重慶市醫(yī)學會腫瘤學分會化療學組,重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT專家組

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一,發(fā)病率及死亡率均居前列[1]。近年來,隨著貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕博利珠單抗等靶向藥物、免疫藥物的出現(xiàn),大幅改善了結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量和5年生存率,但化療仍是結(jié)直腸癌治療的主要方法之一。為進一步促進結(jié)直腸癌規(guī)范化診療,為腫瘤科醫(yī)師科學規(guī)范地開展結(jié)直腸癌化療臨床實踐提供參考,重慶市醫(yī)學會腫瘤學分會化療學組特討論和形成《結(jié)直腸癌化療合理用藥原則專家共識》,本共識中的腫瘤分期參考美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版TNM分期。

1 結(jié)腸癌

1.1 Ⅰ—Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療

1.1.1 Ⅰ期(T1-2N0M0):術(shù)后不推薦輔助化療。Ⅰ期結(jié)腸癌患者術(shù)后5年生存率為85%～95%[2-3]。因此,推薦Ⅰ期患者R0切除術(shù)后不需輔助化療。

專家共識1:Ⅰ期(T1-2N0M0),R0切除術(shù)后不推薦輔助化療。

1.1.2 Ⅱ期(T3-4N0M0):Ⅱ期結(jié)腸癌中,微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯配修復功能缺失(dMMR)的發(fā)生率約15%,是明確的獨立、良好預(yù)后指標;5-氟尿嘧啶(5-FU)單藥在Ⅱ期MSI-H/dMMR結(jié)腸癌輔助化療中不能獲益。無高危因素的Ⅱ期MSI-H/dMMR結(jié)腸癌建議觀察,但對于高危Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療,MSI-H/dMMR的預(yù)測作用仍存在爭議。因此,Ⅱ期根據(jù)是否有臨床高危因素及微衛(wèi)星狀態(tài)制定方案。高危因素包括T4腫瘤(ⅡB/ⅡC期);低分化/未分化組織學分級;淋巴血管浸潤(LVI);周圍神經(jīng)浸潤(PNI);高級別腫瘤出芽;腸梗阻;局部穿孔或接近、不確定或切緣陽性的病灶。

(1)Ⅱ期低危(T3N0M0、MSI-H/dMMR,無論是否伴有高危因素)患者術(shù)后不建議輔助化療。2008年的一項Meta分析[4]綜合了全球6項結(jié)腸癌5-FU/亞葉酸鈣(LV)輔助化療研究(1 027例患者),其中Ⅱ期患者占52%,dMMR比例為16%。分析結(jié)果表明,對于未接受輔助化療的患者,與錯配修復功能完善(pMMR)者相比,dMMR者預(yù)后較好[5年無病生存(DFS)率:80%vs. 56%,P=0.009];對于Ⅱ期患者中的dMMR者,接受輔助化療者較未經(jīng)治療者的生存不但沒有獲益,反而受損(5年DFS率:72%vs. 87%,P=0.05)。一項結(jié)腸癌的大樣本MSI-H/dMMR研究(n=433)亞組分析結(jié)果顯示,在具有高危因素的Ⅱ期MSI-H/dMMR患者(n=149)中,5-FU聯(lián)合奧沙利鉑相較于單純手術(shù)治療有提高DFS率的趨勢(HR=0.13,P=0.06),而5-FU與單純手術(shù)治療在DFS率方面的差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.85,P=0.83)[5]。鑒于Ⅱ期MSI-H/dMMR輔助治療的數(shù)據(jù)多來自于回顧性研究的亞組分析,且樣本量有限,仍需要前瞻性研究進一步證實。目前,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南及中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南均建議具有高危因素的Ⅱ期MSI-H/dMMR患者單純觀察。因此,MSI-H的Ⅱ期患者不需要術(shù)后輔助治療。

(2)Ⅱ期中危[T3N0M0、微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)/pMMR,且不伴高危因素]患者術(shù)后可考慮卡培他濱或5-FU/LV化療。2009年,ACCENT數(shù)據(jù)庫發(fā)表的一項Meta分析[6]綜合了1978—1999年的全球18項研究數(shù)據(jù)(共20 898例患者),其中10項對比了單純手術(shù)與以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療。分析結(jié)果表明,與單純手術(shù)相比,以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療使Ⅱ期結(jié)腸癌患者的8年總生存(OS)率提高了5.4%(72.2%vs. 66.8%,P=0.026);兩條生存曲線在4～5年后才開始逐漸拉大間距,提示輔助化療給Ⅱ期患者帶來的生存獲益在4～5年后才開始體現(xiàn)出來,并隨時間的推移得到了鞏固,支持輔助化療用于Ⅱ期結(jié)腸癌。2011年,在美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,Yothers等[7]發(fā)表了一項Meta分析,納入了4 883例(其中Ⅱ期2 009例)接受5-FU/LV治療及3 788例(其中Ⅱ期991例)接受5-FU/LV加奧沙利鉑治療的Ⅱ期及Ⅲ期結(jié)腸癌患者,包括4項NSABP臨床試驗的受試者。結(jié)果顯示,奧沙利鉑顯著改善了Ⅲ期受試者的DFS和OS,但不能改善Ⅱ期受試者的OS。對Ⅱ期受試者進行危險分層,低/中危組未使用和使用奧沙利鉑的受試者5年DFS率分別為80%和83%,5年OS率分別為89%和91%;在高危組中,未使用和使用奧沙利鉑的受試者5年DFS率分別為76%和81%,5年OS率分別為87%和90%。通過探索性合并分析發(fā)現(xiàn),即使不考慮危險因素的影響,參加NSABP臨床試驗的3 000例Ⅱ期結(jié)腸癌患者在5-FU/LV方案的基礎(chǔ)上加用奧沙利鉑不能獲得統(tǒng)計學意義上的獲益。

(3)Ⅱ期高危(T3N0M0、MSS/pMMR,伴高危因素或T4N0M0)患者術(shù)后推薦聯(lián)合方案化療,可選擇卡培他濱+奧沙利鉑(CAPEOX方案)或5-FU+LV+奧沙利鉑(mFOLFOX方案)。MOSAIC研究[8]結(jié)果表明,對于高危Ⅱ期患者,5-FU+LV+奧沙利鉑(FOLFOX方案)較5-FU/LV可使5年DFS率提高7.7%(82.3%vs. 74.6%,HR=0.72,95%CI=0.50～1.02);FOLFOX方案和5-FU/LV的6年OS率分別為85.0%和83.3%(HR=0.91,95%CI=0.61～1.36,P=0.648),患者的OS均有延長趨勢;FOLFOX方案的DFS獲益未顯著優(yōu)于5-FU/LV(HR=0.84,95%CI=0.62～1.14,P=0.258)。而不具有前述危險因素的Ⅱ期患者,聯(lián)合方案并無獲益。IDEA研究[9]主要分析了3 273例高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者,其中1 254例患者使用FOLFOX方案,2019例患者使用CAPEOX方案。該研究隨機將患者按1∶1分為3個月化療組和6個月化療組,化療方案為FOLFOX或CAPEOX。該研究結(jié)果提示,3個月組和6個月組患者的5年DFS率分別為80.7%和83.9%(HR=1.17,80%CI=1.05～1.31,P=0.404)。非劣效性檢驗提示,在總體高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者中,3個月組未達到非劣效性。對于總體高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者,若選用CAPEOX方案,接受3個月輔助治療的臨床療效不劣于6個月治療組,但毒性反應(yīng)明顯減少。若選用FOLFOX方案,6個月治療組患者相比3個月的短程治療更能取得生存獲益,但毒性反應(yīng)也會增加。HORG研究[10]于2009年5月至2015年10月共納入1 121例結(jié)腸癌患者,其中413例為高危Ⅱ期患者。結(jié)果顯示,在接受FOLFOX4方案的高危Ⅱ期患者中,3個月組和6個月組的3年DFS率分別為76.7%和79.3%(HR=1.21,P=0.641);在接受CAPEOX方案的高危Ⅱ期患者中,3個月組和6個月組的3年DFS率分別為85.4%和83.8%(HR=0.99,P=0.968)?；谏鲜鰯?shù)據(jù),對于全身復發(fā)風險高的Ⅱ期結(jié)腸癌患者,優(yōu)先推薦CAPEOX方案治療。

專家共識2:Ⅱ期結(jié)腸癌,低?；颊咝g(shù)后不需要輔助化療;中危患者術(shù)后可考慮卡培他濱或5-FU/LV輔助化療;高?；颊咝g(shù)后推薦聯(lián)合方案化療,可選擇CAPEOX或mFOLFOX方案。

1.2 Ⅲ期結(jié)腸癌化療

1.2.1 ⅢA期、ⅢB期及可切除的ⅢC期:術(shù)后輔助化療。

Ⅲ期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)。一項研究比較了卡培他濱與5-FU/LV用于Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的療效,共納入1 987例患者,結(jié)果顯示,兩組患者的DFS相當,而卡培他濱組中白細胞減少的患者較5-FU/LV組少,故術(shù)后輔助化療可以用卡培他濱替代5-FU/LV方案[11]。

NO16968研究[12]結(jié)果證實了雙藥(CAPEOX方案)較單藥能夠改善Ⅲ期結(jié)腸癌患者的OS,該研究納入1886例Ⅲ期結(jié)腸癌根治術(shù)后患者,隨機分為CAPEOX方案組和5-FU/LV組。結(jié)果顯示,與5-FU/LV相比,CAPEOX方案能顯著延長Ⅲ期結(jié)腸癌患者的DFS(HR=0.8,95%CI=0.69～0.93,P=0.004),3年、4年和5年的DFS率,絕對獲益分別為4.5%、6.1%和6.3%;隨訪7年時,患者死亡風險下降17%。MOSAIC研究[13]納入了2 246例接受結(jié)腸癌根治性手術(shù)的患者,其中Ⅲ期患者占60%,分別給予FOLFOX4和5-FU/LV方案輔助化療6個月。該研究結(jié)果顯示,FOLFOX4組患者的4年DFS率優(yōu)于5-FU /LV組(69.7%vs. 61.0%,P=0.003);FOLFOX4組患者的死亡風險降低20%(P<0.004),FOLFOX4組患者的獲益率更高。NSABP C-07研究[14]共納入2 407例結(jié)腸癌患者,其中Ⅲ期患者占71%,根治術(shù)后接受奧沙利鉑+5-FU/LV或5-FU/LV方案治療6個月。結(jié)果顯示,奧沙利鉑+5-FU/LV組和5-FU/LV組患者的3年DFS率分別為76.1%和71.8%(P<0.01),4年DFS率分別為73.2%和67.0%(P<0.01);聯(lián)合奧沙利鉑組患者的死亡風險降低20%(P<0.004),因此,奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV的輔助化療成為Ⅲ期結(jié)腸癌的標準治療方案。

IDEA研究[15]比較了Ⅲ期結(jié)腸癌患者接受3個月與6個月輔助化療后的DFS是否有差異。該研究是一項前瞻性研究,基于6項Ⅲ期隨機研究結(jié)果(包括 CALGB/SWOG 80702、IDEA France、SCOT、ACHIEVE、TOSCA與HORG研究)?；颊咴谛g(shù)后接受3個月或6個月FOLFOX方案(2周方案)或CAPEOX方案(3周方案)化療,中位隨訪72.3個月[四分位數(shù)間距(IQR)=72.2～72.5]。在12 835例患者中,5 064例接受CAPEOX方案化療(占39.5%),7 771例接受 FOLFOX方案化療(占60.5%)?？傮w而言,5年OS率分別為82.4%(3個月)和82.8%(6個月),估計HR為1.02(95%CI=0.95～1.11,P=0.058),5年OS絕對值率差異為-0.4%(95%CI=-2.1%～1.3%);5年DFS率分別為69.1%(3個月)和70.8%(6個月),估計HR為1.08(95%CI=1.01～1.15,P=0.22)。該研究結(jié)果顯示,低危組(T1-3N1)患者接受3個月CAPEOX方案化療較接受6個月的患者生存獲益未顯示非劣效性;T4或N2患者接受3個月CAPEOX方案化療以及T1-3N1患者接受3個月FOLFOX方案化療較6個月的患者有輕微的生存獲益受損;T4或N2患者接受3個月FOLFOX方案化療較接受6個月輔助化療有生存獲益受損。因此,推薦病理分期為T1-3N1的Ⅲ期低危人群,優(yōu)選3個月CAPEOX方案或3～6個月FOLFOX方案輔助治療;病理分期為T4N1-2和T任何N2的Ⅲ期高危人群,優(yōu)選3～6個月CAPEOX方案或6個月FOLFOX方案治療。

美國癌癥和白血病組B(CALGB)的C89803臨床研究[16]比較了伊立替康+5-FU/LV(IFL方案)與5-FU/LV作為Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療方案的療效,共入組11 264例患者,結(jié)果顯示,兩組患者的DFS及OS相近,IFL方案組患者的毒性反應(yīng)如粒細胞缺乏發(fā)生率及治療相關(guān)病死率明顯高于5-FU/LV組。歐洲結(jié)腸癌輔助治療臨床研究組織(PETACC3)的研究得到類似結(jié)果,因此,目前不推薦伊立替康用于Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療[17]。

在靶向治療方面,目前證據(jù)表明貝伐珠單抗或西妥昔單抗在術(shù)后輔助治療中無明顯獲益。NSABP C-08研究[18]比較了Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌患者接受6個月mFOLFOX6方案治療對比貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案治療6個月后使用貝伐珠單抗維持6個月的DFS,結(jié)果顯示,聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的3年DFS與單純化療組比較沒有統(tǒng)計學顯著獲益(HR=0.89,95%CI=0.76～1.04,P=0.15)。中位隨訪5年后,觀察到相似的結(jié)果[19]。QUASAR 2研究[20]結(jié)果也證實,貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱對結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療無獲益。PETACC-8研究[21]比較了FOLFOX方案聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗在鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)野生型結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療中的療效,結(jié)果顯示,兩組患者的DFS相似(HR=0.99,95%CI=0.76～1.28),但皮疹、腹瀉、黏膜炎及輸液反應(yīng)等在西妥昔單抗組中更常見。

一項Meta分析結(jié)果顯示,結(jié)腸癌術(shù)后化療每延遲4周,OS就會下降14%[22]。此外,一項納入7 794例術(shù)后結(jié)腸癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后超過6周輔助化療會降低生存率[23]。另一項納入6 620例Ⅲ期結(jié)腸癌患者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn),切除術(shù)后8周開始輔助治療會降低患者生存率[24]。因此,術(shù)后輔助化療一般在術(shù)后3周左右開始,不應(yīng)遲于術(shù)后2個月。

專家共識3:ⅢA期、ⅢB期及可切除ⅢC期結(jié)腸癌推薦術(shù)后輔助化療。對于T1-3N1的Ⅲ期患者,首選的輔助治療方案為3個月CAPEOX方案或3～6個月FOLFOX方案。對于T4或N2的Ⅲ期患者,首選的輔助治療方案為6個月CAPEOX方案或FOLFOX方案。不適合奧沙利鉑治療的患者可選擇單藥化療,包括6個月的卡培他濱或5-FU/LV。術(shù)后輔助化療一般在術(shù)后3周左右開始,不應(yīng)遲于術(shù)后2個月。

1.2.2 潛在可切除ⅢC期(T4bM0):經(jīng)多學科聯(lián)合診療(MDT)團隊評估,對于初始不可切除的ⅢC期患者,經(jīng)術(shù)前治療有根治性手術(shù)可能者,建議新輔助治療。治療方案選擇反應(yīng)率比較高的方案,以達到快速縮瘤目的,方案包括雙藥、三藥化療聯(lián)合靶向治療或免疫檢查點抑制劑治療。

FOxTROT研究[25]評估了Ⅲ期(T4bN1—2bM0)結(jié)腸癌患者術(shù)前新輔助治療是否能改善患者的DFS,2012年報告了150例患者的研究結(jié)果。T3(侵犯固有肌層≥5 mm)或T4(腫瘤穿透臟腹膜;腫瘤直接侵犯或附著于鄰近器官或結(jié)構(gòu))患者被隨機分配至研究組(術(shù)前6周FOLFOX方案新輔助治療+手術(shù)+術(shù)后18周FOLFOX方案化療)或?qū)φ战M(手術(shù)+術(shù)后24周FOLFOX方案化療),結(jié)果顯示,與術(shù)后治療相比,術(shù)前治療導致患者的TNM分期顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04),毒性可接受。2019年報告了FOxTROT研究中1 052例患者的數(shù)據(jù),在59%接受新輔助治療的患者中觀察到組織學消退,包括4%的病理完全緩解(pCR)率;與術(shù)后治療相比,新輔助治療還導致明顯的組織學降期以及不完全切除減少(5%vs. 10%,P=0.001)[26]。上述結(jié)果支持FOLFOX方案作為部分潛在可切除ⅢC期結(jié)腸癌患者的新輔助治療。

NICHE研究[27]將免疫治療用于MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的新輔助治療,結(jié)果表明,納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助治療dMMR局部晚期結(jié)腸癌患者的主要病理緩解率達95%,pCR率為60%。

NICOLE研究[28]評估了納武利尤單抗單藥用于局部晚期結(jié)腸癌新輔助治療的療效,納入未經(jīng)選擇錯配修復狀態(tài)的cT3-4可切除結(jié)腸癌患者,研究組接受納武利尤單抗新輔助治療2次,在治療開始后5周內(nèi)手術(shù),對照組為直接手術(shù)組,兩組中MSS患者占比分別為86%、77%。在38例接受手術(shù)治療的MSS患者中,表達程序性死亡受體配體1(PD-L1)的腫瘤比例評分≥1%和<1%的患者pCR率分別為75%和17%。免疫細胞分析結(jié)果顯示,腫瘤浸潤CD8+T細胞/效應(yīng)調(diào)節(jié)T細胞(CD8/Treg)比例≥2.5%和<2.5%的患者pCR率分別為78%和13%。

1.2.3 不可切除ⅢC期:對于經(jīng)MDT團隊評估為不可切除ⅢC期結(jié)腸癌患者,建議減癥手術(shù)+姑息性藥物治療,具體方案可參考Ⅳ期結(jié)腸癌姑息性治療。

專家共識4:潛在可切除的ⅢC期結(jié)腸癌選擇新輔助治療,治療方案選擇反應(yīng)率較高的方案,包括雙藥、三藥化療聯(lián)合靶向治療;MSI-H/dMMR患者可選擇程序性死亡受體1(PD-1)單抗免疫治療。不可切除ⅢC期結(jié)腸癌患者,參考Ⅳ期結(jié)腸癌姑息性治療。

1.3 可手術(shù)/潛在可手術(shù)的Ⅳ期結(jié)腸癌化療

1.3.1 初始可手術(shù)同時性肝/肺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期結(jié)腸癌:初始診斷為結(jié)腸癌同時伴肝/肺轉(zhuǎn)移,如經(jīng)外科手術(shù)切除后殘留足夠的肝/肺功能[29-32]、切緣達到R0切除[33-34],推薦同時或分期切除原發(fā)病灶和(或)轉(zhuǎn)移病灶[35-37]。對于初始可切除的結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移,可根據(jù)復發(fā)危險度評分(CRS)制定圍手術(shù)期的化療策略[38]。推薦低CRS的患者直接行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移瘤手術(shù),術(shù)后輔助化療;而高CRS的患者推薦先行新輔助化療,然后行原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移瘤手術(shù),再行術(shù)后輔助化療。肺轉(zhuǎn)移瘤參考相似原則。圍手術(shù)期化療的總持續(xù)時間不超過6個月[39]。

術(shù)前新輔助化療方案推薦首選奧沙利鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案,如FOLFOX/CAPEOX方案。EORTC 40983研究[40-41]為結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移圍手術(shù)期的關(guān)鍵性研究,這項Ⅲ期隨機對照試驗納入364例僅局限于肝轉(zhuǎn)移、可切除的結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者,比較術(shù)前3個月FOLFOX4方案新輔助化療后手術(shù)與直接手術(shù)達到3年無進展生存期(PFS)率增加的主要終點(33.2%vs. 42.4%,HR=0.73,P=0.025),由此奠定了FOLFOX方案在初始可切除結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移新輔助化療中的地位。

New EPOC研究[42]是唯一一項關(guān)于靶向治療在結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移新輔助治療中的前瞻性Ⅲ期隨機對照試驗,入組257例KRAS野生型的結(jié)直腸癌可切除性肝轉(zhuǎn)移患者,對比了術(shù)前3個月FOLFOX方案聯(lián)合西妥昔單抗與FOLFOX方案的效果,結(jié)果顯示,西妥昔單抗組患者的PFS明顯縮短(14.8個月vs. 24.2個月,HR=1.50,95%CI=1.00～2.25,P<0.048)。而另外一項靶向藥物貝伐珠單抗在可切除結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療領(lǐng)域尚無前瞻性隨機對照研究。因此,目前不推薦上述2種靶向藥物用于可切除肝轉(zhuǎn)移癌的新輔助治療。多項研究結(jié)果顯示,新輔助化療療程>3個月會增加肝切除術(shù)后肝功能不全的風險[43-44]。因此,新輔助化療的療程應(yīng)<3個月。

JCOG0603研究[45]是一項Ⅱ期/Ⅲ期隨機臨床研究,旨在比較肝切除術(shù)后mFOLFOX6方案輔助治療和單純肝切除術(shù)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的療效,中位隨訪期為59.2個月時,mFOLFOX6方案組和單純肝切除術(shù)組患者的5年DFS率分別為49.8%和38.7%(HR=0.67,P=0.006)。一項多中心臨床隨機對照研究比較了結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移術(shù)后5-FU單藥輔助化療與單純手術(shù)的效果,結(jié)果顯示,5-FU單藥輔助化療組患者的5年DFS率更優(yōu)(33.5%vs. 26.7%,P=0.028)[46]。

對于初始可手術(shù)切除的同時性肺轉(zhuǎn)移瘤,目前缺乏術(shù)前、術(shù)后輔助化療的臨床研究數(shù)據(jù),因此,尚不清楚是否會改善患者的DFS和OS。但是,圍手術(shù)期化療可提高R0切除率并降低術(shù)后復發(fā)風險,也有助于通過觀察腫瘤對藥物治療的反應(yīng)以確定腫瘤的生物學行為。因此,術(shù)前新輔助化療方案可參考肝轉(zhuǎn)移瘤的相關(guān)研究,對于未接受術(shù)前治療的患者,建議根據(jù)IDEA研究和SCOT研究的結(jié)果,在術(shù)后行6個月以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。

專家共識5:初始可手術(shù)同時性肝/肺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期結(jié)腸癌術(shù)前新輔助化療方案推薦首選以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案,如FOLFOX/CAPEOX方案;不推薦靶向治療聯(lián)合新輔助化療。術(shù)后輔助化療首選FOLFOX或CAPEOX方案。新輔助化療的療程應(yīng)<3個月,術(shù)前、術(shù)后總的輔助化療時間不超過6個月。

1.3.2 潛在可手術(shù)同時性肝/肺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期結(jié)腸癌:初始不可手術(shù)的Ⅳ期結(jié)腸癌建議可先行轉(zhuǎn)化治療后再評估手術(shù)。GONO研究[47-48]結(jié)果顯示,5-FU(通過連續(xù)輸注)-亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑(FOLFOXIRI方案)較5-FU(通過連續(xù)輸注)-亞葉酸和伊立替康(FOLFIRI方案)顯著提高了單純肝轉(zhuǎn)移患者的R0轉(zhuǎn)化切除率(36%vs. 12%,P=0.017),也延長了中位OS期(mOS,23.4個月vs. 16.7個月,P=0.03);但是,FOLFOXIRI方案發(fā)生了更多的3—4級中性粒細胞減少(50%vs. 28%)。說明相比經(jīng)典雙藥化療或序貫多藥應(yīng)用方案,三藥聯(lián)合能提高轉(zhuǎn)化切除率,改善預(yù)后,但也增加不良作用。因此,該方案需篩選適用人群,推薦用于美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分為0～1分(≤70周歲)或0分(71～75周歲)的患者[49]。

我國的BELIEF研究[50]結(jié)果顯示,在KRAS野生型的初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中,相比單純化療,西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI方案顯著提高了R0切除率(25.7%vs. 7.4%,P<0.01)。此外,Ⅱ期隨機對照研究APEC研究[51]、CELIM研究[52]的結(jié)果均支持西妥昔單抗聯(lián)合化療可提高KRAS野生型的初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的R0切除率。在Ⅲ期隨機對照研究PRIME研究[53]中,相比單純使用FOLFOX4方案,帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX方案在KRAS野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中獲得更高的轉(zhuǎn)化切除率(28%vs. 18%)。

TRIBE2研究[54]將679例初治不可切除的結(jié)腸癌患者分為FOLFOXIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究組與FOLFOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗的對照組,結(jié)果顯示,研究組患者的R0轉(zhuǎn)化切除率比對照組更高(17%vs. 12%,P=0.047),mOS比對照組更長(27.4個月vs. 22.5個月,P=0.032)。

一項Ⅲ期隨機對照研究CALGB/SWOG 80405研究[55]結(jié)果顯示,西妥昔單抗聯(lián)合化療(FOLFOX或FOLFIRI方案)比貝伐珠單抗聯(lián)合化療有更高的轉(zhuǎn)化成功率(18.2%vs. 13.4%)。但是,另一項Ⅲ期隨機對照研究FIRE-3研究[56]結(jié)果顯示,西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案的轉(zhuǎn)化成功率相近(11.6%vs. 11.0%)。對于初始不可切除的結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移,目前缺乏轉(zhuǎn)化治療的研究數(shù)據(jù),推薦參考肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療方案。

Meta分析結(jié)果顯示,原發(fā)腫瘤位置與靶向治療的反應(yīng)相關(guān)[57-58]。Holch等[58]的研究結(jié)果表明,原發(fā)腫瘤位置可預(yù)測RAS野生型結(jié)腸癌患者在標準化療中聯(lián)合抗表皮生長因子受體(EGFR)抗體的生存益處(左半結(jié)腸:HR=0.69,95%CI=0.58～0.83,P<0.000 1;右半結(jié)腸:HR=0.96,95%CI=0.68～1.35,P=0.802)。進一步分析發(fā)現(xiàn),在RAS野生型的左半結(jié)腸癌患者中,標準化療聯(lián)合抗EGFR抗體治療的生存獲益顯著大于化療聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抗體治療(HR=0.71,95%CI=0.58～0.85,P=0.000 3);相反,在右半結(jié)腸癌患者中,標準治療并未獲益,而以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療在生存期方面略有優(yōu)勢(HR=1.3,95%CI=0.97～1.74,P=0.081)。這些研究結(jié)果支持下述結(jié)論,即左側(cè)RAS野生型的結(jié)腸癌患者應(yīng)優(yōu)先采用化療聯(lián)合抗EGFR抗體治療,而對于右側(cè)結(jié)腸癌患者,化療聯(lián)合抗VEGF抗體治療是一種可能獲益的治療選擇。

專家共識6:對于潛在可切除的同時性肝/肺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期結(jié)腸癌,經(jīng)MDT討論可進行轉(zhuǎn)化治療,推薦術(shù)前化療或化療聯(lián)合靶向藥物治療,化療方案可選擇FOLFOX、FOLFIRI或FOLFOXIRI方案。對原發(fā)腫瘤位于左半結(jié)腸的RAS野生型患者,推薦使用抗EGFR單抗聯(lián)合化療。對原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸或有RAS突變的患者,推薦抗VEGF單抗聯(lián)合化療。

1.3.3 初始可手術(shù)異時性肝/肺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期結(jié)腸癌:異時性肝/肺轉(zhuǎn)移指原發(fā)灶根治術(shù)后出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移。對于符合切除標準的患者建議手術(shù)治療,圍手術(shù)期治療參考“同時性肝/肺轉(zhuǎn)移”處理。對于肝轉(zhuǎn)移患者,若既往未接受過化療,或者在發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移前12個月已完成化療,可采用新輔助化療后手術(shù),化療方案參考專家共識5,時間為2～3個月。若在肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個月內(nèi)接受過化療,提示新輔助化療作用可能欠佳,推薦直接切除肝轉(zhuǎn)移灶,繼而術(shù)后輔助治療,術(shù)后輔助化療方案參考專家共識5,也可考慮更換化療方案進行新輔助化療,或術(shù)前聯(lián)合肝動脈灌注化療[59]。對于肺轉(zhuǎn)移患者,回顧性研究結(jié)果顯示,圍手術(shù)期治療的DFS和OS優(yōu)于單純手術(shù)[60]。因此,建議圍手術(shù)期治療,化療方案參考專家共識5,圍手術(shù)期化療的總持續(xù)時間不應(yīng)超過6個月。

專家共識7:初始可切除的異時性肝/肺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期結(jié)腸癌,圍手術(shù)期治療參考“同時性肝/肺轉(zhuǎn)移”處理,化療方案參考專家共識5,圍手術(shù)期化療的總持續(xù)時間不應(yīng)超過6個月。

1.3.4 潛在可手術(shù)異時性肝/肺轉(zhuǎn)移的Ⅳ期結(jié)腸癌

專家共識8:結(jié)腸癌原發(fā)灶切除術(shù)后出現(xiàn)肝/肺轉(zhuǎn)移的患者,若初始不可手術(shù)切除,經(jīng)MDT討論可進行轉(zhuǎn)化治療,轉(zhuǎn)化治療方式參考專家共識6。

1.4 Ⅳ期結(jié)腸癌姑息性化療

Ⅳ期結(jié)腸癌的姑息治療,對于MSI-H/dMMR患者,可予以免疫檢查點抑制劑治療。MSS/pMMR患者的姑息治療則是以5-FU為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合靶向藥物的綜合治療,治療目的是盡可能延長患者生存期,提高生活質(zhì)量?；煼桨父鶕?jù)患者機體狀況可選擇單藥、雙藥或三藥化療方案。

1.4.1 一線治療:雙藥化療方案中,CAPEOX/FOLFOX4/FOLFIRI方案的療效相當,三藥聯(lián)合化療方案的療效優(yōu)于雙藥化療方案。NO16966研究[61]比較了CAPEOX與FOLFOX方案作為一線治療的有效性,共納入2 034例患者,CAPEOX方案組患者的中位PFS為8.0個月,FOLFOX4方案組為8.5個月(HR=1.04,97.5%CI=0.93～1.16);CAPEOX方案組患者的mOS為19.8個月,FOLFOX4方案組為19.6個月(HR=0.99,97.5%CI=0.88～1.12);FOLFOX4方案比CAPEOX方案出現(xiàn)更多的3/4級中性粒細胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥;與FOLFOX4方案相比,CAPEOX方案出現(xiàn)更多的3級腹瀉和3級手足綜合征。CAPEOX方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的一線治療不劣于FOLFOX4方案。GOIM No.9901研究[62]比較了FOLFIRI與FOLFOX方案一線治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效和毒性,兩組患者之間的緩解率、PFS、OS和3/4級毒性比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2項隨機Ⅲ期臨床研究中對比了FOLFOXIRI與FOLFIRI方案作為mCRC一線治療的療效。在GONO研究[47]中,FOLFOXIRI方案組與FOLFIRI方案組患者的PFS(9.8個月vs. 6.9個月,HR=0.63,P=0.000 6)、mOS(22.6個月vs. 16.7個月,HR=0.70,P=0.032)比較,差異均有統(tǒng)計學意義。但在HORG研究[63]中,FOLFIRI方案組和FOLFOXIRI方案組患者的mOS分別為19.5個月和21.5個月,兩組的差異無統(tǒng)計學(P=0.337)。上述2項研究結(jié)果均顯示,FOLFOXIRI方案的毒性增加。

TRIBE研究[64]納入508例患者進行隨機分配,中位隨訪時間為48.1個月,FOLFOXIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的mOS為29.8個月,FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗組為25.8個月,前者的OS明顯優(yōu)于后者;RAS和BRAF[位于第7號染色體的長臂上(7q34)的原癌基因]野生型亞組的mOS為37.1個月,RAS突變亞組為25.6個月,BRAF突變亞組為13.4個月。在TRIBE2研究[54]中,研究組患者一線接受FOLFOXIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療,疾病進展后重新進行相同的方案治療,對照組患者一線先接受mFOLFOX6方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療,疾病進展后再予以FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療。結(jié)果表明,研究組患者的首次治療疾病進展后接受治療再進展的時間(mPFS2)為19.2個月(95%CI=17.3～21.4),對照組為16.4個月(15.1～17.5個月),兩組的差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.74,95%CI=0.63～0.88,P=0.000 5)。

多項研究結(jié)果證實了西妥昔單抗聯(lián)合化療的有效性。CRYSTAL研究[65]將患者隨機分為FOLFIRI方案加或不加西妥昔單抗組,并對KRAS外顯子2腫瘤狀態(tài)進行亞組分析:野生型(wt)中添加西妥昔單抗后,與僅化療比較,中位PFS的差異有統(tǒng)計學意義(9.9個月vs. 8.7個月,HR=0.68,95%CI=0.50～0.94,P=0.02),OS有所改善(23.5個月vs. 20.0個月,P=0.009)。對CRYSTAL研究中患者的DNA樣本進行額外KRAS和神經(jīng)母細胞瘤病毒致癌基因(NRAS)突變的重新分析時發(fā)現(xiàn),RAS野生型患者有明顯的OS獲益(HR=0.69,95%CI=0.54～0.88),而RAS突變型患者則沒有獲益(HR=1.05,95%CI=0.86～1.28)。TAILOR研究[66]對比了在我國RAS野生型的mCRC患者中FOLFOX4方案聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗的療效,結(jié)果表明,與單純使用FOLFOX4方案相比,FOLFOX4方案聯(lián)合西妥昔單抗顯著改善了PFS(HR=0.69,95%CI=0.54～0.89,P=0.004;中位數(shù):9.2個月vs. 7.4個月)、OS(HR=0.76,95%CI=0.61～0.96,P=0.02;中位數(shù):20.7個月vs. 17.8個月)和總反應(yīng)率(61.1%vs. 39.5%,OR=2.41,95%CI=1.61～3.61,P=0.001)。

FIRE-3研究[67]對比了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案在KRAS野生型mCRC患者中的療效,結(jié)果提示,西妥昔單抗組患者的客觀緩解率(ORR)(77%vs. 65%,P=0.014)和mOS(33個月vs. 26 個月,HR=0.75,P=0.011)更優(yōu),而兩組患者的PFS相近。西妥昔單抗相對于貝伐珠單抗的優(yōu)勢通常只存在于左半結(jié)直腸癌患者。

SOLSTICE研究[68]對比了曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)+貝伐珠單抗與卡培他濱+貝伐珠單抗在一線治療不適合強烈化療的不可切除mCRC患者中的療效,將856例患者隨機分配至兩組,結(jié)果顯示,TAS-102的療效并不劣于卡培他濱+貝伐珠單抗,TAS-102+貝伐珠單抗組和卡培他濱+貝伐珠單抗組患者的mOS分別為19.74和18.59個月(HR=1.06,95%CI=0.90～1.25)。安全性方面,TAS-102+貝伐珠單抗的3度骨髓抑制(中性粒細胞減少癥、貧血)發(fā)生率較高,無手足綜合征發(fā)生,高血壓發(fā)生率下降。基于該項研究,在姑息一線治療中,針對不適合強烈治療(MSS或MSI-L/pMMR,不限RAS和BRAF狀態(tài))的患者,可推薦TAS-102+貝伐珠單抗。

NCT02027363臨床研究[69]探討了卡培他濱在維持期的療效,納入了274例我國mCRC患者,初始予以18～24周FOLFOX或CAPEOX方案治療后,隨機分為卡培他濱維持治療組與觀察至疾病進展組(對照組),治療組和對照組患者的PFS分別為6.4 和3.4個月,兩組的差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.54,95%CI=0.42～0.70,P<0.001);兩組患者mOS的差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.85,95%CI=0.64～1.11,P=0.224 7)?！癝top and Go”研究[70]中,研究組患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合CAPEOX方案治療6個周期,然后貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療直至疾病進展,對照組患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合CAPEOX方案化療直至疾病進展,結(jié)果顯示,研究組患者的mPFS明顯長于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(11.0個月vs. 8.3個月,P=0.002);兩組患者ORR(66.7%vs. 59.0%,P=0.861)、mOS(23.8個月vs. 20.2個月,P=0.100)的差異均無統(tǒng)計學意義;兩組患者的不良反應(yīng)可耐受。

對于MSI-H/dMMR的mCRC患者的一線治療,帕博利珠單抗對比化療顯著延長了PFS,并且治療相關(guān)的不良事件更少。KEYNOTE-177研究[71]納入307例初治的轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者,1∶1隨機接受帕博利珠單抗或含5-FU的化療±貝伐珠單抗/西妥昔單抗,帕博利珠單抗組患者的PFS優(yōu)于化療組(16.5個月vs. 8.2個月,HR=0.60,95%CI=0.45～0.80,P=0.000 2)。

專家共識9:(1)Ⅳ期結(jié)腸癌姑息性一線治療,推薦以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX、FOLFOXIRI方案)±靶向藥物。(2)在一線治療6～8個周期后,如病情穩(wěn)定可采取維持治療,選擇卡培他濱或5-FU±靶向藥物,如不愿繼續(xù)接受化療者可單用貝伐珠單抗。(3)對于不適合強烈治療的患者,推薦5-FU單藥±靶向藥物或TAS-102+貝伐珠單抗。(4)MSI-H/dMMR的患者一線推薦PD-1單抗單藥治療。

1.4.2 二線治療:一線治療進展后如患者體力評分允許,可予以二線治療。二線治療推薦一線治療未使用的方案。AXEPT研究[72]將650例患者隨機分為卡培他濱+伊立替康(mXELIRI方案)±貝伐珠單抗組(n=326)和FOLFIRI方案±貝伐珠單抗組(n=324),中位隨訪15.8個月,mXELIRI組患者的mOS為16.8個月,FOLFIRI組為15.4個月(HR=0.85,95%CI=0.71～1.02,P<0.000 1)。mXELIRI方案±貝伐珠單抗的耐受性良好,且在OS方面不劣于FOLFIRI方案±貝伐珠單抗。對于亞洲患者而言,mXELIRI方案可以替代FOLFIRI方案作為mCRC的標準二線治療方案。研究結(jié)果證實,UGT1A1*28及UGT1A1*6基因與伊立替康導致化療相關(guān)性腹瀉及中性粒細胞減少有關(guān)[73]。對于UGT1A1*28和*6為純合變異型或雙雜合變異型的患者,應(yīng)減少伊立替康的劑量。ARCTIC研究[74]結(jié)果顯示,對于順鉑+氟尿嘧啶(FP方案,包括FOLFOX方案、FOLFIRI方案、CAPEOX方案、持續(xù)滴注5-FU、單藥卡培他濱等)引起的心臟毒性患者,改為雷替曲塞方案可顯著降低心臟毒性事件的發(fā)生率。

專家共識10:Ⅳ期結(jié)腸癌姑息性二線治療推薦一線治療未接受的方案,如FOLFOX方案、FOLFIRI方案、CAPEOX方案、伊立替康、伊立替康/奧沙利鉑+雷替曲塞(5-FU不耐受)、伊立替康+卡培他濱。不適合強烈治療患者可予以減量的雙藥化療或5-FU單藥治療。

1.4.3 三線治療:二線治療進展后,三線治療仍能帶來生存獲益。TERRA研究[75]納入406例既往至少接受過2線以上標準化療方案治療后進展的mCRC患者,結(jié)果顯示,TAS-102組患者的死亡風險顯著低于安慰劑組,差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.79,95%CI=0.62～0.99,P=0.035);TAS-102顯著延長了患者OS期(7.8個月vs. 7.1個月,HR=0.79,95%CI=0.62～0.99,P=0.035)和PFS(2.0個月vs. 1.8個月,HR=0.43,P<0.001);兩組患者嚴重不良事件的發(fā)生率相似(23.2%vs. 23.7%)。SUNLIGHT研究[76]是一項開放標簽、隨機、全球Ⅲ期研究,492例患者隨機接受TAS-102+貝伐珠單抗或TAS-102單藥治療,聯(lián)合治療較單藥治療顯著延長了患者的OS期,mOS分別為10.8、7.5個月(HR=0.61,95%CI=0.49～0.77,P<0.001),mPFS分別為5.6、2.4個月(HR=0.44,95%CI=0.36～0.54,P<0.001)。

CONCUR研究[77]結(jié)果證實,瑞戈非尼聯(lián)合最佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療在難治性mCRC中有生存獲益,瑞戈非尼組、安慰劑組患者的mOS分別為8.8個月(95%CI=7.3～9.8)、6.3個月(95%CI=4.8～7.6)。FRESCO研究[78]結(jié)果表明,在接受過至少2種既往化療方案后出現(xiàn)腫瘤進展的我國mCRC患者中,與安慰劑組相比,呋喹替尼組患者的mOS顯著延長[9.3個月(95%CI=8.2～10.5)vs. 6.6個月(95%CI=5.9～8.1)],差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.65,95%CI=0.51～0.83,P<0.001)。

一項研究納入了329例在接受以伊立替康為基礎(chǔ)的方案治療期間或治療后3個月內(nèi)疾病進展的患者,分別接受西妥昔單抗和伊立替康或西妥昔單抗單藥治療,聯(lián)合治療組患者的反應(yīng)率顯著高于單藥治療組[22.9%(95%CI=17.5%～29.1%)vs. 10.8%(95%CI=5.7%～18.1%),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007);聯(lián)合治療組患者的mPFS較單藥治療組明顯延長(4.1個月vs. 1.5個月),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001);聯(lián)合治療組患者的mOS為8.6個月,單藥治療組為6.9個月,兩組的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.48);聯(lián)合治療組的毒性作用更為常見,但其嚴重程度和發(fā)生率與單用伊立替康的預(yù)期相似[79]。西妥昔單抗在伊立替康難治性結(jié)直腸癌患者中單獨給藥或與伊立替康聯(lián)合給藥均具有臨床獲益。

專家共識11:Ⅳ期結(jié)腸癌姑息性三線治療,可選擇瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102、西妥昔單抗±伊立替康。

1.5 局部化療

1.5.1 存在肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌:對于肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤負荷較大且藥物治療效果不明顯的患者,或難治性患者,或不能耐受系統(tǒng)治療的患者,可在適當時機考慮肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)及經(jīng)導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE),有助于延長PFS和OS期[80-82]。尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞(DEB-TACE),可以進一步提高療效[83-84]。常用藥物為伊立替康藥物洗脫微球(DEBIRI)。但是,單獨應(yīng)用上述治療并不比全身化療更具優(yōu)勢[85-86]。

1.5.2 存在腹膜轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌:對于大多數(shù)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者,其治療目標是姑息性治療而不是治愈。但能達到可切除的局限孤立的腹膜轉(zhuǎn)移灶,可考慮手術(shù)治療。對合適的患者可行減瘤術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)及腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC),兩者聯(lián)合能最大程度消滅腹腔病灶,明顯延長患者的生存期,并且可降低術(shù)后復發(fā)的可能[87-88]。研究結(jié)果顯示,CRS聯(lián)合HIPEC治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的3年生存率為21%～40%,5年生存率為11%～30%,其效果優(yōu)于單純?nèi)砘焄89]。目前,結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的常用化療藥包括5-FU、奧沙利鉑、伊立替康、絲裂霉素、雷替曲塞和洛鉑等,根據(jù)目前的臨床研究結(jié)果,在預(yù)后和術(shù)后并發(fā)癥方面,上述藥物之間沒有明顯差別[90-91]。

專家共識12:存在肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者,肝轉(zhuǎn)移灶局部治療可選擇HAIC或TACE。存在腹膜轉(zhuǎn)移的患者可行HIPEC,藥物可選擇5-FU、奧沙利鉑、伊立替康、絲裂霉素、雷替曲塞和洛鉑等。

2 直腸癌

2.1 Ⅰ期直腸癌化療

Ⅰ期(T1-2N0M0):不需要輔助化療。

專家共識13:Ⅰ期直腸癌術(shù)后無需輔助化療。

2.2 Ⅱ—Ⅲ期

術(shù)前放化療、全程新輔助治療、新輔助化療、輔助化療。

Ⅱ—Ⅲ期[T3—4b或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N+)]被稱為局部進展期直腸癌(locally advanced rectal cancer,LARC),原發(fā)腫瘤侵犯部位從黏膜下層、固有肌層、直腸旁組織到附著于鄰近器官結(jié)構(gòu),或出現(xiàn)腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但還沒有出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移?？煞譃榻?jīng)磁共振成像(MRI)評估腫瘤下極距肛緣10 cm及10 cm以下的中低位直腸癌和距肛緣10 cm以上的高位直腸癌。高位直腸癌治療原則參見結(jié)腸癌。術(shù)前放化療是中低位LARC的標準治療策略,對于保肛存在技術(shù)難度但保肛意愿強烈的患者,可考慮手術(shù)前給予更高強度的治療方案以追求高pCR率。對于有強烈保肛意愿、依從性好且經(jīng)新輔助治療后達到臨床完全緩解(cCR)的低危LARC患者,可選擇“觀察等待”策略,但需與患者及其家屬充分溝通,并增加隨訪頻率及監(jiān)測微小殘留灶(MRD)。

2.2.1 術(shù)前放化療:CAO/ARO/AIO-94研究[92]納入799例臨床分期為Ⅱ期/Ⅲ期的直腸癌患者,隨機分配為術(shù)前長程放化療+手術(shù)組和手術(shù)+術(shù)后長程放化療組,結(jié)果顯示,與手術(shù)+術(shù)后長程放化療比較,術(shù)前長程放化療+手術(shù)降低了局部復發(fā)率(6%vs. 13%,P=0.006),提高了保肛率(19%vs39%,P=0.004),降低了治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率(27%vs. 49%,P=0.001)。長期隨訪結(jié)果顯示,局部控制的改善持續(xù)存在,術(shù)前放化療組和術(shù)后放化療組患者的10年局部復發(fā)累積發(fā)生率分別為7.1%和10.1%(P=0.048),兩組患者10年OS率相似(59.6%vs. 59.9%,P=0.85),DFS和遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生也相似[93]。該臨床研究為Ⅱ期/Ⅲ期直腸癌采用術(shù)前放化療提供了有力的證據(jù)。

CinClare研究[94]納入360例臨床T3-4期和(或)N+的直腸癌患者,將UGT1A1基因型為*1*1或*1*28的患者隨機分為對照組(放療+卡培他濱)或研究組[放療+卡培他濱+伊立替康(*1*1型:每周80 mg/m2;*1*28型:每周65 mg/m2),后用伊立替康+卡培他濱鞏固治療],結(jié)果顯示,對照組和研究組患者的手術(shù)率分別為87%和88%,pCR率分別為15%和30%(HR=1.96,P=0.001)。同步放化療在5-FU標準治療的基礎(chǔ)上,基于UGT1A1基因分型加用伊立替康,保證了用藥安全性,并且pCR率明顯提高。

多項系統(tǒng)回顧研究的結(jié)論顯示,術(shù)前同步放化療較術(shù)前單純放療能夠獲得更高的局部控制率、pCR率和R0-R1切除術(shù)的可行性,但對于OS和PFS并無影響[95-98]。針對Ⅱ期和Ⅲ期可切除直腸癌,一項獨立Cochrane綜述[99]以及對比新輔助化療與新輔助放療的5項隨機對照試驗進行的Meta分析[100]發(fā)現(xiàn),在術(shù)前放療的基礎(chǔ)上加用化療可增強病理緩解并改善局部控制。

2.2.2 全程新輔助治療:對于局部晚期直腸癌,全程新輔助治療(total neoadjuvant treatment,TNT)即術(shù)前全化療和放化療,越來越多地得到臨床重視和使用。GCR-3研究[101]將108例直腸癌患者隨機分為研究組[4個周期CAPEOX方案誘導化療+CAPEOX方案同步放化療+全直腸系膜切除(TME)]和常規(guī)組(CAPEOX方案同步放化療+TME+4個周期CAPEOX方案輔助化療),結(jié)果顯示,研究組與常規(guī)組患者pCR率的差異無統(tǒng)計學意義(13.5%vs. 14.3%,P=0.94),兩組患者R0切除率的差異也無統(tǒng)計學意義(87%vs. 86%,P=0.40),但研究組患者化療的3—4級不良反應(yīng)事件發(fā)生率明顯低于常規(guī)組(19%vs. 54%),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000 4)。另一項Ⅱ期多中心非隨機臨床研究納入292例局部晚期直腸癌患者,分別在同步放化療結(jié)束至手術(shù)治療的窗口期完成0、2、4、6個周期mFOLFOX6方案,新輔助化療的完成率高于文獻報道(43%～58%),pCR率與新輔助化療的周期數(shù)呈正相關(guān)性,接受6個周期mFOLFOX6方案的治療組患者的pCR率最高(38%,P=0.003 6)[102]。MSKCC回顧性分析了61例接受FOLFOX方案誘導化療的LARC患者,57例患者接受誘導FOLFOX方案(中位周期數(shù)為7個周期)然后接受適形放療(conformal radiotherapy,CRT),另外4例患者反應(yīng)良好,拒絕接受CRT,并進行了TME;12例患者未接受TME,cCR 9例;61例患者中,有22例(占36%)達到pCR(n=13)和cCR(n=9);接受TME的49例患者均進行了R0切除,其中23例(占47%)的腫瘤緩解率為90%,13例(占27%)為pCR;28例患者接受了所有8個周期的FOLFOX方案治療,其中8例患者達到pCR(占29%),3例患者達到cCR(占11%),提示新輔助放化療前加用FOLFOX方案誘導化療可提高pCR率[103]。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院進行的一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,在新輔助放化療后行1個周期CAPEOX方案化療,pCR率為 23.7%[104]。CAO/ARO/AIO-12研究[105]納入cT3-4局部晚期直腸癌患者,隨機分為同步放化療前的誘導化療組、進行同步放化療后的鞏固化療組,兩組患者的3年DFS率、3年累積局部復發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率以及OS率相似;根據(jù)基線特征對意向性治療人群中的DFS進行亞組分析,未發(fā)現(xiàn)明顯受益于一種TNT順序而非另一種TNT順序的患者亞組。目前還沒有針對TNT的單一治療方案(固定的化療方案和放射治療方案),使得TNT治療方案的選擇具有挑戰(zhàn)性。

RAPIDO研究[106-107]旨在對比短程放療(SCRT)后延遲手術(shù)聯(lián)合鞏固化療能否在不影響局部控制的情況下降低全身復發(fā)的風險,研究入組高分辨率磁共振成像評價為高危轉(zhuǎn)移復發(fā)的LARC患者920例。入組者須滿足以下至少1條標準:T4、直腸系膜筋膜侵犯(MRF)<1 mm、N2、側(cè)方淋巴結(jié)(+)、壁外血管侵犯(EMVI)(+)。將患者隨機分為研究組:SCRT(5 Gy×5)后進行6個周期的卡培他濱+奧沙利鉑(CAPEOX方案)或9個周期的FOLFOX4方案,隨后進行TME;傳統(tǒng)放化療組:以卡培他濱為基礎(chǔ)的放化療(1.8 Gy×28,50.4 Gy,或者2.0 Gy×20,50.0 Gy),隨后進行TME,術(shù)后8個周期的CAPOX方案或12個周期的FOLFOX4方案。研究組84%的患者至少完成了75%計劃周期數(shù)的化療;而對照組僅有58%的患者完成至少75%計劃周期數(shù)的輔助化療,其中有23%患者完全沒有接受輔助治療。研究組和對照組患者的pCR率分別為27.7%和13.8%(P<0.001),3年疾病相關(guān)治療失敗率(DrTF)累積概率分別為23.7%和30.4%(P=0.02),3年遠處轉(zhuǎn)移率和局部復發(fā)率分別為19.8%vs. 26.6%(P=0.004)和8.7%vs. 6.0%(P=0.10);兩組患者的總體健康狀況、生活質(zhì)量和低前切除綜合征評分相近。RAPIDO研究[108]的5年隨訪結(jié)果顯示,由于肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的降低,研究組患者的5年遠處轉(zhuǎn)移率從31%降至23%(HR=0.72),同時也觀察到研究組患者的5年局部復發(fā)率升高(7%vs. 10%,HR=1.60)。

PRODIGE 23研究[109]探索了局部晚期直腸癌三藥mFOLFIRINOX方案(伊立替康+奧沙利鉑+氟尿嘧啶)+同步放化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療的療效,對照組患者采用長療程同步放化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療,研究組患者采用新輔助改良mFOLFIRINOX方案6個周期+長療程同步放化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療;對照組和研究組患者的術(shù)后pCR率分別為11.7%和27.5%(P<0.001),研究組方案明顯提高了3年DFS率(68.5%vs. 75.7%,HR=0.69,95%CI=0.49～0.97,P=0.034)、遠處轉(zhuǎn)移率(25%vs. 17%,HR=0.64,95%CI=0.44～0.93,P=0.017);兩組患者的局部控制率、3年OS相似。

OPRA研究[110]評估了324例Ⅱ期/Ⅲ期直腸癌患者接受誘導化療后放化療(INCT-CRT)或放化療后鞏固化療(CRT-CNCT)和TME治療的效果,結(jié)果顯示,INCT-CRT組患者的3年DFS率為76%(95%CI=0.69～0.84),CRT-CNCT組為76%(95%CI=0.69～0.83),與歷史上觀察到的3年DFS率相近(75%);INCT-CRT組和CRT-CNCT組患者的3年無TME生存率為41%(95%CI=0.33～0.50)和53%(95%CI=0.45～0.62);兩組患者的局部無復發(fā)生存(RFS)期、無遠處轉(zhuǎn)移生存期或OS相近;再分期后接受TME的患者和腫瘤再次生長后接受TME的患者的DFS率相似。

2.2.3 術(shù)前新輔助化療:FOWARC研究[111]比較了在局部進展期直腸癌患者中,mFOLFOX方案聯(lián)合或不聯(lián)合放療與單用5-FU聯(lián)合放療的療效,根據(jù)新輔助治療的不同分為5-FU單藥+放療組、mFOLFOX方案+放療組、單用mFOLFOX方案組,三組患者的pCR率分別為14.0%、27.5%和6.6%,與5-FU單藥+放療組相比,mFOLFOX方案+放療組的pCR率更高,三組分別有37.1%、56.4%和35.5%的患者接受新輔助治療后評估達到降期。然而,FOWARC研究的最終結(jié)果顯示,與標準5-FU單藥+放療相比,mFOLFOX方案+放療雖然可顯著提高pCR率,但pCR率的提高未能轉(zhuǎn)化為生存獲益,mFOLFOX方案+放療和單用mFOLFOX方案都未能提高局部進展期直腸癌的DFS率[112]。一項小型、單中心、Ⅱ期臨床研究納入Ⅱ期/Ⅲ期局部晚期直腸癌患者接受FOLFOX方案誘導聯(lián)合貝伐珠單抗化療,隨后僅在疾病穩(wěn)定或進展的患者中進行同期放化療,并在所有患者中進行切除手術(shù),結(jié)果顯示,全部32例受試者均接受了R0切除,且4年DFS率為84%(95%CI=67%～94%)[113]。另一項Ⅱ期臨床研究納入了來自8家機構(gòu)的60例Ⅱ期/Ⅲ期局部晚期直腸癌患者(不包括cT4b),評估了FOLFOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗后的R0切除率,98.3%的受試者完成了R0切除,pCR率為16.7%[114]。2015年的一項系統(tǒng)性綜述中納入了1項隨機Ⅲ期研究、6項單組Ⅱ期研究和1項回顧性病例系列研究,比較了新輔助化療(無放療)聯(lián)合手術(shù)在局部晚期直腸癌患者中的有效性,R0切除率和pCR率分別為90%～100%和4%～33%[115]。新輔助化療可以避免患者發(fā)生與放療相關(guān)的疾病,但目前對于大多數(shù)Ⅱ期/Ⅲ期直腸癌患者來說還處于研究階段,僅推薦用于無法耐受放療的患者。

PROSPECT研究[116]是一項全球多中心、隨機對照、開放標簽、非劣效性Ⅲ期臨床研究,探索了新輔助化療聯(lián)合選擇性CRT在LARC患者中的應(yīng)用。納入1 194例臨床分期T2N+、T3N-、T3N+且存在CRT指征的LARC患者,按1∶1隨機分配接受盆腔CRT治療(對照組)或FOLFOX方案+選擇性CRT治療(干預(yù)組)。干預(yù)組患者接受6個周期的FOLFOX6方案新輔助化療,治療后進行疾病再分期,原發(fā)腫瘤消退<20%或者不能完成5個周期FOLFOX6方案化療的患者接受盆腔CRT治療,原發(fā)腫瘤消退≥20%的患者直接接受TME手術(shù),術(shù)后所有患者均接受輔助化療,方案為CAPOX或FOLFOX方案。對照組患者接受以5-FU或卡培他濱為基礎(chǔ)的同步放化療(50.4 Gy/28F),再行TME和輔助化療。中位隨訪58個月,干預(yù)組患者在DFS方面不劣于對照組,干預(yù)組和對照組患者的5年DFS率分別為80.8%和78.6%(HR=0.92,90.2%CI=0.74～1.14);干預(yù)組患者的5年OS率為89.5%,對照組為90.2%(HR=1.04,95%CI=0.74～1.44);干預(yù)組和對照組患者的5年局部復發(fā)率分別為1.8%和1.6%(HR=1.18,95%CI=0.44～3.16);干預(yù)組和對照組患者的pCR率相似,分別為21.9%和24.3%。對于臨床分期為T2N+、T3N-或T3N+的LARC患者,新輔助化療+選擇性盆腔CRT非劣效于新輔助盆腔CRT治療,FOXFOX方案+選擇性CRT新輔助治療對大多數(shù)中風險的LARC患者是安全且有效的。

2.2.4 術(shù)后輔助化療:NSABP R-01研究[117]納入555例Dukes分期為B期和C期的直腸癌根治術(shù)后患者,隨機接受5-FU、司莫司汀和長春新堿輔助化療、輔助放療或觀察隨訪。結(jié)果顯示,與單獨手術(shù)相比,術(shù)后聯(lián)合化療提高了OS獲益(P=0.05)和疾病特異性生存獲益(P=0.006)。

EORTC 22921研究[97]中觀察了新輔助治療后輔助化療對局部晚期直腸癌的作用,接受化療的患者術(shù)后5年局部復發(fā)率分別為8.7%(術(shù)前放化療)、9.6%(術(shù)前放療+術(shù)后化療)和7.6%(術(shù)前放化療+術(shù)后化療),未接受化療的患者為17.1%(P=0.002)。研究結(jié)果證實,在新輔助和輔助治療中加入化療,減少了患者的局部復發(fā)。但長期隨訪顯示,與術(shù)后觀察相比,術(shù)后輔助化療并沒有增加OS或DFS。亞組分析結(jié)果顯示,新輔助治療后腫瘤降期患者給予輔助化療有DFS獲益(P=0.013)[118-120]。PROCTOR-SCRIPT研究[121]隨機分配接受新輔助放療或放化療和TME的Ⅱ期/Ⅲ期直腸癌患者接受輔助化療與觀察,5年隨訪時間內(nèi),患者的OS、DFS、局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移情況相近。Ⅲ期ECOG E3201研究[122]旨在研究FOLFOX或FOLFIRI方案對Ⅱ期/Ⅲ期直腸癌患者術(shù)前或術(shù)后放化療的影響,結(jié)果表明,輔助FOLFOX方案可安全用于該患者群體。ADORE研究[123]旨在評估以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療用于既往接受過新輔助放化療和手術(shù)治療的直腸癌患者的療效,納入321例病理分期Ⅱ期/Ⅲ期[新輔助后病理分期(yp)T3-4N0或ypTanyN1-2]直腸癌患者,隨機分配為接受4個周期的5-FU/LV與8個周期的FOLFOX方案,FOLFOX方案組患者的6年DFS率為68.2%,5-FU/LV組為56.8%(HR=0.63,95%CI=0.43～0.93,P=0.018);DFS亞組分析結(jié)果表明,對于ypⅢ期、ypN1b、ypN2、組織學高級別、腫瘤消退程度低、無淋巴血管或神經(jīng)浸潤的患者,FOLFOX方案的療效更好;FOLFOX方案組患者的6年OS率為78.1%,5-FU/LV組為76.4%(HR=0.73,95%CI=0.45～1.19,P=0.21);OS的亞組分析結(jié)果提示,FOLFOX方案組ypN2和腫瘤消退程度低的患者較5-FU/LV組療效更好。對于新輔助放化療+手術(shù)的患者而言,基于其病理分期,可以考慮FOLFOX方案輔助化療。

一項Meta分析共納入4個歐洲隨機臨床研究(1 196例患者),結(jié)果顯示,術(shù)后輔助化療對OS、DFS和遠處轉(zhuǎn)移均無影響;但亞組分析顯示,在距肛門10～15 cm直腸癌中,輔助化療可降低遠處轉(zhuǎn)移、提高DFS率,其對總體生存時間無影響[124]。提示接受新輔助化療的高位直腸癌可能從輔助化療中獲益。

近年來,循環(huán)腫瘤細胞(CTC)和循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)等檢測技術(shù)已經(jīng)成為輔助臨床檢測MRD的重要工具。CIRCULATE-Japan研究中的一個項目GALAXY研究(大型前瞻性觀察性研究)[125]分析了Ⅱ—Ⅳ期結(jié)直腸癌患者手術(shù)前后的ctDNA,證明術(shù)后ctDNA陽性與較高的復發(fā)風險相關(guān),且是與Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)直腸癌患者復發(fā)風險相關(guān)的最重要的預(yù)后因素;此外,該研究還證明術(shù)后ctDNA陽性可預(yù)測Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)直腸癌患者將從輔助化療中受益。在接受標準輔助化療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者中的相關(guān)生物標志物研究結(jié)果顯示,術(shù)后可檢測到ctDNA的患者復發(fā)風險增加(HR=3.8,95%CI=2.4～21.0,P<0.001)[126-127]。國內(nèi)研究團隊報道,ctDNA或可預(yù)測結(jié)直腸癌的術(shù)后復發(fā)風險:該研究納入240例Ⅱ期/Ⅲ期結(jié)直腸癌患者,術(shù)前共有154例患者(占64.2%)呈ctDNA陽性;術(shù)后3～7 d的ctDNA陽性與更高的復發(fā)風險相關(guān)(HR=10.98);17例術(shù)后ctDNA陽性并接受輔助化療的患者中,5例完成了ctDNA清除,且未復發(fā);ctDNA陽性患者的RFS率顯著降低(HR=12.76,P<0.001)[128]。DYNAMIC研究[129]結(jié)果表明,ctDNA指導管理組的所有患者,術(shù)后第4、7周接受ctDNA檢測,陽性患者接受氟尿嘧啶單藥或含奧沙利鉑的聯(lián)合化療方案,陰性患者不接受輔助化療,兩組患者的2年RFS率分別為93.5%和92.4%,達到預(yù)設(shè)的非劣效性終點。Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌術(shù)后MRD陽性患者應(yīng)接受升級的輔助治療,清除MRD,以降低復發(fā)風險;MRD陰性患者可結(jié)合是否存在臨床危險因素,考慮輔助治療降級甚至豁免。

專家共識14:(1)Ⅱ—Ⅲ期患者首選術(shù)前新輔助同步放化療,化療方案推薦5-FU或卡培他濱。(2)對保肛存在困難或保肛意愿強烈者,可考慮術(shù)前給予更高強度的治療方案,以追求更高的pCR率,化療方案可選擇mFOLFOX6、CAPEOX、mFOLFIRINOX、mXELIRI方案。(3)對于無法行放療者,可在MDT指導下選擇直接手術(shù)治療或新輔助化療后手術(shù),化療方案可選擇mFOLFOX6或CAPEOX方案。(4)推薦基于ctDNA檢測的MRD狀態(tài)制定術(shù)后輔助化療策略,輔助化療方案參考結(jié)腸癌。

2.3 可手術(shù)/潛在可手術(shù)的Ⅳ期直腸癌

轉(zhuǎn)移性的直腸癌患者應(yīng)接受MDT評估。治療前,首先進行直腸原發(fā)腫瘤局部復發(fā)風險分層。(1)極低度風險:cT1,惡性腫瘤組織浸潤黏膜下層上1/3(SM1),cN0。(2)低度風險:cT1—cT2,中/高位T3a/b,cN0(或高位cN1);MRF(-);EMVI(-)。(3)中度風險:極低位/中/高位cT3a/b,未累及肛提肌;cN1—N2(結(jié)外種植);MRF(-);EMVI(+)。(4)高度風險:cT3c/d或極低位,未累及肛提肌;cN1—N2(結(jié)外種植);MRF(-);EMVI(+)。(5)極高度風險:cT3并MRF(+);cT4b,累及肛提肌;側(cè)方淋巴結(jié)(+)。

2.3.1 原發(fā)灶可切除,低中度復發(fā)風險:對于原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均可切除的低中度復發(fā)風險患者,建議術(shù)后化療。一項Meta分析比較了642例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行單純手術(shù)與手術(shù)+全身治療的療效,結(jié)果顯示,化療對PFS(匯總HR=0.75,CI=0.62～0.91,P=0.003)和DFS(合并HR=0.71,CI=0.58～0.88,P=0.001)有益處,但對OS(合并HR=0.74,CI=0.53～1.05,P=0.088)無益處[130]。另一項Meta分析在10項研究的1 896例患者中發(fā)現(xiàn),伴有可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者,圍手術(shù)期化療改善了DFS(HR=0.81,95%CI=0.72～0.91,P=0.000 7),但OS無改善(HR=0.88,95%CI=0.77～1.01,P=0.07)[131]。EORTC Ⅲ期研究評價了圍手術(shù)期FOLFOX方案(術(shù)前和術(shù)后各6個周期)用于最初可切除的肝轉(zhuǎn)移患者的效果,比較了化療+手術(shù)與單純手術(shù),結(jié)果顯示,聯(lián)合組患者的3年P(guān)FS率更優(yōu)[40];兩個治療組患者術(shù)前FOLFOX方案的部分緩解率為40%,手術(shù)死亡率均<1%,但兩組患者的OS相近[41]。另一項研究結(jié)果也證實了該方法的可行性[132]。

對于原發(fā)灶可切除、轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者,建議新輔助化療后手術(shù)。在NCCTG開展的Ⅱ期研究中,42例不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者接受FOLFOX方案化療,25例患者腫瘤縮小,17例患者在中位化療6個月后能夠接受切除手術(shù)[133]。一項研究中,伊立替康+5-FU/LV使32.5%的最初不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化為可切除[134]。有研究報告了FOLFIRI、FOLFOX或FOLFOXIRI方案聯(lián)合靶向藥物提高了部分不可切除患者的可切除率[47,133]。在CELIM Ⅱ期研究[52]中,患者隨機接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX6或FOLFIRI方案治療,結(jié)果顯示,加用西妥昔單抗可以使KRAS野生型患者的可切除率從32%升至60%(P<0.000 1)。轉(zhuǎn)化治療應(yīng)密切評估轉(zhuǎn)移灶可切除性,建議每6～8周行腫瘤評估,如轉(zhuǎn)變成可切除時,即可手術(shù)治療。如果接受轉(zhuǎn)化治療超過6個月仍無法R0切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶,進入維持治療或暫停全身治療[70,135]。

專家共識15:(1)對于原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均可切除者(低中度復發(fā)風險),建議術(shù)后輔助化療,化療方案可選擇FOLFOX或CAPEOX方案。(2)對于原發(fā)灶可切除、轉(zhuǎn)移灶不可切除者(低中度復發(fā)風險),建議全身化療聯(lián)合靶向藥物后再評估,全身化療可選擇FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX或FOLFOXIRI方案,根據(jù)基因檢測選擇靶向藥物。

2.3.2 原發(fā)灶可切除,高度及極高度復發(fā)風險:對于原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均可切除的高度及極高度復發(fā)風險患者,建議先行同步放化療及全身化療后再手術(shù)。同步放化療方案可選擇卡培他濱或5-FU。對于保肛存在難度但保肛意愿強烈的患者,可考慮術(shù)前更高強度的治療方案,如卡培他濱+伊立替康同步放化療的CinClare研究方案[94]或FOLFOX方案同步放療的FOWARC研究方案[112]或全程新輔助化療[102]?？ㄅ嗨麨I在圍手術(shù)期放化療中的作用與5-FU相當,5年OS率不劣于5-FU(卡培他濱為75.7%,5-FU為66.6%,P=0.000 4),3年DFS率較5-FU顯著改善(75.2%vs. 66.6%,P=0.034)[136-138]。幾項大型隨機Ⅲ期研究(ACCORD 12、STAR-01、R-04、CAO/ARO/AIO-04和FOWARC研究)分析了在治療方案中添加奧沙利鉑的效果,發(fā)現(xiàn)未改善臨床結(jié)局,包括局部事件、DFS、OS、pCR、保肛手術(shù)和手術(shù)降期,且增加了毒性[136-137]?；谀壳暗臄?shù)據(jù),不建議在新輔助放化療中加用奧沙利鉑。

對于原發(fā)灶可切除、轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者,建議行全身化療后MDT評估可切除性。

專家共識16:(1)對于原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均可切除者(高度及極高度復發(fā)風險),建議行同步放化療及全身化療后再手術(shù),化療方案可選擇卡培他濱、5-FU或伊立替康+卡培他濱,全身化療方案可參照Ⅳ期結(jié)腸癌化療方案。(2)對于原發(fā)灶可切除、轉(zhuǎn)移灶不可切除者(高度及極高度復發(fā)風險),建議全身化療(方案參照Ⅳ期結(jié)腸癌化療方案)后MDT評估可切除性。

2.3.3 原發(fā)灶不可切除

專家共識17:(1)對于原發(fā)灶不可切除、轉(zhuǎn)移灶可切除者,建議全身化療(方案參照Ⅳ期結(jié)腸癌一線化療方案)+同步放化療(化療方案可選擇卡培他濱、5-FU或伊立替康+卡培他濱)后MDT評估可切除性。(2)對于原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶均不可切除者,建議全身化療(方案參照Ⅳ期結(jié)腸癌一線化療方案)+放療。

2.3.4 術(shù)后復發(fā)直腸癌:一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),在孤立局部區(qū)域復發(fā)的患者中,再次切除與生存率改善無關(guān)(手術(shù)3.6年vs. 非手術(shù)3.2年,P=0.353)[139]。有研究結(jié)果表明,吻合口復發(fā)的患者比孤立性盆腔復發(fā)的患者更有可能在再次切除后治愈[140-141]。一項對43例既往未接受過新輔助放療的晚期結(jié)直腸癌盆腔復發(fā)患者的研究結(jié)果表明,5-FU輸注5周聯(lián)合新輔助放療使大多數(shù)患者(77%)能夠接受以治愈為目的的再切除手術(shù)[140]。對既往接受過盆腔放療患者的研究結(jié)果表明,再程放療可能有效,其不良反應(yīng)可耐受。對48例有盆腔放療史的復發(fā)直腸癌患者的研究中,3—4級遲發(fā)性毒性的3年發(fā)生率為35%,36%的治療患者能夠在放療后接受手術(shù)[142-143]。

(1)局部復發(fā)不伴遠處轉(zhuǎn)移的直腸癌。

專家共識18:(1)可切除的局部復發(fā)不伴遠處轉(zhuǎn)移的直腸癌。①未接受過放化療的患者,同步放化療(化療方案可選擇卡培他濱、5-FU或伊立替康+卡培他濱),然后手術(shù)±術(shù)后化療(FOLFOX或CAPEOX方案);不耐受手術(shù)者單純放化療。②接受過放化療的患者,直接手術(shù)±術(shù)后化療(FOLFOX或CAPEOX方案);不耐受手術(shù)者單純化療。(2)不可切除的局部復發(fā)不伴遠處轉(zhuǎn)移的直腸癌。①既往接受過放化療的患者,姑息性治療(參照Ⅳ期結(jié)腸癌一線化療方案)。②既往未接受過放化療的患者,同步放化療。所有治療后評估再次切除可能性。

(2)局部復發(fā)伴遠處轉(zhuǎn)移的直腸癌。

專家共識19:局部復發(fā)伴遠處轉(zhuǎn)移的直腸癌參見轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療原則。

2.4 Ⅳ期直腸癌姑息性化療

專家共識20:對于轉(zhuǎn)移性或術(shù)后復發(fā)性直腸癌,經(jīng)MDT團隊評估為不可轉(zhuǎn)化治療或經(jīng)轉(zhuǎn)化治療失敗的患者,可予以姑息性化療。治療方案參見Ⅳ期結(jié)腸癌姑息性化療專家共識9—11。

總之,在過去的20年里,化療在術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助治療以及聯(lián)合靶向治療等方面取得了令人鼓舞的進展。值得一提的是,免疫聯(lián)合治療以及雙免治療模式正在研究和開啟之中。但是,化療藥的安全性和耐藥性仍然制約著其在臨床的廣泛應(yīng)用,如何優(yōu)化用藥方案、逆轉(zhuǎn)耐藥需要更深入的探索。隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學和精準治療的發(fā)展,化療方案的不斷優(yōu)化,新型化療藥的開發(fā)和臨床應(yīng)用,以及與其他治療方式的結(jié)合,將為改善結(jié)直腸癌治療效果提供新的策略。

執(zhí)筆人(14名)

李詠生(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、王 穎(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤放射治療中心)、馬惠文(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、龍建林(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、王懿銘(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、王春梅(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、黃露迷(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、吳志鵑(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、曹 進(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、陳 文(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、雷雙奕(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、梁冠中(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、陸松梅(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)、楊 燕(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)

校審人(15名)

重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT成員(李詠生,孫 浩,王江紅,郭啟帥,張壽儒,王思雄,羅躍勝,樊春波,羅 麗,周 航,陳 銳,周文文,王懿銘,吳志鵑,曹 進)

編委會成員:重慶市醫(yī)學會腫瘤學分會化療學組全體委員

委員名單(91名,含重慶市醫(yī)學會腫瘤學分會化療學組第七屆和第八屆委員,按姓氏拼音排列)

白 洲(重慶市彭水苗族土家族自治縣人民醫(yī)院)、陳芳芳(重慶市人民醫(yī)院)、陳芳琳(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院)、陳建芳(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院)、陳建林(重慶市石柱土家族自治縣人民醫(yī)院)、陳威龍(重慶市梁平區(qū)人民醫(yī)院)、陳英華(重慶市急救醫(yī)療中心)、陳習田(重慶市合川區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院)、程宏文(重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院)、鄧 媛(重慶市急救醫(yī)療中心)、鄧 怡(重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院)、蔣明東(重慶市第九人民醫(yī)院)、杜 佳(陸軍特色醫(yī)學中心)、何仁強(重慶市墊江縣人民醫(yī)院)、何灼科(重慶市江津區(qū)第二人民醫(yī)院)、胡曉鳴(重慶市南岸區(qū)人民醫(yī)院)、黃海于(重慶市豐都縣人民醫(yī)院)、黃玉勝(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院)、金福軍(重慶市東南醫(yī)院)、賴宗浪(重慶市中醫(yī)院)、蘭奇州(重慶市第十三人民醫(yī)院)、李龍浩(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、李小青(重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院)、李曉英(重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院)、李詠生(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院)、李 沖(重慶醫(yī)科大學附屬大足醫(yī)院)、李代蓉(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院)、李建軍(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院)、李 靜(重慶市人民醫(yī)院)、梁國紅(重慶市巫山縣人民醫(yī)院)、梁 偉(重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院)、梁承樹(重慶市巫溪縣人民醫(yī)院)、梁 赟(重慶市豐都縣人民醫(yī)院)、劉恩強(重慶市黔江中心醫(yī)院)、劉 清(重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院)、劉顯章(重慶市璧山區(qū)中醫(yī)院)、羅 璇(重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院)、龍建林(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院)、魯正學(重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院)、駱明蓮(重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W校附屬人民醫(yī)院)、馬惠文(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院)、毛天桃(重慶市巫溪縣人民醫(yī)院)、莫小飛(重慶大學附屬三峽醫(yī)院)、歐陽舉(重慶市合川區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院)、潘 峰(重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院)、彭世勇(重慶市雙橋經(jīng)開區(qū)人民醫(yī)院)、權(quán) 蓉(重鋼總醫(yī)院)、任必勇(重慶大學附屬三峽醫(yī)院)、任洪波(重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院)、冉廣漢(重慶市石柱縣人民醫(yī)院)、阮志華(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院)、孫 嵐(重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院)、石學軍(重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院)、譚興平(重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院)、譚光根(重慶市第五人民醫(yī)院)、譚元燦(重慶大學附屬黔江醫(yī)院)、陶苗苗(重慶大學附屬涪陵醫(yī)院)、田福華(重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院)、王冬苗(重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院)、王方文(重慶海吉亞醫(yī)院)、王冠梁(重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院)、王懷碧(重慶市中醫(yī)院)、王思雄(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院)、王懿銘(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院)、單錦露(陸軍特色醫(yī)學中心)、王 珊(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院)、吳春蓉(重慶大學附屬江津醫(yī)院)、吳秀麗(重慶市第九人民醫(yī)院)、伍定永(重慶松山醫(yī)院)、伍俞霓(重慶市人民醫(yī)院)、向德兵(重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院)、項 穎(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院)、熊 林(重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院)、謝啟超(重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院)、楊常清(重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院)、楊志祥(重慶松山醫(yī)院)、楊 建(重慶市秀山土家族苗族自治縣人民醫(yī)院)、楊 銳(重慶市奉節(jié)縣人民醫(yī)院)、余河江(重慶市云陽縣人民醫(yī)院)、張德勇(重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院)、張 莉(重慶市云陽縣人民醫(yī)院)、張燕燕(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院)、張厚云(重慶市彭水縣人民醫(yī)院)、張 濤(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)、趙珍珍(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院)、仲召陽(陸軍特色醫(yī)學中心)、曾 麗(重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院)、周 琪(重慶大學附屬涪陵醫(yī)院)、周 鑫(重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院)、朱 勇(重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院)、朱宇熹(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院)