楊 易,隋 娟,任夢(mèng)雪,畢 紅,陳瑞雪#(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 10009; .中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科,北京 100053)

不孕癥是繼惡性腫瘤和心腦血管疾病外的女性第三大疾病,不孕癥在我國(guó)的發(fā)病率為7%～10%,且呈逐漸升高的趨勢(shì)[1-2]。排卵障礙性不孕是由于女性不能正常排卵導(dǎo)致的不孕,涉及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常、內(nèi)分泌紊亂、卵巢病變等多種因素,占女性不孕病因的25%～35%。隨著女性社會(huì)生活和工作壓力的增大,肝郁和腎虛成為排卵障礙性不孕的主要病機(jī)之一[3]。這類患者群體對(duì)中醫(yī)治療的訴求應(yīng)引起重視。本研究旨在分析和評(píng)價(jià)補(bǔ)腎疏肝類中藥用于排卵障礙性不孕患者的有效性,以期為臨床用藥提供可靠的依據(jù)和方向。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究對(duì)象:西醫(yī)診斷為排卵障礙性不孕癥,同時(shí)中醫(yī)證候?yàn)楦斡裟I虛型;②干預(yù)方式:觀察組采用補(bǔ)腎疏肝類中藥聯(lián)合西藥枸櫞酸氯米芬(克羅米芬、氯米芬)治療,對(duì)照組僅用枸櫞酸氯米芬促排卵;③研究類型:臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);④評(píng)價(jià)指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)為排卵率和妊娠率,次要結(jié)局指標(biāo)為有效率、優(yōu)勢(shì)卵泡直徑。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)文獻(xiàn);數(shù)據(jù)存在問(wèn)題的文獻(xiàn);研究?jī)?nèi)容不符、中醫(yī)證型不符以及研究設(shè)計(jì)不符;觀察組干預(yù)措施為單純中藥,以及結(jié)合針刺等其他中醫(yī)治療方式;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、the Cochrane Library、PubMed、Embase和Web of Science(WOS)等8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“排卵障礙性不孕”“中醫(yī)藥”“補(bǔ)腎疏肝”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“infertility”“bushenshugan”“traditional Chinese medicine”和“randomized controlled trial”,中英文擴(kuò)展。檢索日期:建庫(kù)至2022年4月19日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者分別獨(dú)立閱讀文獻(xiàn),根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,提取相關(guān)信息。篩選結(jié)束后相互核對(duì)意見,如有分歧則進(jìn)行討論解決,最終決定是否納入。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立根據(jù)Cochrane手冊(cè)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表的6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)納入研究的質(zhì)量采用“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“未知風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)表示,連續(xù)性變量用平均差(MD)表示,計(jì)算95%CI。I2≤50%,用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;I2>50%,表明異質(zhì)性較大,用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)量>10篇的研究結(jié)局指標(biāo)用漏斗圖分析發(fā)表偏倚[4]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)和其他渠道共檢索出文獻(xiàn)1 766篇,去重后得到1 110篇,初篩后得到972篇;通過(guò)閱讀摘要后排除結(jié)合其他中醫(yī)療法的文獻(xiàn)226篇,中醫(yī)證型不符的文獻(xiàn)189篇,研究?jī)?nèi)容和方法不符的文獻(xiàn)531篇,得到26篇文獻(xiàn);通過(guò)閱讀全文,發(fā)現(xiàn)共14篇文獻(xiàn)[5-18]符合納入標(biāo)準(zhǔn),見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料

納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料見表1—3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

表3 納入文獻(xiàn)中補(bǔ)腎疏肝類中藥出現(xiàn)頻次(次)Tab 3 Frequency of Bushen Shugan traditional Chinese medicine in included literature (times)

2.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

在隨機(jī)方法方面,所有納入的研究均為RCT研究,其中5項(xiàng)研究[5,12,16-18]使用隨機(jī)數(shù)字表法,其他9項(xiàng)研究[6-11,13-15]未提及隨機(jī)方法,因此判定為“未知風(fēng)險(xiǎn)”;在盲法評(píng)估中,有10項(xiàng)研究[5,7-10,12,15-18]明確提出為雙盲研究;納入研究的數(shù)據(jù)和報(bào)告完整性良好,無(wú)其他偏倚來(lái)源。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2—3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分布情況Fig 2 Distribution of risk of bias of included literature

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)具體情況Fig 3 Specific risk of bias of included literature

2.4 療效及安全性的Meta分析

2.4.1 妊娠率:12項(xiàng)研究[5-11,13-14,16-18]報(bào)告了妊娠率,其中觀察組患者523例,對(duì)照組患者510例。納入研究間異質(zhì)性低(P=0.21,I2=24%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,與對(duì)照組比較,觀察組患者的妊娠率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.96,95%CI=1.67～2.29,P<0.000 01),見圖4。對(duì)12篇文獻(xiàn)繪制漏斗圖,呈不對(duì)稱趨勢(shì),Egger檢驗(yàn)顯示,P<0.05,表明研究中可能存在發(fā)表偏倚,見圖5。

圖4 觀察組患者與對(duì)照組患者妊娠率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of pregnancy rate between observation group and control group

圖5 妊娠率的漏斗圖Fig 5 Funnel plot analysis of pregnancy rate

2.4.2 排卵率:5項(xiàng)研究[9-11,14,16]報(bào)告了排卵率,其中觀察組患者283例,對(duì)照組患者273例。納入研究間異質(zhì)性低(P=0.64,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,與對(duì)照組比較,觀察組患者的排卵率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.39,95%CI=1.25～1.55,P<0.000 01),見圖6。

圖6 觀察組患者與對(duì)照組患者排卵率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of ovulation rate between observation group and control group

2.4.3 有效率:7項(xiàng)研究[6-8,12,14-15,18]報(bào)告了有效率,其中觀察組患者312例,對(duì)照組患者308例。納入研究間異質(zhì)性低(P=0.55,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,與對(duì)照組比較,觀察組患者的有效率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.31,95%CI=1.21～1.42,P<0.000 01),見圖7。

圖7 觀察組患者與對(duì)照組患者有效率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of efficient rate between observation group and control group

2.4.4 優(yōu)勢(shì)卵泡直徑:3項(xiàng)研究[6,12,15]報(bào)告了優(yōu)勢(shì)卵泡直徑,其中觀察組患者143例,對(duì)照組患者142例。納入研究間存在異質(zhì)性(P=0.55,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,治療后,與對(duì)照組比較,觀察組患者的優(yōu)勢(shì)卵泡直徑顯著增大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.45,95%CI=1.56～3.33,P<0.000 01),見圖8。

3 討論

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快,育齡期女性的身心壓力增大,特別是久不受孕的女性承受的精神心理壓力更大,常出現(xiàn)焦慮、抑郁和緊張等情緒;此外,工作疲勞、生活無(wú)常和飲食不當(dāng)?shù)壬罘绞胶膫I氣。中醫(yī)認(rèn)為,腎具有藏精、主生殖的功能,腎精腎陽(yáng)的充足健運(yùn)是維持女性生殖功能正常的必要條件[19]?！端貑?wèn)·上古天真論》中記載,女子“二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時(shí)下,故有子”[20]。女子“二七”是正處于青春期,第二性征明顯發(fā)育的階段,此階段女子體內(nèi)性激素須維持在相應(yīng)的水平。中醫(yī)認(rèn)為,“天癸”產(chǎn)生于“腎精”,可見腎氣充盛是維持女性正常水平性激素的必要條件,進(jìn)而成為女性受孕的基礎(chǔ)。肝主疏泄,關(guān)于肝氣不舒所導(dǎo)致的不孕,《傅青主女科》[21]中闡述為“其郁而不能成胎者,以肝木不舒……必不能通任脈而達(dá)帶脈……則胞胎之門必閉”?？梢?肝主疏泄的功能維持著人體經(jīng)脈的通暢以及胞門開闔。經(jīng)脈不通,胞門閉而不開,人體則不能夠正常排卵,則必然導(dǎo)致不孕。事實(shí)上,排卵有賴于腎陽(yáng)氣的鼓動(dòng)以及沖任氣血調(diào)暢,上述2個(gè)方面發(fā)生異常均易導(dǎo)致排卵障礙。故在臨床上,排卵障礙性不孕患者亦常見肝郁腎虛型。臨床研究結(jié)果表明,補(bǔ)腎疏肝類中藥治療排卵障礙性不孕具有較好療效,但缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究納入的文獻(xiàn)中使用的補(bǔ)腎藥主要有熟地黃、菟絲子、枸杞子、山茱萸和女貞子等,疏肝藥以柴胡、香附和白芍為主。多項(xiàng)研究結(jié)果表明,熟地黃、菟絲子、山藥和山茱萸等補(bǔ)腎藥能促進(jìn)下丘腦-垂體-卵巢軸之間的負(fù)反饋?zhàn)饔?對(duì)內(nèi)分泌起到調(diào)節(jié),有助于恢復(fù)排卵功能[22]。阿膠、旱蓮草、女貞子、枸杞子和菟絲子等補(bǔ)腎藥能有效改善子宮內(nèi)膜容受性[23]。相關(guān)藥理學(xué)研究結(jié)果提示,柴胡、白芍等疏肝藥可以通過(guò)改善血液循環(huán)而促使卵巢的內(nèi)分泌功能得到調(diào)節(jié)和改善,具有改善輸卵管功能及子宮內(nèi)環(huán)境的作用,有助于卵子的排出[24]。目前,枸櫞酸氯米芬是排卵障礙性不孕女性的一線藥物,該藥可有效促使卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟,但其同時(shí)具有抗雌激素作用,抑制了子宮內(nèi)膜生長(zhǎng),不利于受孕[25]。且長(zhǎng)期使用枸櫞酸氯米芬促排卵易出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激,增加多胎妊娠、卵巢增大的風(fēng)險(xiǎn)[26]。而聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎疏肝類中藥,可以在調(diào)整排卵障礙性不孕患者的情緒、調(diào)節(jié)促性腺激素、改善卵泡質(zhì)量、提高子宮內(nèi)膜容受性等方面發(fā)揮作用,因此,除了將排卵率和妊娠率作為主要觀察指標(biāo)外,本研究還選取了中藥改善臨床癥狀的有效率、優(yōu)勢(shì)卵泡直徑作為次要觀察指標(biāo),以更全面地評(píng)估補(bǔ)腎疏肝類中藥聯(lián)合西藥促排卵的優(yōu)勢(shì)。

本研究對(duì)納入的14篇臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析,通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的方法探究腎虛肝郁證型的排卵障礙性不孕患者對(duì)證治療后的臨床療效。結(jié)果顯示,在枸櫞酸氯米芬的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎疏肝類中藥的療效優(yōu)于單純使用枸櫞酸氯米芬,且在提高妊娠率、提高排卵率、增加優(yōu)勢(shì)卵泡直徑方面均有明顯優(yōu)勢(shì)。但本研究仍存在以下局限性:(1)納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn),英文文獻(xiàn)由于不符合納入條件沒(méi)有被納入。(2)納入的研究間有一定的異質(zhì)性,考慮與各研究使用的方劑中補(bǔ)腎疏肝類中藥的藥物選取和劑量存在差別有關(guān),其中熟地黃、菟絲子為使用頻次最多的補(bǔ)腎藥,柴胡、白芍為使用頻次最多的疏肝藥,其余中藥出現(xiàn)頻次不一,未達(dá)到客觀統(tǒng)一。(3)研究者對(duì)是否可以將孕激素作為評(píng)價(jià)不孕癥的療效指標(biāo)納入研究存有疑問(wèn),《不明原因不孕癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》[27]中并沒(méi)有將孕激素作為不孕癥治療的依據(jù),故研究實(shí)施過(guò)程中并未將其納入。(4)在仔細(xì)閱讀納入文獻(xiàn)全文的過(guò)程中發(fā)現(xiàn),部分研究將服用藥物后身體出現(xiàn)的其他不適作為不良反應(yīng)記錄,而大部分研究并沒(méi)有記錄不良反應(yīng),故未能達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),因此,沒(méi)有將藥物的安全性作為本次Meta分析的評(píng)價(jià)指標(biāo)。希望在今后的研究中,會(huì)有更多高質(zhì)量、大樣本的RCT研究進(jìn)一步進(jìn)行論證支持,提高研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量及臨床研究水平,為中西醫(yī)結(jié)合治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕提供更科學(xué)、客觀、可靠的臨床依據(jù)。