黃曉娜,莊歡,王杰,陳麗華,伍雯,王廷峰,張鵬

1.上海市浦東醫(yī)院 復旦大學附屬浦東醫(yī)院手術室,上海 210121;2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科,上海 200032;3.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院普外科中心,北京 100050

臨床實踐顯示,減重與代謝手術(metabolic and bariatric surgery,MBS)不僅能有效降低肥胖病人的體重,而且能改善甚至逆轉肥胖相關疾病。目前臨床常用的MBS方式有多種,但自從2014年以來,胃袖狀切除術(sleeve gastrectomy,SG)在全世界范圍內占據(jù)主導地位,主要是該手術操作相對簡單,不需要進行胃腸道吻合重建,學習曲線較短,對營養(yǎng)成分吸收影響較少。據(jù)國際肥胖及相關疾病外科聯(lián)合會(IFSO)的第7版全球年報,2022年全球范圍內SG在所有MBS中占比為61%,第2位為Roux-en-Y胃旁路術(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB),占比26%[1]。雖然肥胖的患病率性別差異不大,但MBS的性別分布失衡,接受MBS的女性人數(shù)遠多于男性。根據(jù)美國住院病人抽樣數(shù)據(jù)庫(USISD)統(tǒng)計結果,在2002年至2011年之間接受MBS的所有病人中,女性占比80.7%,男性僅為19.3%[2]。大中華減重與代謝手術數(shù)據(jù)庫(GC-MBD)分析顯示,接受SG的病人中,女性為75.2%[3]。這可能與接受MBS的病人中,男性和女性在生理和心理方面均存在差別有關。一項基于密歇根州減重外科協(xié)作組(MBSC)數(shù)據(jù)庫的分析研究結果顯示,接受MBS的男性病人比女性更易獲得更高的心理健康和滿足感[4]。然而,MBS所帶來的體重減輕及肥胖相關疾病的緩解結局,性別差異尚無定論。由于性別之間性激素水平存在差異,而性激素與代謝紊亂的特征有關,并進一步影響到MBS的臨床結局,所以進一步分析并明確性別因素對MBS臨床結局的影響,對于手術適應證的個性化選擇具有指導意義?；诖?本研究回顧性分析了在單中心接受SG的肥胖病人術前及術后不同時期的體重和代謝相關的隨訪數(shù)據(jù),以闡明中國肥胖病人接受MBS后在性別方面存在的臨床結局差異。

資料與方法

一、研究對象

本研究納入2013年5月至2018年1月在復旦大學附屬浦東醫(yī)院單中心首次接受腹腔鏡SG治療肥胖及相關疾病、并按計劃在術后1、3、6、12個月完成完整臨床隨訪的連續(xù)113例病人。所有病人根據(jù)性別分為兩組,其中女性組73例,男性組40例,所有病人均符合中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南所列出的指征。本研究遵循《赫爾辛基宣言》相關規(guī)定,病人均簽署知情同意書。

二、手術方法

所有SG均由同一名外科醫(yī)生在腹腔鏡下進行。病人在手術臺上置于頭高腳低的反向Trendeleburg位,建立氣腹,經腹壁置入穿刺器。沿胃大彎側游離大網(wǎng)膜后,將36F校準管經口插入胃中。自距離胃幽門4～5 cm處近端,應用直線切割閉合器進行SG,直至胃食管交界處,距離His角約1 cm處結束。之后,應用可吸收縫線對胃切緣進行全層連續(xù)加固縫合。去除胃校準管之后,術中應用胃鏡檢查袖狀胃是否存在潛在切緣和胃壁漏、胃腔內出血和袖狀胃狹窄等,自主操作孔取出切除胃,沖洗檢查腹腔內無出血,關閉腹壁切口,術畢。術后,病人常規(guī)服用質子泵抑制劑2個月,熊去氧膽酸3個月。此外,積極推薦病人終生服用多種維生素和微量元素補充劑。

三、術后隨訪

病人按計劃在手術后1、3、6、12個月在門診接受隨訪。術后1個月的隨訪項目主要包括術后再教育和基本體格檢查,如體重、動脈血壓等。術后3、6、12個月,除了基本體格檢查和術后教育外,還進行血液生化檢查。術前和術后隨訪的臨床資料包括年齡、身高、體重、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、動脈收縮壓(SBP)以及舒張壓(DBP)。

總體重減少百分比(percentage of total weight loss,%TWL)定義為(初始體重-術后體重)/初始體重×100%;多余體重減少百分比(percentage of excess weight loss,%EWL)定義為(初始體重-術后體重)/(初始體重-目標體重)×100%,其中目標體重是對應于BMI為25 kg/m2的體重;總BMI減少百分比(percentage of total BMI loss,%TBMIL)計算公式為(初始BMI-術后BMI)/初始BMI×100%。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、基線特征

本研究共納入73例女性和40例男性肥胖病人?；€臨床特征如表1所示:女性和男性病人手術時的中位年齡分別為31歲和29歲(P>0.05)。男性病人的身高和術前體重均顯著高于女性病人(均P<0.001),且男性病人的BMI也高于女性病人(P<0.05)。73例女性病人中有35例(47.9%)術前HbA1c值超過6.5%,而男性病人有24例(60.0%)術前HbA1c值超過6.5%(P>0.05)。女性和男性病人中FPG>7.0 mmol/L的病人比例分別為35.6%和35.0%(P>0.05)。其他臨床檢驗值包括平均HbA1c、FPG、TG、LDL-C、HDL-C、SBP和DBP在兩組之間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

表1 113例腹腔鏡胃袖狀切除術病人基線資料

二、體重相關指標變化

SG術后男性和女性病人的體重均大幅下降(圖1A)。在術后1、3、6、12個月的隨訪中,女性病人的體重從術前的(99.8±12.5) kg分別降至(87.2±12.2)、(79.5±11.2)、(73.9±10.9)、(69.7±10.1) kg,男性病人的體重從術前的(123.8±22.3) kg降至(107.2±20.9)、(97.2±18.5)、(89.9±16.4)、(83.7±14.8) kg。盡管男性病人在手術前和術后各時間點隨訪時體重均高于女性,但在所有隨訪時間點,兩組之間的%EWL和%TWL差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。在術后12個月隨訪時,女性和男性病人的%EWL分別為(106.5±24.5)%和(95.1±35.4)%(圖1B),而%TWL分別為(29.6±7.0)%和(31.8±8.7)%(圖1C)。圖1D所示,盡管男性病人術前的BMI高于女性(P<0.05),但兩組病人術后各時間點的BMI差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。在1、3、6、12個月的隨訪中,女性病人的BMI分別為(33.0±4.6)、(30.1±4.1)、(27.9±4.2)、(26.3±3.9) kg/m2,男性病人的BMI則分別為(35.1±6.1)、(31.8±5.3)、(29.4±4.6)、(27.2±4.3) kg/m2。然而,術后6個月時BMI較術前基線的下降程度,男性病人多于女性[(10.8±3.5)kg/m2比(9.3±2.1) kg/m2,P<0.05],術后第12個月隨訪也如此[(13.0±5.1) kg/m2比(10.9±3.1) kg/m2,P<0.001](圖1E)。此外,在術后12個月時,男性病人的%TBMIL也顯著高于女性[(31.6±9.5)%比(29.0±6.4)%,P<0.05](圖1F)。

注:aP<0.001,bP<0.05。

三、血糖相關指標變化

如圖2A和2B所示,在SG術后的前3個月,女性與男性病人的FPG和HbA1c即從基線開始急劇下降,并在第3個月至第12個月保持不變。術前和術后3、6、12個月,女性和男性病人的FPG分別為(6.8±2.3) mmol/L比(7.3±2.7)mmol/L、(5.4±0.8) mmol/L比(5.7±1.7)mmol/L、(5.3±0.8) mmol/L比(5.6±1.2)mmol/L、(5.3±0.6) mmol/L比(5.5±1.2) mmol/L;術前和術后3、6、12個月,HbA1c分別為(7.1±1.5)%比(7.4±1.9)%、(5.8±0.5)%比(5.7±0.7)%、(5.7±0.5)%比(5.9±1.5)%和(5.7±0.5)%比(5.7±1.0)%。女性和男性病人之間各時間點的FPG和HbA1c差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。在術前基線時FPG>7.0 mmol/L的26例女性和14例男性病人中,22例(84.6%)女性和12例(85.7%)男性病人在12個月的隨訪中FPG水平≤7.0 mmol/L。此外,在基線時HbA1c>6.5%的35例女性和24例男性病人中,28例(80.0%)女性和19例(79.2%)男性病人的HbA1c≤6.5%。

注:以上兩指標性別之間差異均無統(tǒng)計學意義。

四、血脂相關指標變化

女性和男性病人血脂相關指標在SG術后不同時間的變化情況如圖3所示。術后,所有病人的TG和LDL-C均呈下降趨勢,而HDL-C呈上升趨勢。女性和男性病人組之間在術前及術后各隨訪時間點差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。SG術后,兩組病人TG水平均迅速下降,并在術后長期維持(圖3A)。女性和男性病人在隨訪3、6、12個月時的空腹TG水平分別為(1.34±0.51) mmol/L比(1.33±0.54) mmol/L、(1.20±0.41) mmol/L比(1.11±0.43) mmol/L、(1.14±0.57) mmol/L比(1.10±0.48) mmol/L,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);LDL-C水平則緩慢持續(xù)下降,女性和男性組在術前及術后3、6、12個月分別為(3.23±0.93) mmol/L比(3.22±1.03) mmol/L、(3.15±0.79) mmol/L比(3.10±0.91) mmol/L、(2.92±0.84) mmol/L比(2.97±0.88) mmol/L、(2.76±1.00) mmol/L比(2.80±0.88) mmol/L,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(圖3B)。相反,女性病人在手術后HDL-C即開始逐漸升高,但男性病人直到術后3個月才出現(xiàn)HDL-C逐漸升高(圖3C)。女性和男性病人在術前和術后3、6、12個月的空腹HDL-C水平分別為(1.13±0.24) mmol/L比(1.11±0.91) mmol/L、(1.22±0.18) mmol/L比(1.07±0.17) mmol/L、(1.28±0.20) mmol/L比(1.16±0.20) mmol/L、(1.35±0.27) mmol/L比(1.28±0.22) mmol/L,各個時間點,組間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

注: aP<0.05,bP<0.01;1 mmHg=0.133 kPa。

五、動脈血壓

如圖4A所示,SG術后男性和女性病人組SBP和DBP均持續(xù)性下降。在術后各個隨訪時間點,女性和男性病人之間差異均無統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。術前男性和女性的平均SBP分別為135.4、140.3 mmHg,術后1個月降至121.1、126.6 mmHg(組間P>0.05),3個月降至118.5、121.4 mmHg(P>0.05),6個月降至113.1、119.1 mmHg(P<0.05),12個月降至111.8、116.0 mmHg(P=0.05)。在術后1、3、6、12個月的隨訪中,女性和男性病人的平均DBP分別為79.4 mmHg和82.3 mmHg(P>0.05)、77.2 mmHg和80.8 mmHg(P>0.05)、74.0 mmHg和79.1 mmHg(P<0.01)以及73.4 mmHg和79.4 mmHg(P<0.01)(圖4B)。

討 論

本研究比較了女性和男性肥胖病人接受SG后臨床結局的差異。除了男性病人的身高、基線體重和BMI高于女性外,其他基線特征,包括2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)比例、FPG、HbA1c、血脂和血壓,在性別組之間具有可比性。SG可有效減輕體重,改善高血糖、血脂異常和高血壓,男性病人在SG術后6～12個月BMI絕對值的降低和%TBMIL的減少程度均優(yōu)于女性,然而,%EWL和%TWL在性別組之間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),血糖和血脂改善差異亦無統(tǒng)計學意義。SG術后,尤其是術后6、12個月時,女性病人的DBP顯著性比男性低,但并未達到低血壓的程度。

一、MBS病人性別分布及特征的差異

MBS的接受度通常受到地域、社會經濟和心理因素的影響,一項系統(tǒng)薈萃分析結果顯示女性比男性更有可能接受MBS治療,因此在接受MBS的病人中女性所占比例要大得多。在這個分析中,9項研究中有4項結果明確顯示女性性別與MBS的接受度之間呈相關關系[5]。從流行病學角度來看,男性和女性人群中肥胖的患病率及分布相似,說明MBS在肥胖男性中沒有得到充分采用。研究數(shù)據(jù)顯示,在低收入人群,男性肥胖病人對MBS的接受度與女性病人的差距甚至更大[6]。據(jù)研究報道,73%的超重/肥胖男性對自己的健康感到滿意,這使得當他們在接受MBS時,不僅肥胖的程度更加嚴重,而且肥胖相關疾病也更多、更加嚴重[7]。

幾乎在全球范圍內,接受MBS病人的性別分布均不均衡。例如,對美國代謝與減重外科學會質控數(shù)據(jù)庫(MBSAQIP)2015-2017年的注冊病例進行分析顯示,共429 664例減重手術病例,僅有20.58%是男性,且男性病人年齡比女性大[(46.48±11.96)歲比(43.71±11.89)歲,P<0.001];BMI較高[(46.58±8.46) kg/m2比(45.05±7.75) kg/m2,P<0.001],肥胖相關疾病的患病率也高于女性[8]。美國外科醫(yī)師學院2015-2017年的全國外科質量提升項目數(shù)據(jù)庫還顯示,男性病人接受SG的比例多于女性(68.5%比63.0%,P<0.001),而接受RYGB的女性比例多于男性(37.0%比31.5%,P<0.001)[9]。在歐洲,來自德國減重手術注冊系統(tǒng)(GBSR)研究的數(shù)據(jù)顯示,接受MBS的男性病人的平均年齡和平均BMI均顯著高于女性病人,且男性病人肥胖相關合并疾病的患病率也明顯更高[10]。2013年,法國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫共記錄了41 648例病人接受了MBS,也以女性占絕大多數(shù)(82%)[11]。此外,新西蘭住院記錄(2004-2017年)表明,接受MBS的男性病人比女性更多合并有糖尿病(29.9%比17.6%)和心血管疾病(12.9%比4.1%)[12]。GC-MBD也顯示,接受SG的病人中,女性占比75.2%,而接受RYGB的病人中,女性為60.9%[3]。在本項研究中,男性病人的術前BMI高于女性,除此之外,包括血糖、血脂和血壓異常在內的代謝紊亂在女性和男性病人之間相似,這使得本研究隊列更加獨特,可以更好進行進一步無偏倚地對SG所引起的代謝改善進行分析。

二、性別作為MBS臨床結局的預測因素

性別是否作為MBS術后體重減輕臨床結局的預測因素仍然存在爭議。脂肪組織的分布因性別而異,男性更易于表現(xiàn)為中心性肥胖[13]。一項分析性別對節(jié)食和鍛煉結果影響的研究表明,男性可以通過節(jié)食來保持高密度脂蛋白水平并減輕中心性肥胖,而女性除了需要限制熱量攝入外,還需要更多的鍛煉才能產生同樣的效果[13]。此外,SG術后的減重效果也受到心理因素的影響。一項針對487例接受MBS病人的研究表明,女性比男性更易于產生抑郁、更愿意節(jié)食,且更加對自己的體重感到不滿意[14]。此外,肥胖男性通常處于性腺功能減退狀態(tài),MBS能夠誘導男性睪酮迅速升高和對其他性激素產生變化,這也可能導致兩性之間的體重減輕差異。一項研究表明,在MBS術后,性腺功能減退的男性腰圍(而不是BMI)減少幅度更大[15]。然而,來自美國榮軍醫(yī)院體系(VA)的減重與代謝手術數(shù)據(jù)庫的分析表明,女性性別是預測MBS術后10年內多余BMI減輕率(%EBMIL)更高的主要因素。本研究發(fā)現(xiàn),盡管%EWL和%TWL在兩種性別中具有可比性,但男性病人的BMI絕對值的減少量和%TBMIL的降低比女性病人更優(yōu),這可能與男性病人術前BMI和身高較大有關,但是,體重減輕的絕對量,也可能與繼發(fā)的代謝改變相關。

MBS術后T2DM、高脂血癥和高血壓的臨床緩解也存在性別差異。通常,接受MBS的男性病人合并有更多、更嚴重的肥胖相關疾病,因此,如果術前的混雜因素沒有被平衡,通常會看到MBS術后男性病人代謝紊亂的緩解率較低。美國弗吉尼亞州一家醫(yī)院的減重手術數(shù)據(jù)庫表明,男性病人比女性病人更難獲得T2DM的臨床緩解,這可能與在這個數(shù)據(jù)庫中男性術后%EBMIL較差密切相關[16]。在本研究隊列中,基線時男性和女性病人的合并癥具有可比性,因此,SG術后高血糖和血脂異常的緩解也相當。此外,本研究發(fā)現(xiàn)女性病人在SG術后DBP較男性病人更低,需要進一步的研究來澄清其機制。

三、性別作為MBS風險的預測因素

多項研究表明男性性別是預測減重手術風險的獨立風險因素。事實上,風險可能不僅僅源于性別本身,而且也因為男性病人通常年齡更大,在接受MBS時,肥胖相關合并癥的發(fā)生率更高、程度更嚴重。對2015-2017年美國MBSAQIP數(shù)據(jù)庫中429 664例MBS病例研究表明男性術后的主要并發(fā)癥發(fā)生率較高(1.72%比1.05%,P<0.001),術后30 d死亡率也較高(0.18%比0.07%,P<0.001)[8]。與女性病人相比,男性的再手術率也更高(1.33%比1.18%,P<0.001),但女性病人在術后30 d內接受非計劃治療的比例(1.34%比1.18%,P<0.001)和非計劃入院率(3.89%比3.53%,P<0.001)均增加[17]。美國外科醫(yī)師學院全國外科質量提升項目數(shù)據(jù)庫也表明,男性病人MBS并發(fā)癥更多,其中包括心肌梗死(0.2%比0.1%,P=0.006),而女性非計劃再入院率高于男性(3.5%比2.8%,P=0.001 2)[9]。GBSR研究的數(shù)據(jù)顯示,2005-2010年間,女性病人術后消化道漏發(fā)生率為1.60%,明顯低于男性病人的3.28%[18]。男性病人并發(fā)癥發(fā)生率較高的另一個潛在原因是,男性病人在手術后可能比女性有更高的過度飲酒率[19]。此外,炎癥可能在肥胖男性合并癥患病率和死亡率較高的機制中發(fā)揮作用。細胞間黏附分子-1和超敏C反應蛋白是生化炎癥標志物,男性病人接受MBS術后對這些標志物沒有顯著影響,而女性病人的炎癥標志物水平則顯著降低[20]。

四、性激素水平改變對MBS結局的影響

性激素的變化可能是導致MBS臨床結局性別差異的主要因素。循環(huán)雌激素的改變可能導致肥胖、代謝綜合征、心血管疾病等[21]。肥胖和其他代謝紊亂在絕經后婦女中更為普遍,這與循環(huán)雌激素水平較低有關[21]。此外,肥胖也與男性睪酮濃度降低密切相關。睪酮治療不會減輕體重,但會適度減少脂肪量并增加肌肉量[22]。一項臨床研究表明,對肥胖男性進行長期睪酮治療可以改善身體成分,改善代謝綜合征,并產生持續(xù)的體重減輕[23]。一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析共納入28項針對1 022例病人的隊列,結果表明,男性在MBS術后,游離睪酮和總睪酮水平均顯著升高。同時,術后卵泡刺激素、黃體生成素和性激素結合球蛋白(sex hormore-binding globulin,SHBG)水平也顯著升高,然而,游離和總雌二醇和泌乳素水平顯著降低[24]。而在女性中,在MBS術后1年隨訪中,睪酮水平下降,SHBG增加[25]。一項針對肥胖病人的長期研究結果顯示,接受MBS治療后5年,病人的游離睪酮水平增加了47.4%,而接受藥物治療的病人游離睪酮則減少了2.2%(P=0.013)。游離睪酮的增加與體重減輕、超敏C反應蛋白和瘦素水平相關。手術后睪酮水平的長期改善與體重減輕和脂肪性炎癥有關[26]。然而,到目前為止,MBS術后雌二醇、促性腺激素和腎上腺分泌雄激素的變化尚不清楚,值得進一步研究[27]。

五、局限性及未來研究方向

本研究的獨特之處在于,除身高、體重和BMI外,病人基線臨床特征在女性和男性病人組之間具有可比性,因此,能夠更多地關注性別本身對SG術后臨床結局的影響。本研究的局限性在于術后隨訪僅1年,并沒有涉及術前、術后性激素的檢測,因此,未來的研究方向應注重長期隨訪和更多的血液生化指標,尤其是性激素、炎癥因子等的檢測,以更好解釋性別對MBS臨床結局的長期影響以及其機制。

本研究回顧性分析了SG術后體重減輕、糖代謝、血脂和動脈血壓變化的性別差異。在接受SG術后,男性和女性肥胖病人均獲得大幅度減重,然而,男性的BMI減輕絕對量及BMI減輕百分比更大;在高血糖和血脂異常的改善方面,不同性別之間無顯著差異。術后SBP和DBP的均持續(xù)下降,但女性病人的DBP降低到更加理想的程度,需要進一步的研究來揭示潛在的機制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突