郭 偉, 劉 娜

湖北省武漢市第一醫(yī)院健康管理中心,武漢 430022

中國(guó)2型糖尿病(tpye 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)發(fā)病率高達(dá)70%[1]。NAFLD是我國(guó)僅次于慢性病毒性肝炎的第2大肝病,以高患病率、低齡化趨勢(shì)、慢性進(jìn)展性成為隱源性肝硬化的重要病因,T2DM合并NAFLD更易進(jìn)展為脂肪性肝炎甚至相關(guān)肝硬化,預(yù)后不佳[2],亟需臨床及早采取措施,干預(yù)治療。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(sodium-glucose cotransporter2,SGLT2)抑制劑達(dá)格列凈是一種新型降糖藥,兼具降糖、減重、減少尿蛋白等療效,具有明確的心腎獲益[3-4]。國(guó)外有學(xué)者發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈可改善T2DM合并NAFLD患者的肝臟脂肪堆積[5],但是國(guó)內(nèi)相關(guān)研究不多。本研究探討達(dá)格列凈對(duì)T2DM合并NAFLD患者糖脂代謝、炎性細(xì)胞因子及肝臟脂肪變程度的影響,為臨床治療提供一個(gè)新的思路和策略。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2020年9月至2021年7月武漢市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的T2DM合并NAFLD患者84例,所有患者均未接受任何治療措施,包括飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物治療,為初次確診T2DM合并NAFLD。其中格列美脲組42例,達(dá)格列凈組42例。2組一般情況(性別、年齡、病程、收縮壓、舒張壓和體質(zhì)量指數(shù))比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。

1.2 入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn):按照2010年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],所有患者均行75 g OGTT。②符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn),參照2010年版《非酒精性脂肪性肝病的診療指南》中NAFLD超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],肝臟超聲檢查具備≥2項(xiàng)以上表現(xiàn)者為彌漫性脂肪肝:1)肝臟回聲強(qiáng)于腎臟,近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng);2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清;3)肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。③均符合以下條件:1)年齡20～70歲;2)近3月內(nèi)未使用調(diào)脂藥物;3)ALT、AST水平在正常參考上限2倍以內(nèi);4)糖化血紅蛋白(HbA1C)在8%～10%。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病;②過(guò)量酒精攝入者(飲酒量折合乙醇量:男性每周>140 g,女性>70 g);③心、肝、腎功能不全患者;④合并嚴(yán)重的高血壓、冠心病、肺心病等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病患者;⑤反復(fù)慢性泌尿系感染者;⑥妊娠期、哺乳期婦女;⑦精神類疾病患者;⑧治療前1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)影響肝臟酶譜藥物者。

1.3 治療方法

兩組患者均進(jìn)行糖尿病及非酒精性脂肪肝病的健康教育,在此基礎(chǔ)上予以飲食及運(yùn)動(dòng)治療。兩組患者均給予二甲雙胍(商品名:格華止,規(guī)格:500 mg/粒)500 mg,每天3次降糖治療,在此基礎(chǔ)上,格列美脲組加用格列美脲片(商品名:迪北,北京北陸藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:1 mg/粒),初始劑量2.0 mg/次,每天早餐前30 min口服1次,根據(jù)血糖調(diào)整劑量,劑量范圍1.0～4.0 mg/d;達(dá)格列凈組加用達(dá)格列凈片(商品名:安達(dá)唐,阿斯利康制藥有限公司,規(guī)格:10 mg/粒),每日早餐前10 mg/次,1次/d,療程為12周。每2周復(fù)診一次,檢測(cè)指尖末梢血糖,記錄不良事件。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)

治療前后測(cè)量患者的身高、體質(zhì)量等,計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(BMI);治療前后抽取患者空腹靜脈血,檢測(cè)患者血清生化指標(biāo)[空腹血漿胰島素(FIN)、空腹血糖(FBG)、HbA1C、血膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)]和炎性細(xì)胞因子指標(biāo)[白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]。2組患者治療前后行肝臟CT檢查,評(píng)估肝脂肪變性的程度。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的評(píng)估采用穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)(HOMA-IR),HOMA-IR=FBG×FIN/22.5。CT判斷肝脂肪變的標(biāo)準(zhǔn)[7]:肝臟密度彌漫性降低,肝臟與脾臟的CT值之比≤1.0即可診斷脂肪肝,輕度:0.7<肝/脾CT比值≤1.0;中度:0.5<肝/脾CT比值≤0.7;重度:肝/脾CT比值≤0.5。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

①顯效:CT顯示肝/脾CT比值> 1.0,或由重度轉(zhuǎn)為輕度。②有效:CT分度減輕一級(jí)。③無(wú)效:未達(dá)到上述顯效或有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100 %。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較

治療前,兩組相比,BMI、FBG、FIN、HbA1C、TC、TG、HOMA-IR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12周后,與治療前比較,格列美脲組和達(dá)格列凈組BMI、FBG、FIN、HbA1C、TC、TG、HOMA-IR減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);治療12周后,與格列美脲組比較,達(dá)格列凈組BMI、FIN、TC、TG、HOMA-IR減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of glucolipid metabolism related indexes between the two

2.2 兩組炎性細(xì)胞因子指標(biāo)比較

治療前,兩組相比,IL-1β、IL-6、TNF-α差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12周后,與治療前比較,格列美脲組和達(dá)格列凈組IL-1β、IL-6、TNF-α減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);治療12周后,與格列美脲組比較,達(dá)格列凈組IL-1β、IL-6、TNF-α減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組炎性細(xì)胞因子指標(biāo)比較Table 2 Comparison of inflammatory cytokines between the two

2.3 肝脂肪變性程度比較

治療12周后,格列美脲組總有效率為45.24%,低于達(dá)格列凈組的69.05%(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組肝脂肪變性程度的比較[例(%)]Table 3 Comparison of hepatic steatosis degree between the two groups[n(%)]

2.4 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中,兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),達(dá)格列凈組1例患者出現(xiàn)尿頻、尿急癥狀,服用左氧氟沙星治療1周后好轉(zhuǎn);格列美脲組1例出現(xiàn)胃部不適,未予藥物治療,可耐受。達(dá)格列凈組發(fā)生低血糖事件1例(2.38%);格列美脲組發(fā)生低血糖事件6例(14.29%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

生活水平的提高和生活方式的改變導(dǎo)致T2DM合并NAFLD的發(fā)病率逐年上升,T2DM和NAFLD互相影響,造成糖脂代謝紊亂加重,易合并心血管疾病等不良結(jié)局。由于T2DM合并NAFLD起病隱匿,進(jìn)展緩慢,早期癥狀不典型,治療依從性差,在此背景下兼具降糖并減少肝臟脂肪堆積的藥物更具優(yōu)勢(shì),越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注?？诜幬锸窃缙诔醢l(fā)T2DM患者控制血糖水平的主要手段,國(guó)內(nèi)指南推薦可用于治療T2DM合并NAFLD的口服藥物首選為吡格列酮,吡格列酮與二甲雙胍聯(lián)合治療可為患者帶來(lái)更大的臨床獲益[8]。但是吡格列酮具有體重增加、水腫、骨密度降低等副作用,加之臨床上T2DM易合并腎病、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥,水腫、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,限制了其在T2DM合并NAFLD患者中的臨床應(yīng)用。

達(dá)格列凈是第1個(gè)獲準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑,其促進(jìn)尿糖排泄從而發(fā)揮降糖作用的同時(shí),降低了葡萄糖向脂肪酸轉(zhuǎn)化所需的脂肪酸合成酶和乙酰輔酶A羧化酶1的表達(dá),脂肪酸合成減少;作用于胰腺α細(xì)胞,刺激胰高血糖素分泌增加,激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α和肉堿-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1,肝臟中脂肪酸的糖異生和β-氧化增加,從而使肝臟脂肪堆積得以改善[9]。國(guó)外有研究[10-11]顯示,SGLT2抑制劑可延緩NAFLD相關(guān)性肝纖維化、肝癌的進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示,治療12周后,與格列美脲組相比,達(dá)格列凈組糖脂代謝及肝脂肪變性程度較治療前有顯著改善,HOMA-IR降低更明顯。提示達(dá)格列凈可有效降糖、減重、改善肝臟脂肪堆積,改善IR。Joannides等[12]使用磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)轉(zhuǎn)基因鼠模型進(jìn)行高胰島素-正葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明,達(dá)格列凈能夠增強(qiáng)脂肪組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4的表達(dá),改善PEPCK轉(zhuǎn)基因鼠模型的IR。SGLT2抑制劑改善IR的機(jī)制可能通過(guò)抑制腎臟葡萄糖的重吸收,促進(jìn)尿葡萄糖排泄,緩解高糖毒性造成的氧化應(yīng)激,增強(qiáng)胰島素信號(hào)通路的傳導(dǎo),使肝臟和內(nèi)臟脂肪的胰島素下游信號(hào)通路分子p-Akt和p-GSK-3β表達(dá)水平增高,減少代償性胰島素的分泌從而保護(hù)β細(xì)胞功能,改善IR狀態(tài)[13-14]。治療12周后,兩組FBG、HbA1C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但達(dá)格列凈組低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲組,提示在降糖安全性方面,達(dá)格列凈組更具優(yōu)勢(shì),這與麥華德等[15]的研究結(jié)果是一致的。

氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)與T2DM、NAFLD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。NAFLD治療的首要目標(biāo)是減重和改善IR;次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎和肝功能失代償[7]。第一次打擊僅涉及到脂肪變性對(duì)機(jī)體危害較小,氧化應(yīng)激、炎癥因子導(dǎo)致的炎性反應(yīng)等第二次打擊可導(dǎo)致不可逆的肝臟損傷,是進(jìn)展為脂肪性肝炎/肝纖維化的重要原因[16]。近年來(lái)炎性細(xì)胞因子在NAFLD進(jìn)展為脂肪性肝炎/肝纖維化的發(fā)病機(jī)制中的作用已越來(lái)越受到重視。肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積增多使TNF-α、IL-1、IL-6等炎性細(xì)胞因子大量釋放,導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路傳導(dǎo)受阻,胰島素敏感性下降[17],在此基礎(chǔ)上肝臟炎癥、肝細(xì)胞的凋亡和損傷進(jìn)行性加重,促使NAFLD進(jìn)展為脂肪性肝炎/肝纖維化[18-20]。Hazem等[21]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈降低了肝臟組織IL-1β、TGF-β水平和NF-κB、α-SMA的表達(dá),增加了抗氧化酶和GSH表達(dá)水平,通過(guò)抑制炎癥、氧化應(yīng)激和肝纖維化延緩NAFLD進(jìn)展為脂肪性肝炎/肝纖維化的進(jìn)程,顯著改善肝臟組織病理學(xué)改變。本研究也發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈治療后患者的血清炎性細(xì)胞因子水平及肝脂肪變性程度較治療前明顯改善,且與格列美脲組相比更具有優(yōu)勢(shì),這同時(shí)表明,達(dá)格列凈改善肝臟脂肪堆積的作用獨(dú)立于其降糖作用之外。

綜上所述,二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM合并NAFLD療效確切安全,同時(shí)兼顧降糖、減重、調(diào)脂、改善肝脂肪變性等多重作用,兩者聯(lián)用可為T2DM合并NAFLD患者帶來(lái)更多的臨床獲益。達(dá)格列凈作為一類新型降糖藥物,與傳統(tǒng)降糖藥物格列美脲相比,其低血糖發(fā)生率更低,同時(shí)具有降糖外多重獲益,減輕炎性反應(yīng),改善肝脂肪變性,值得臨床借鑒推廣。本研究的不足之處在于:本研究系回顧性隊(duì)列研究,樣本較小,需增加樣本量,行前瞻性研究對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證;未設(shè)二甲雙胍/達(dá)格列凈單藥組;未行肝穿進(jìn)行NAFLD的病理分期,缺乏NAFLD組織學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)診斷;觀察的治療周期較短,可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚;本研究未涉及藥物對(duì)不同病程的T2DM合并NAFLD患者治療效果的影響;對(duì)肝脂肪變性的改善機(jī)制研究?jī)H限于炎性因子水平,對(duì)其分子生物學(xué)及病理生理機(jī)制的探索尚顯不足,二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2DM合并NAFLD的遠(yuǎn)期療效及安全性尚需要進(jìn)一步觀察、評(píng)估及驗(yàn)證。