楊俊,陸敏艷,張錦玲,何慶芳,周紅,王圣龍

帕金森病(PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,隨著人口老齡化和人均壽命延長,其發(fā)病率逐年升高,給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1-2]。該病主要由多巴胺能神經(jīng)元變性引起,表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動癥狀[3]和一些非運(yùn)動癥狀,如自主神經(jīng)癥狀[4]。

目前PD被認(rèn)為是由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的,產(chǎn)生線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、異常α-突觸核蛋白質(zhì)聚集、自噬受損和神經(jīng)炎癥,這些發(fā)病機(jī)制交互作用,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性壞死而發(fā)病[5]。然而,對PD發(fā)病機(jī)制的了解仍然有限[6]。

越來越多的研究[7-9]表明,PD與神經(jīng)血管單元(NVU)的破壞有關(guān)。NVU是由血管細(xì)胞(包括內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞)和神經(jīng)元組成,在維持血-腦屏障功能完整性和調(diào)節(jié)腦血流方面起著重要的作用[9]。PD晚期患者血管病理研究發(fā)現(xiàn),在多個大腦區(qū)域發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管損傷和碎片化,特別是在黑質(zhì)、額葉皮質(zhì)和腦干核中[10],以及黑質(zhì)中內(nèi)皮細(xì)胞核的數(shù)量增加[11]。臨床研究[12-14]報道了CSF中血管生成因子的水平升高,PD患者血-腦屏障通透性增加。另一方面,在PD早期可以觀察到皮質(zhì)區(qū)域腦血流減少[15-16]。

腦血流調(diào)節(jié)由腦小動脈直徑的變化介導(dǎo)[17]。當(dāng)血液CO2濃度(pCO2)增加,腦小動脈擴(kuò)張,小動脈張力降低導(dǎo)致血流速度增加,而流經(jīng)顱內(nèi)大血管血流速度增加而血管內(nèi)徑無明顯變化[18]。顱內(nèi)小動脈對pCO2升高的血管舒張反應(yīng)被稱為腦血管反應(yīng)性(CVR)[19],其可以將大腦中CO2“洗掉”,從而維持pH值和腦穩(wěn)態(tài)。在用于評估CVR的各種血管舒張刺激中,屏氣被認(rèn)為是最合適的[20],因為這既實用又易于使用。屏氣指數(shù)(BHI)首先由Ratnatunga和Adiseshiah描述[21],他們觀察到正常吸氣后暫停呼吸一段時間,大腦中動脈血流速度的變化除以屏氣時間,可以計算腦血流的變化,從而評估CVR。Markus和Harrison[22]定義了屏氣試驗呼吸暫停持續(xù)時間(>15 s)。

CVR可以通過功能性磁共振成像(fMRI)直接估計或通過TCD測量大腦中動脈血流速度間接進(jìn)行,然而應(yīng)用不同技術(shù)手段對PD患者CVR的研究結(jié)果卻并不一致[23-26]。最近,一項基于fMRI的研究[27]發(fā)現(xiàn),PD患者[Hoehn-Yahr(H-Y)分級<2期]CVR改變。鑒于成熟的TCD技術(shù)具有更高的時間分辨率,本研究應(yīng)用BHI評估不同H-Y分級PD患者CVR的變化,另外考慮到CVR是一種內(nèi)皮依賴性機(jī)制[28],血管危險因素也被納入研究。本研究旨在確定BHI、血管危險因素與PD患者疾病進(jìn)展的相關(guān)性,為PD診療和監(jiān)測提供新的見解。

1 對象與方法

1.1 對象 隨機(jī)抽樣選取2019年3月至2022年5月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院收治的特發(fā)性PD患者78例,依據(jù)改良版H-Y量表將PD組分為早期組(1～2.5期)和中晚期組(3～5期),其中早期組患者41例,中晚期組37例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2016年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會PD及運(yùn)動障礙學(xué)組制定的PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[29];(2)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)顱腦手術(shù)、癡呆、慢性阻塞性肺疾病和心力衰竭病史;(2)顳窗不透聲或顯影欠佳;(3)無法屏住呼吸至少15 s;(4)頸動脈狹窄程度大于70%;(5)左利手。對照組為同期體檢的健康者44例,其中男性25例,女性19例,年齡56～85歲,平均年齡(68.84±8.61)歲,性別、年齡與PD兩組相匹配。人選標(biāo)準(zhǔn):(1)有良好的超聲通透窗口,能顯示清晰的血流頻譜;(2)簽署知情同意書;(3)排除嚴(yán)重頸動脈狹窄(>70%)及左利手者。本研究為前瞻性研究,并經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(項目編號:JSSZYY-LLSC-201811)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 收集所有受試者的人口統(tǒng)計學(xué)特征、血管危險因素、體重指數(shù)(BMI)、受教育程度、基線血壓、實驗室檢查(同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇)及頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層厚度。另外收集PD患者病程、改良版H-Y分級、統(tǒng)一PD評定量表第Ⅲ部分(UPDRS-Ⅲ)評分、PD自主神經(jīng)評定量表(SCOPA-AUT)評分及左旋多巴等效日劑量(LEDD)[30]。

1.2.2 頸內(nèi)動脈檢測 采用德國西門子公司S2000彩色多普勒超聲診斷儀行頸動脈檢查,測量頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層厚度。

1.2.3 量表測評 改良版H-Y分級量表量化PD患者疾病階段[31]。采用UPDRS-Ⅲ、SCOPA-AUT分別對PD患者的運(yùn)動癥狀和自主神經(jīng)功能進(jìn)行評價。量表評測由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師完成。

1.2.4 經(jīng)顱多普勒屏氣試驗

1.2.4.1 經(jīng)顱多普勒超聲檢測 采用深圳理邦公司CBS-ⅡX2PC經(jīng)顱多普勒血流分析儀及2 MHz脈沖波探頭。檢查前3 d內(nèi)禁止吸煙、飲酒、喝咖啡,禁用血管舒張和收縮藥物。該檢查由同一位資深TCD技師完成。

1.2.4.2 屏氣試驗 患者取仰臥位,平靜呼吸4～5 min后,使用2 MHz探頭,通過顳窗,取得理想的右側(cè)大腦中動脈(RMCA)信號,在受試者平靜呼吸時記錄RMCA多普勒頻譜。固定探頭于該處位置,囑患者正常呼吸后暫停呼吸(屏氣時間需大于15 s),記錄屏氣末的RMCA多普勒頻譜及屏氣時間。每位納入對象分別行兩次屏氣試驗,間隔時間大于10 min,結(jié)果取平均值。測量RMCA的血流參數(shù):收縮期峰值血流速度(Vs)、舒張期血流速度(Vd)及搏動指數(shù)。

1.2.4.3 評價指標(biāo) 搏動指數(shù)(PI)用以評價動脈順應(yīng)性和彈性,與動脈血壓和腦血管阻力有關(guān),PI指數(shù)增高反映血管內(nèi)血流灌注壓力高或遠(yuǎn)端血管的阻力大。BHI是平均血流速度增加率與屏氣時間的比值,用以評價腦灌注的情況。平均血流速度(Vm)=(Vs+2Vd)/3。BHI根據(jù)以下公式計算:BHI=[(Vbh-Vr)/Vr×100]/T,其中Vbh是屏氣末最大平均流速,Vr是平靜呼吸時的平均流速,T為屏氣時間(單位為s)。

2 結(jié) 果

2.1 三組臨床資料比較 見表1。三組受試者既往腦卒中的比例、同型半胱氨酸、PI、BHI、收縮壓、舒張壓比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。PD早期組及中晚期組既往腦卒中的比例、同型半胱氨酸水平均高于對照組;PD中晚期組PI高于對照組;PD兩組BHI均低于對照組,PD中晚期組BHI低于早期組;PD中晚期組收縮壓、舒張壓均低于對照組,PD中晚期組收縮壓低于早期組(均P<0.05)。

表1 三組臨床資料比較[例(%),x±s]變量對照組(n=44)PD早期組(n=41)PD中晚期組(n=37) χ2/F值P值男性25(56.82)23(56.10)23(62.16)0.3480.840年齡(歲)68.84±8.6172.05±8.7872.70±7.962.4880.088高血壓27(61.36)22(53.66)17(45.95)1.9290.381高脂血癥7(15.91)4(9.76)2(5.41)2.3820.304糖尿病5(11.36)9(21.95)5(13.51)1.9810.371缺血性心臟病0(0)1(2.44)2(5.41)2.4480.294心房顫動0(0)0(0)2(5.41)4.6710.097既往腦卒中0(0)7(17.07)a6(16.22)a8.2230.016吸煙7(15.91)3(7.32)2(5.41)2.9420.230飲酒3(6.82)2(4.88)0(0)2.4730.290BMI23.55±3.1823.10±2.8223.74±2.870.4890.614受教育程度>6年4(9.09)11(26.83)8(21.62)4.6310.099收縮壓130.27±14.36128.90±12.78121.97±18.57ab3.3040.040

2.2 PD兩組臨床資料比較 見表2。PD中晚期組病程、LEDD、UPDRS-Ⅲ和SCOPA-AUT評分均大于早期組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 兩組臨床資料比較[x±s,M(Q25,Q75)]變量PD早期組(n=41)PD中晚期組(n=37)Z/t值P值病程(月)24(10,60)60(24,84)-2.592 0.010UPDRS-Ⅲ(分)31.61±12.3053.81±13.27-7.667<0.001SCOPA-AUT(分)7.07±3.7814.19±6.17-6.066<0.001LEDD(mg/d)300(0,450)450(350,637)-4.112<0.001

2.3 Logistic回歸分析 見表3。將上述P<0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示BHI降低、UPDRS-Ⅲ與SCOPA-AUT評分升高,是PD患者發(fā)生H-Y>2.5期的危險因素(均P<0.05)。

表3 多因素Logistic回歸分析變量BS.E.Wald χ2P值OR值95%CIBHI-4.9762.2874.7330.0300.0070.001～0.611UPDRS-Ⅲ評分0.1730.05211.2840.0011.1891.075～1.316SCOPA-AUT評分0.2270.0906.3130.0121.2551.051～1.498常數(shù)項-12.9944.3918.7570.003<0.001 -

3 討 論

本研究應(yīng)用TCD和屏氣作為血管舒張刺激評估PD患者CVR,比較與健康對照的差異,同時分析BHI與疾病階段的相關(guān)性。結(jié)果表明,PD患者BHI較健康對照低,其中PD中晚期組具有更低的BHI和較高的PI,提示PD患者CVR受損,并且隨著疾病進(jìn)展,CVR損害加劇。此外,本研究發(fā)現(xiàn)腦血管反應(yīng)性受損、運(yùn)動及自主神經(jīng)功能障礙與PD患者疾病進(jìn)展相關(guān)。

PD是第二位常見的神經(jīng)退行性疾病,以運(yùn)動障礙為特征,涉及多種非運(yùn)動癥狀。PD與NVU的破壞有關(guān),但其在神經(jīng)退行性機(jī)制中的作用尚不清楚。有證據(jù)[32]顯示,NVU的動態(tài)改變,從早期周細(xì)胞活化和血-腦屏障滲漏到代償性血管生成和最終血管消退。隨著研究的深入,人們越來越認(rèn)識到血管改變可能導(dǎo)致PD發(fā)生并加重神經(jīng)退行性過程,因為在PD動物模型中,神經(jīng)元丟失或行為缺陷發(fā)作之前血管改變已經(jīng)發(fā)生[33-34]。PD患者血管病理學(xué)包括毛細(xì)血管碎片化和多個腦區(qū)域毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的損傷,特別是在黑質(zhì)、額葉皮質(zhì)和腦干核中[10]。腦血流可隨著動脈二氧化碳濃度的升高而增加,這種作用是由腦小動脈直徑的變化介導(dǎo)的,被稱為CVR[19]。當(dāng)小動脈破壞,CVR受損,腦血流相對減少,大腦的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足,神經(jīng)毒性物質(zhì)清除率下降,如腦實質(zhì)中的α-突觸核蛋白和β-淀粉樣蛋白,這有助于神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制[9,35]。因此,更好地了解PD患者CVR有助于確定新的治療靶點[36],并可能導(dǎo)致定義新的生物標(biāo)記物用于疾病的診斷和監(jiān)測。

Ratnatunga和Adiseshiah首先提出使用BHI對CVR進(jìn)行量化[21]。Markus和Harrison[22]證實了屏氣試驗與其他標(biāo)準(zhǔn)化測試等效。在本研究中,PD患者BHI值低于健康對照,與Camargo等[37]的發(fā)現(xiàn)一致,提示PD患者CVR改變。此外,本研究觀察到PD中晚期組BHI低于早期組,其PI高于對照組,提示CVR改變與H-Y量表量化的疾病階段有關(guān)。Brisson等[38]比較了有和無血管危險因素的PD患者組,發(fā)現(xiàn)前者BHI值低,證明CVR改變與血管危險因素有關(guān)。本研究沒有評估PD人群中是否存在直立性低血壓,但相關(guān)文獻(xiàn)報道有和沒有直立性低血壓的PD患者組之間CVR無顯著差異[37]。另外,根據(jù)Ojeda等[26]的描述,左旋多巴給藥對CVR沒有影響。相比之下,既往使用fMRI評估CVR的研究在PD患者和對照組之間沒有顯示出顯著差異[23,39]。但近期的一項研究[27]發(fā)現(xiàn),PD患者紋狀體中的CVR與運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度之間呈負(fù)相關(guān),證明PD患者CVR改變,與使用TCD進(jìn)行的研究較一致。由此推測可能是因為應(yīng)用fMRI技術(shù)的研究招募樣本量小、數(shù)據(jù)采集時間點少,導(dǎo)致了不同的結(jié)果,期待后續(xù)進(jìn)一步調(diào)查。

腦血管疾病和血管危險因素與PD的后續(xù)診斷相關(guān)[40],可改變PD的表型和進(jìn)展[41]。一項國外的回顧性隊列研究[40]顯示,既往卒中是后續(xù)發(fā)生PD的相對風(fēng)險最高的因素之一。另一項針對中國患者的五年隨訪研究[42]表明,高血壓和高同型半胱氨酸血癥與更快的H-Y量表惡化有關(guān)。本研究中,PD兩組既往腦卒中率、同型半胱氨酸水平高于對照組,PD中晚期組收縮壓、舒張壓低于對照組,PD中晚期組收縮壓低于早期組,提示既往腦卒中率、同型半胱氨酸水平與PD相關(guān),而血壓尤其是收縮壓,與PD患者H-Y量表評分有關(guān)。目前支持血管危險因素與PD發(fā)病機(jī)制之間復(fù)雜關(guān)聯(lián)的直接證據(jù)有限,需要進(jìn)一步的前瞻性研究來確定血管危險因素的控制是否可以減緩PD的進(jìn)展。

當(dāng)前,臨床量表仍是評估PD嚴(yán)重程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但PD患者癥狀多樣,難以通過單一量表進(jìn)行全面評估[43]。本研究采用UPDRS-Ⅲ、SCOPA-AUT分別對PD患者的運(yùn)動癥狀和自主神經(jīng)功能進(jìn)行評價,發(fā)現(xiàn)PD早期組評分較低,提示UPDRS-Ⅲ、SCOPA-AUT量表評分與H-Y量表量化的疾病階段一致性較好。研究還發(fā)現(xiàn),PD中晚期組患者病程更久、LEDD更大,提示患者病程時間、LEDD與患者H-Y分級相關(guān)。BHI與H-Y階段之間的關(guān)聯(lián)以前沒有報道過,本研究首次證明了BHI降低、UPDRS-Ⅲ與SCOPA-AUT評分升高是PD患者發(fā)生H-Y>2.5期的危險因素,提示了腦血管反應(yīng)性受損、運(yùn)動及自主神經(jīng)功能障礙與PD患者疾病進(jìn)展相關(guān)。量表評分基于評估者對現(xiàn)象的觀察和對患者的問詢,受主觀因素影響較大,給臨床應(yīng)用造成不便,鑒于TCD聯(lián)合屏氣試驗的易用性,可以快速測量PD患者BHI,客觀評價PD患者臨床嚴(yán)重程度。

本研究存在一定局限性。首先,研究對象為在神經(jīng)內(nèi)科住院的PD患者,不可避免地存在選擇偏倚。其次,未能動態(tài)觀察研究對象的BHI。最后,由于本研究的樣本量偏小,結(jié)論仍需要進(jìn)一步大樣本和長期隨訪研究進(jìn)一步證實。