鄧港,于恒海,魏曉平

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽外科,云南 昆明 650000

胰腺癌病死率位居惡性腫瘤第3位,胰腺癌中最常見的為胰頭癌[1]。目前胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy,PD)仍是胰頭癌獲得根治的唯一途徑[2]。由于該術(shù)式需要切除且吻合臟器較多,術(shù)后出現(xiàn)胰瘺、膽漏、感染等相關(guān)并發(fā)癥較高[3-4],因此除了關(guān)注腫瘤長期生存外,短期的術(shù)后恢復(fù)效果也同樣重要。目前臨床主要靠單一指標(biāo)反映病人術(shù)后恢復(fù)情況,如術(shù)后并發(fā)癥、住院時間等,但這些單一指標(biāo)難以準(zhǔn)確地反映整個手術(shù)治療過程及整體手術(shù)質(zhì)量[5]。而“教科書式結(jié)局(textbook outcome,TO)”將R0切除、術(shù)中無輸血、術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥、住院時間短、術(shù)后30 d無死亡、出院后30 d內(nèi)無再入院整合為一個綜合性指標(biāo),其代表一種理想的術(shù)后短期預(yù)后。相比于單一指標(biāo),TO更能準(zhǔn)確、全面地反映術(shù)后短期預(yù)后及評價手術(shù)質(zhì)量[6-7]。當(dāng)前TO常用于評估肝切除病人術(shù)后情況[8],國內(nèi)還未見報道評估胰頭癌病人術(shù)后情況。因此本研究在分析影響胰頭癌病人接受PD后發(fā)生TO的獨立危險因素基礎(chǔ)上,進(jìn)一步評估TO遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系,從而為胰頭癌病人提供臨床幫助。

資料與方法

一、一般資料及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析2016年1月至2018年12月在昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受PD的92例胰頭癌病人臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前影像學(xué)確證為胰頭癌,術(shù)后病理結(jié)果診斷為胰頭癌;(2)病歷資料完整;(3)接受根治性PD。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)胰體或胰尾惡性腫瘤;(2)腫瘤轉(zhuǎn)移或合并其他原發(fā)性腫瘤;(3)術(shù)前行其他抗腫瘤治療;(4)出院后30 d內(nèi)接受其他抗腫瘤治療。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,所有病人或家屬均已簽署手術(shù)知情同意書。

二、觀察指標(biāo)

收集病人的基本信息:年齡、性別,總膽紅素,糖類抗原(CA)19-9,美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版胰腺癌TNM分期,腫瘤長徑,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、神經(jīng)侵犯情況。

TO為綜合性指標(biāo),定義為:(1)R0切除;(2)術(shù)中無輸血;(3)術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥;(4)住院時間短(住院時間≤整體病人的中位住院時間);(5)出院后30 d內(nèi)無再入院;(6)術(shù)后30 d未死亡。同時滿足以上6條才認(rèn)為達(dá)到了TO。R0切除定義為PD術(shù)中胃切緣、十二指腸切緣、空腸切緣、膽道切緣、胰腺切緣及鉤突切緣在肉眼下未見癌細(xì)胞或者標(biāo)本切緣1 mm處在顯微鏡下未見癌細(xì)胞。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥包括胰瘺、膽漏、腹腔感染、術(shù)后出血、胃癱、胸腹腔大量積液、肺部感染等。

三、隨訪

通過電話或者電子病歷系統(tǒng)對病人進(jìn)行隨訪,了解病人術(shù)后生存情況,隨訪截止時間為2022年1月。總生存期定義為從術(shù)后第1天開始到因胰頭癌死亡或末次隨訪日期的時間,以月為基本單位。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料比較

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),共收集92例病人,男性55例,女性37例;年齡(58.71±8.84)歲,年齡范圍為32～83歲;術(shù)后30 d內(nèi)存活91例(98.9%)。手術(shù)時間為(387.9±61.5) min,術(shù)中出血量為(548.3±373.5) mL,術(shù)后住院時間為(26.8±12.7) d,中位住院時間為24 d。

92例病人中,達(dá)到TO病人有20例(21.7%,TO組),非TO病人有72例(78.3%,非TO組)。非TO組病人中,圍手術(shù)期輸血66例(91.7%),35例病人術(shù)后31 d內(nèi)出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥,包括肺部感染8例次(11.1%),胃癱3例次(4.2%),胰瘺2例次(2.8%),膽漏5例次(6.9%),大量胸腹腔積液15例次(20.8%),傷口感染6例次(8.3%)。與非TO組相比,TO組病人術(shù)前總膽紅素更低,CA19-9更低,手術(shù)時間更短,術(shù)中出血量更少,住院時間更短,腫瘤分期更好(均P<0.05),其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,詳見表1。

表1 教科書式結(jié)局(TO)和非TO病人的臨床病理資料比較

二、PD術(shù)后TO情況

92例病人中,R0切除91例(98.9%),圍手術(shù)期無輸血26例(28.3%),術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥57例(62.0%),住院時間≤24 d有44例(47.8%),術(shù)后30 d內(nèi)存活91例(98.9%),術(shù)后30 d內(nèi)無入院92例(100%)。

三、影響TO發(fā)生的獨立危險因素

多因素logistic回歸分析顯示,手術(shù)時間、術(shù)中出血量≥400 mL、高TNM分期是影響TO的獨立危險因素(均P<0.05),見表2。

表2 logistic回歸分析影響教科書式結(jié)局的獨立危險因素

四、生存分析

采用Kaplan-Meier法分別為TO組及非TO組病人繪制生存時間曲線(圖1)。其中TO組病人第1年、3年生存率分別為91.5%,32.4%,非TO組第1年、3年生存率分別為25.6%,13.7%,其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

圖1 教科書式結(jié)局(TO)組及非TO組生存曲線

討 論

雖然隨著醫(yī)療器械的進(jìn)步及外科醫(yī)生手術(shù)水平的不斷提高,胰頭癌根治切除術(shù)后并發(fā)癥明顯降低,但是胰頭癌病人預(yù)后情況并未明顯改善[9]。

目前已有大量文獻(xiàn)[10-12]提示胰頭癌病人預(yù)后因素與腫瘤分期、CA19-9、腫瘤長徑有關(guān),通過這些方面來提高病人術(shù)后生存時間,但很少有研究者關(guān)注胰頭癌病人圍手術(shù)期與生存期的關(guān)系,或者僅靠單一指標(biāo)來反映其與術(shù)后生存關(guān)系。因此亟需一個綜合性指標(biāo)來反應(yīng)胰頭癌病人手術(shù)質(zhì)量、預(yù)后情況。TO是將最理想的手術(shù)結(jié)果整合為一個綜合性指標(biāo),能夠更好地評價胰頭癌病人手術(shù)質(zhì)量及預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示,92例胰頭癌病人中僅有20例胰頭癌病人達(dá)到TO,其中達(dá)到TO病人的總生存率明顯優(yōu)于非TO病人,與趙瑩等[14]和雷正清等[15]研究肝切除病人生存率結(jié)果一致。這意味著術(shù)后TO同樣對提高胰頭癌病人預(yù)后有著重要臨床意義。在TO的各項指標(biāo)中,盡管R0切除率、術(shù)后30 d存活率和出院30 d后無再入院率均較高,但病人圍手術(shù)期輸血少、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時間短。因此病人是否達(dá)到TO的主要評估指標(biāo)為圍手術(shù)期輸血、術(shù)后并發(fā)癥、住院時間。

本研究中影響TO臨床病理資料分析顯示,術(shù)前總膽紅素≥17.1 μmol/L、CA19-9≥35 U/L、TNM分期≥Ⅱ期、術(shù)中出血量≥400 mL、手術(shù)時間延長將會影響病人達(dá)到TO。Tatsumi等[16]研究結(jié)果表明阻塞性黃疸病人存在凝血機制異常,早期表現(xiàn)為高凝狀態(tài),表現(xiàn)為纖維蛋白原的升高和血小板的激活,血液黏滯度增高,后期隨著膽紅素的升高,進(jìn)一步導(dǎo)致肝功能損害加重才會出現(xiàn)凝血功能降低,增加病人出血風(fēng)險,且胰頭癌呈隱匿性,大多數(shù)病人因黃疸或腹痛入院,發(fā)現(xiàn)已進(jìn)入中晚期。因此,許多胰頭癌病人伴有凝血功能紊亂,進(jìn)而增加術(shù)中出血風(fēng)險。此外,還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高CA19-9及高TNM分期均會預(yù)示腫瘤較大,進(jìn)而增加手術(shù)難度,造成術(shù)中出血風(fēng)險增加。出血風(fēng)險增高,將進(jìn)一步增加病人術(shù)中輸血的概率[11]。Hagino等[17]研究還發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期輸血可增加病人多器官衰竭、呼吸窘迫綜合征、凝血病等危險性,從而導(dǎo)致病人住院時間延長。

本研究多因素分析結(jié)果顯示,手術(shù)時間延長、術(shù)中出血量≥400 mL,高TNM分期是影響TO的獨立危險因素。分析其原因可能是:(1)隨著手術(shù)時間延長,切口暴露在空氣中的時間更長,與醫(yī)療器械接觸的次數(shù)更多,發(fā)生感染風(fēng)險也就更大;同時,手術(shù)時間延長的病人往往病情嚴(yán)重、術(shù)中出血較多、創(chuàng)傷更大,可引起病人機體抵抗力下降,進(jìn)一步增加術(shù)后感染風(fēng)險[18]。(2)本研究中接受圍手術(shù)期輸血的病人,均由于術(shù)中失血較多所致,因此術(shù)中出血量≥400 mL,將會增加病人術(shù)中輸血風(fēng)險;其次,血液也是細(xì)菌的良好培養(yǎng)皿,術(shù)中輸血也會增加病人感染的風(fēng)險[19];此外,圍手術(shù)期輸血還可增加病人術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥,延長病人住院時間。張志磊等[20]研究發(fā)現(xiàn)輸血量與腹腔感染有關(guān),當(dāng)病人輸注大量異體血液成分時,機體可能會產(chǎn)生免疫反應(yīng)或者免疫障礙,從而增加腹腔感染機會,而腹腔感染為術(shù)后并發(fā)癥之一,因此會影響病人達(dá)到TO的概率。(3)隨著TNM分期的升高,病人生存預(yù)后明顯降低,并且,腫瘤TNM分期將直接影響治療方案,T值越大,反映腫瘤長徑就越大,切除范圍就越大,術(shù)中出血概率增加;N值越高,反映術(shù)中淋巴結(jié)陽性率越高,提示病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、融合,徹底的淋巴結(jié)清掃勢必會增加血管壁的損傷,增加出血量,從而增加病人術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險及延長術(shù)后住院時間[20-22]。

本研究中僅有21.7%病人達(dá)到TO,而TO組病人第1年、3年生存率分別為91.5%、32.4%,非TO組第1年、3年生存率分別為25.6%、13.7%,TO組病人的生存預(yù)后顯著優(yōu)于非TO組。其原因:一方面,TO是將最為理想的指標(biāo)綜合成為一個指標(biāo);另一方面,大量輸血可以引起機體免疫障礙,對腫瘤生長有一定刺激作用,進(jìn)而刺激腫瘤復(fù)發(fā),增加病人死亡率[23]。由此可見,TO狀態(tài)下的病人術(shù)后恢復(fù)更好、生存時間更長。因此,外科醫(yī)生需加強術(shù)前圍手術(shù)期的管理,從而減低術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥,減少病人術(shù)后住院時間;還需要提高手術(shù)熟練度,做到術(shù)中精煉,縮短手術(shù)時間的同時減少不必要的出血。

本研究也存在一定的局限性,首先,本研究是一項單中心回顧性研究,樣本量較小,可能存在選擇偏倚。其次,可能還存在一些TO的影響因素未納入研究(如腹腔鏡/機器人輔助下胰十二指腸切除術(shù)、糖尿病、體重指數(shù))。值得注意的是,未達(dá)到TO的這部分病人并非未達(dá)到治療效果,這部分病人經(jīng)過后續(xù)的輔助治療仍可能有較好的長期預(yù)后。

綜上所述,手術(shù)時間短、術(shù)中出血量少、低TNM分期的胰頭癌病人接受PD術(shù)后獲得TO的可能性更大,其生存率明顯優(yōu)于非TO的病人,因此,TO可作為一個更準(zhǔn)確的綜合性指標(biāo)用于衡量胰頭癌病人的手術(shù)質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突