陳嘉蕾,劉平,胡文廣,李思秀,藍(lán)明平

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1缺陷綜合征(GLUT1-DS)是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病,其發(fā)病率為1/83000～1/90000[1]。該病是由于SLC2A1基因變異致使位于血-腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞及星型膠質(zhì)細(xì)胞上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1表達(dá)量減少或功能部分喪失,葡萄糖不能有效通過(guò)血-腦屏障,導(dǎo)致腦組織能量供應(yīng)不足,產(chǎn)生一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1-2]。其臨床表現(xiàn)多樣,尤其是嬰兒期起病的患兒多以反復(fù)驚厥為主要表現(xiàn),加之該病患兒CSF糖顯著降低,故易被誤診為化膿性腦膜炎等顱內(nèi)感染性疾病。由于GLUT1-DS是一種可治療的疾病,早期給予生酮飲食(KD)治療[1,3]可明顯改善預(yù)后,因此早期診斷尤其重要?，F(xiàn)報(bào)道1例誤診為化膿性腦膜炎的GLUT1-DS,以期提高臨床醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)。

1 病例患兒,女,3個(gè)月23 d,因“驚厥頻發(fā)一月余”于2021年4月來(lái)我院就診。一月余前患兒無(wú)誘因出現(xiàn)驚厥發(fā)作,表現(xiàn)為雙目凝視,口唇發(fā)紺,呼之不應(yīng),雙拳緊握,持續(xù)時(shí)間10 s至1 min,共發(fā)作二十余次,最多時(shí)5次/d。病初患兒有神萎,伴流涕、噴嚏,偶有咳嗽、吐沫及嗆奶,病程中無(wú)發(fā)熱及肌張力障礙等。院外曾住院治療1個(gè)月,多次行CSF檢查均提示糖降低(1.6～1.9 mmol/L),血常規(guī)、肝腎功、血糖、電解質(zhì)、EEG、頭顱MRI平掃+增強(qiáng)及多次CSF有核細(xì)胞數(shù)、蛋白、氯及培養(yǎng)均正常,診斷為“化膿性腦膜炎”,給予頭孢噻肟200 mg/(kg·d)單藥治療2周及聯(lián)合美羅培南120 mg/(kg·d)治療2周,同時(shí)給予左乙拉西坦口服,但驚厥發(fā)作及CSF檢查結(jié)果無(wú)緩解。生后無(wú)缺氧窒息病史。否認(rèn)驚厥、肌張力障礙及發(fā)育落后家族史。起病前后智力運(yùn)動(dòng)語(yǔ)言發(fā)育基本正常。查體:體重6.6 kg,頭圍40 cm,神清,反應(yīng)好,心肺腹查體正常,雙側(cè)瞳孔等大等圓,對(duì)光反射靈敏,四肢肌力正常,四肢肌張力高,膝反射及跟腱反射(),病理征及腦膜刺激征陰性。入院后禁食6 h完善CSF糖為1.6 mmol/L(正常值:2.8～4.5 mmol/L),同期血糖為6 mmol/L,CSF糖/血糖為0.27。CSF有核細(xì)胞數(shù)、蛋白、氯及培養(yǎng)均正常。頭顱MRI、ECG、心臟彩超未見(jiàn)異常。查6 h視頻EEG示睡眠期右側(cè)后顳區(qū)少量尖波發(fā)放(圖1)。結(jié)合病史、CSF改變等,臨床高度警惕GLUT1-DS,進(jìn)一步完善基因檢查。

圖1 患兒發(fā)作間期視頻EEG示睡眠期右側(cè)后顳區(qū)尖波發(fā)放

經(jīng)患兒父母同意后,采集患兒及其父母外周靜脈血5 ml,委托合作機(jī)構(gòu)賽?；?qū)純杭捌涓改傅难簶?biāo)本進(jìn)行全外顯子組測(cè)序。結(jié)果檢測(cè)到SLC2A1基因c.1198C>T(p.R400C),經(jīng)家系驗(yàn)證為新生突變(圖2)。該位點(diǎn)變異已有致病性報(bào)道,根據(jù)美國(guó)分子遺傳協(xié)會(huì)指南評(píng)級(jí)為致病性變異?；純鹤罱K診斷為GLUT1-DS。除外KD治療禁忌證后,及時(shí)啟動(dòng)經(jīng)典KD治療。末次隨訪年齡為1歲4個(gè)月,患兒在啟動(dòng)KD治療第1 d至末次隨訪1年間未再出現(xiàn)驚厥發(fā)作,運(yùn)動(dòng)智力語(yǔ)言發(fā)育正常,EEG恢復(fù)正常,同時(shí)未出現(xiàn)KD不良反應(yīng),并逐漸減停左乙拉西坦。

圖2 受檢位點(diǎn)Sanger測(cè)序圖

2 討論化膿性腦膜炎為神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病之一,CSF檢查為其診斷的金標(biāo)準(zhǔn),典型的CSF改變?yōu)橛泻思?xì)胞數(shù)增高,且多個(gè)核細(xì)胞占優(yōu)勢(shì),同時(shí)伴蛋白增高、糖降低,其中CSF糖與血糖比值的降低診斷靈敏性最高[4]。但臨床上常因抗生素的使用,導(dǎo)致CSF改變不典型,僅表現(xiàn)為CSF蛋白增高或CSF糖降低。然而CSF糖降低并非僅見(jiàn)于化膿性腦膜炎等顱內(nèi)感染性疾病,還可見(jiàn)于低血糖、腦膜癌、CNS淋巴瘤、神經(jīng)結(jié)節(jié)病及GLUT1-DS等[1,5]。其中GLUT1-DS是可治療的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病,早診斷、早治療可顯著改善患者預(yù)后,然而該病易被漏診及誤診,影響患者的預(yù)后。

GLUT1-DS于1991年由De Vivo首次報(bào)道。該病臨床癥狀缺乏特異性,且臨床表現(xiàn)多樣,導(dǎo)致該病早期診斷困難。驚厥發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙及精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩是其三大核心癥狀,其發(fā)生率分別為82%、66%及59%,此外還可表現(xiàn)為小頭畸形、發(fā)作性疲勞、交替性偏癱等[1,6]。其中藥物難治性驚厥發(fā)作常常是該病的首發(fā)癥狀,平均起病年齡為8月齡[7],可表現(xiàn)為多種形式的驚厥發(fā)作,最常見(jiàn)的發(fā)作形式為失神發(fā)作(47%)及全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(45%),另外還包括肌陣攣發(fā)作(31%)、局灶性發(fā)作(28%)、失張力發(fā)作(18%)、強(qiáng)直發(fā)作(12%)及痙攣發(fā)作(3%),其中早發(fā)型失神發(fā)作對(duì)該病的診斷具有提示意義[6]。運(yùn)動(dòng)障礙是GLUT1-DS另一主要癥狀,尤其在成人患者中常見(jiàn)[8-9],空腹或運(yùn)動(dòng)時(shí)明顯,情緒波動(dòng)及發(fā)熱等也可誘發(fā)[1]。典型的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀包括共濟(jì)失調(diào)(57%)、肌張力低下(36%)、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙(31%)、肌張力障礙(26%)、構(gòu)音障礙(18%)、舞蹈樣動(dòng)作(7%)等[6],非典型的包括發(fā)作性異常眼球運(yùn)動(dòng)、癱瘓等[7,10],其中發(fā)作性異常眼球運(yùn)動(dòng)可作為疾病早期診斷的臨床線索,其發(fā)生率為13%～32%,推測(cè)與大腦發(fā)育不成熟或能量耗竭有關(guān)[6,10]。

目前SLC2A1基因是GLUT1-DS的主要致病基因,定位于1p34.2,編碼鈉依賴葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1蛋白?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)SLC2A1基因變異雖可確診該病,但檢測(cè)結(jié)果陰性也并不能除外GLUT1-DS[1]。研究[1,7]發(fā)現(xiàn)基因型與臨床表型的嚴(yán)重程度可能相關(guān),錯(cuò)義變異臨床癥狀較輕,無(wú)義變異、剪接變異及移碼變異為中重度,而拷貝數(shù)變異表型最重,然而該種相關(guān)性并不能解釋所有的病例。

CSF糖的檢測(cè)是診斷GLUT1-DS的重要依據(jù),尤其是對(duì)基因檢測(cè)陰性的患者。臨床上,需禁食4～6 h進(jìn)行腰椎穿刺,同時(shí)在穿刺前需完善同步血糖的檢測(cè)以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。CSF糖顯著降低為GLUT1-DS的特征性改變,該值常低于2.2 mmol/L。同時(shí)CSF糖與同步血糖的比值也明顯降低。臨床上,當(dāng)排除顱內(nèi)感染,臨床符合GLUT1-DS表現(xiàn),且CSF糖<2.2 mmol/L和(或)CSF糖與同步血糖比值<0.45時(shí),即可診斷GLUT1-DS[11]。本例患兒CSF糖僅1.6 mmo/L,且CSF糖/血糖為0.27,而CSF其他檢查均正常,符合GLUT1-DS的診斷。

KD是一種高脂肪、低碳水化合物、蛋白質(zhì)和其他營(yíng)養(yǎng)元素合適配比的飲食方案,是GLUT1-DS的首選治療方法[1,3,12]。KD產(chǎn)生的酮體可直接取代葡萄糖為大腦提供能量,故能有效的控制驚厥發(fā)作、改善運(yùn)動(dòng)障礙及發(fā)育水平[6,9]。文獻(xiàn)[6]報(bào)道,經(jīng)KD治療后,52%的GLUT1-DS患者達(dá)到無(wú)驚厥發(fā)作,31%發(fā)作減少,同時(shí)82%的患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀得到改善,59%認(rèn)知功能有顯著提高。KD的療效與診治的年齡密切相關(guān),而與患者的臨床癥狀、SLC2A1基因變異類型、KD的種類及生酮比例等無(wú)關(guān)[6],因此一旦診斷后應(yīng)盡早啟動(dòng)KD治療,至少維持至青春期或成人期,是否需終身治療尚無(wú)定論[1,3]。

綜上,CSF糖降低不僅僅見(jiàn)于顱內(nèi)感染等疾病,對(duì)嬰兒期起病,伴反復(fù)驚厥、運(yùn)動(dòng)障礙及精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的患兒,應(yīng)警惕GLUT1-DS。GLUT1-DS是可治療的遺傳性疾病,早期診治尤其重要。KD為首選治療,一旦考慮該病,應(yīng)盡早啟動(dòng)KD治療。