Hz)rTMS治療;另外15例患者接受肉毒毒素注射,結(jié)果顯示,rTMS組中10例患者(71.4%)報告在經(jīng)過4～5次治療后頭痛頻率和嚴重程度降低75%,而肉毒毒素組在注射第3周結(jié)束時才有相近比例的患者——11例(73.3%)得到了相同的結(jié)果,第4周隨訪發(fā)現(xiàn)兩組參與者頭痛頻率及頭痛程度均顯著降低且無明顯組間差異,而在第6周和第8周時,rTMS組患者上述參數(shù)差異變得不顯著;相反,肉毒毒素注射組仍具有顯著差異。

2.2.2 前額葉背外側(cè)高頻率rTMS 大腦前額葉背外側(cè)(DLPFC)是rTMS常用刺激部位之一。DLPFC是一個具有復雜功能的大腦區(qū)域,涉及認知、情感和感覺處理等,功能影像學研究[32]發(fā)現(xiàn)DLPFC參與調(diào)節(jié)急性疼痛,并在成功干預慢性疼痛之后顯示出結(jié)構(gòu)和功能異常的逆轉(zhuǎn),表明DLPFC是疼痛調(diào)節(jié)的關(guān)鍵節(jié)點。rTMS刺激前額葉背外側(cè)起到陣痛作用的機制尚不完全明確,但與M1不同的是,刺激DLPFC所帶來的鎮(zhèn)痛效果并非通過內(nèi)源性阿片能引起,這提示M1與DLPFC對疼痛的緩解由不同的機制介導[33]。Fierro等[34]將高頻率rTMS應用于左側(cè)DLPFC,發(fā)現(xiàn)該方案可在辣椒素誘導的疼痛中起到鎮(zhèn)痛作用,且能恢復因疼痛而引起的運動皮質(zhì)興奮性變化,證實了高頻rTMS激活左側(cè)DLPFC可以緩解疼痛。另一項薈萃分析[35]也指出,高頻率rTMS刺激左側(cè)DLPFC在慢性疼痛及誘發(fā)性疼痛中具有潛在鎮(zhèn)痛效應。臨床研究發(fā)現(xiàn)刺激DLPFC用于治療偏頭痛也取得了一定效果,Brighina等[16]將11例慢性病偏頭痛患者隨機分成治療組和對照組,應用高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC,結(jié)果顯示在治療中及治療后1個月,治療組偏頭痛發(fā)作頻率、用藥情況及頭痛指數(shù)均明顯改善,而對照組在治療前后無明顯變化。張曉玲等[18]利用TMS技術(shù)對左額葉背外側(cè)區(qū)進行刺激,治療結(jié)束后rTMS組患者頭痛發(fā)作率及視覺模擬評分(VAS)相比假刺激組均顯示出明顯改善,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Saltychev等[36]的薈萃分析表示,與假刺激相比,rTMS似乎對偏頭痛的嚴重程度和發(fā)作頻率都有積極的影響。但此方案也存在爭議,一項雙盲、隨機的研究[17]報告了不一樣的結(jié)果,該研究將參與者隨機分為真刺激組和假刺激組,事后分析顯示在假刺激組中,頭痛天數(shù)的平均下降為>50%,表明安慰劑的有效性,但疼痛強度在兩組的改善程度相似。相比M1區(qū),2019年發(fā)表的INS-NANS專家共識小組將高頻率rTMS刺激DLPFC分級為不確定性[37]。

3 TMS應用于偏頭痛機制的研究與治療效果的評價

TMS技術(shù)的應用十分廣泛,偏頭痛患者具有皮質(zhì)興奮性周期性變化的特點,是偏頭痛的病理生理機制之一[38]。利用TMS技術(shù)可以獲得MEP和視覺誘發(fā)電位(VEP)等指標,通過其閾值、振幅等體現(xiàn)出運動皮質(zhì)及視覺皮質(zhì)的興奮性從而研究偏頭痛的皮質(zhì)機制[39]。TMS技術(shù)不僅被用于偏頭痛的治療及發(fā)病機制的研究,還有望為偏頭痛的治療效果提供客觀指標。光幻視閾值(PT)是指能夠引起視幻覺的最小刺激強度,Young等[40]觀察接受左乙拉西坦治療的偏頭痛患者,利用TMS檢測PT,將發(fā)作頻率與PT值相關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)在藥物治療期間PT值升高,頭痛頻率與PT值呈負相關(guān),可以側(cè)面說明患者視皮質(zhì)興奮性降低,提示治療的有效性。另一項研究[41]于29例患者中調(diào)查了PT與運動閾值,指出相比未治療組,預防治療組患者頭痛頻率下降,PT值升高,該研究認為PT可適用于評估預防治療對患者皮質(zhì)興奮性的影響。

4 小結(jié)與展望

綜合現(xiàn)有的研究,在偏頭痛先兆期或急性期多對患者進行枕葉單脈沖刺激,而在偏頭痛發(fā)作間期則主要采用高頻率刺激M1或左側(cè)DLPFC的治療方案。學者們認為對于偏頭痛的治療不應該僅僅關(guān)注頭痛癥狀,偏頭痛的治療須是全面、綜合的治療,例如伴隨疾病的改善等。作為精神疾病重要的輔助治療手段之一,不難發(fā)現(xiàn),TMS治療精神障礙相關(guān)疾病與治療頭痛癥狀之間存在部分相同靶點,由此可認為該技術(shù)能使偏頭痛患者得到除頭痛癥狀外的其他癥狀,如焦慮抑郁情緒等的治療。隨著病程的延長,約35%～72%的偏頭痛患者出現(xiàn)眩暈、惡心、不穩(wěn)等前庭癥狀,由此,前庭性偏頭痛(VM)這一概念被提出。盡管目前還沒有研究證實TMS可緩解VM癥狀,但已有將TMS用于治療遺傳性脊髓小腦共濟失調(diào)[42]等疾病的報道,這提示TMS治療VM存在極大可能。TMS技術(shù)已經(jīng)過百十年的發(fā)展,但仍有龐大的進步和探索空間,盡管該技術(shù)的安全性已經(jīng)被廣泛認可,但療效卻具有不確定性和異質(zhì)性,治療機制也并不明確,客觀證實TMS治療的有效性才能更廣泛地推廣這一技術(shù)。TMS的治療效果往往與刺激線圈的形狀、大小,刺激部位、方案參數(shù)有密切關(guān)聯(lián),因此基于患者個體的精準治療也尤為重要,未來在線圈設計、最佳方案的確定、精準定位等方面也需要借助更多的方式,從而更大程度地制定個體化治療方案。作為一種十分有前景的治療方式,TMS仍需要更多、更大基數(shù)的研究,以期更好地服務患者。