王君萍,黃玲玲,張 梅,汪國玉,方金滿(.中國科學院合肥腫瘤醫(yī)院藥學中心,合肥 23003; 2.中國科學院合肥腫瘤醫(yī)院胃腸外科,合肥 23003)

海曲泊帕是在艾曲泊帕的基礎上進行結(jié)構(gòu)修飾后,開發(fā)的口服小分子非肽類血小板生成素受體激動劑(thrombopoietin receptor agonist,TPO-RA),其模擬內(nèi)源性血小板生成素(thrombopoietin,TPO),可刺激骨髓祖細胞中巨核細胞的增殖和分化,從而增加血小板的生成[1]。2021年6月,國家藥品監(jiān)督管理局批準海曲泊帕上市,用于既往對糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應不佳的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)成人患者,以及僅用于因血小板減少和臨床條件導致出血增加的ITP患者、免疫抑制治療效果不佳的重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)成人患者[2]。目前,海曲泊帕在臨床上被廣泛用于腫瘤治療相關血小板減少癥(cancertherapy-related thrombopenia,CTRT),包括與化療、放療、靶向治療和免疫治療等抗腫瘤治療相關的血小板減少癥[3]。而目前只有其同類藥物阿伐曲泊帕用于化療所致血小板減少癥的療效和安全性的Ⅲ期臨床研究正在進行中[4-5]。由于海曲泊帕上市時間短,臨床用藥經(jīng)驗不足,相關循證醫(yī)學證據(jù)較少,臨床藥師在對海曲泊帕的病歷點評中發(fā)現(xiàn)臨床存在諸多不合理用藥情況。查閱文獻發(fā)現(xiàn),國內(nèi)目前尚無海曲泊帕臨床用藥合理性研究的相關報道。逼近理想解排序法(technique for order preference by similarity to ideal solution,TOPSIS)作為常用的綜合評價方法之一,被廣泛用于藥物評價標準的建立以及合理性評價等方面[6-7]。本研究建立了海曲泊帕的合理用藥評價標準,并通過加權(quán)TOPSIS法評價海曲泊帕的臨床應用,為促進臨床合理應用海曲泊帕提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng),調(diào)取2021年9月至2022年8月我院使用海曲泊帕的出院病歷。建立Excel數(shù)據(jù)庫,記錄患者的年齡、性別等基本信息以及入院診斷、出入院時間、抗腫瘤治療情況等病歷信息,并詳細記錄海曲泊帕的臨床使用情況(用法與用量、劑量調(diào)整、用藥療程及聯(lián)合用藥等)、患者的實驗室檢查指標如血小板計數(shù)(PLT)等。

1.2 海曲泊帕合理應用評價標準的制定

參照海曲泊帕的藥品說明書,結(jié)合《中國臨床腫瘤學會(CSCO)腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南(2022)》[8]、《急性白血病化療所致血小板減少癥診療中國專家共識》(2019年版)[9]、《中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識(2019版)》[10]、《中國成人血小板減少癥診療專家共識》(2020年版)[11]、《腫瘤治療相關血小板減少癥的臨床管理專家共識》[3]以及循證醫(yī)學證據(jù),初步建立海曲泊帕合理應用評價標準。該標準經(jīng)相關臨床醫(yī)學專家、抗腫瘤藥物專業(yè)臨床藥師、醫(yī)院藥事管理委員會成員討論后通過,評價指標主要包括適應證、初始劑量、劑量限制、劑量調(diào)整、PLT監(jiān)測、停藥時機、肝功能檢查、禁忌證、聯(lián)合用藥、不良反應及特殊人群用藥。各項指標評價的結(jié)果用分值表示,0(合理)的分值為10分,表示理想狀態(tài)下的完全合理,1(不合理)的分值為0分,表示理想狀態(tài)下的完全不合理。海曲泊帕合理應用評價標準見表1。

表1 海曲泊帕合理應用評價標準Tab 1 Evaluation criteria for rational use of hetrombopag

1.3 確定各評價指標的權(quán)重

查閱相關文獻以及參照相關專家評分意見,分別比較11項評價指標的相對重要性。利用屬性層次模型 (AHM)確定各項指標的相對權(quán)重系數(shù)[12]。11項評價指標分別用X1、X2、…、X11指代。通過Excel軟件建立各指標相對重要性矩陣,計算各項指標的權(quán)重。μij表示第i個指標相對于第j個指標之間的相對重要性;μji表示第j個指標對于第i個指標之間的相對重要性的值;μii表示評價指標本身的自我比較;根據(jù)數(shù)學屬性的標準,規(guī)定μii=0,μij+μji=1。將各項結(jié)果根據(jù)公式(1)進行一致性檢驗,若結(jié)果滿足要求,則按照公式(2)分別計算每個指標的權(quán)重。

(1)

(2)

1.4 使用加權(quán)TOPSIS法進行合理性評價

(3)

(4)

(5)

2 結(jié)果

2.1 各評價指標相對權(quán)重

最終納入使用海曲泊帕的病歷66份。11項評價指標均滿足一致性檢驗,采用AHM求得各項指標相對權(quán)重,結(jié)果見表2。

表2 各項評價指標的相對權(quán)重Tab 2 Relative weights of various evaluation indicators

2.2 基于加權(quán)TOPSIS法的海曲泊帕應用合理性評價結(jié)果

66份病歷中,Ci最高為1,最低為0.514 0;Ci為1的病歷有18份(占27.27%),0.7≤Ci<0.8的病歷有12份(占18.18%),0.6≤Ci<0.7的病歷有28份(占42.42%),Ci<0.6的病歷有8份(占12.12%),見表3。

表3 相對接近度結(jié)果Tab 3 Results of relative proximity

2.3 病歷中各評價指標不合理情況

使用海曲泊帕的66份病歷中,主要表現(xiàn)為適應證不合理,共20份病歷,其中5例為放療相關的CTRT,未給予患者rhIL-11、rhTPO或血小板輸注等治療,直接使用海曲泊帕;7例為免疫檢查點抑制劑治療相關CTRT,患者PLT>30×109/L且并未有出血,直接使用海曲泊帕治療;6例為住院期間進行抗腫瘤免疫、靶向、化療的聯(lián)合治療,但是患者PLT>100×109/L,無指征使用海曲泊帕;1例為靶向治療相關CTRT,患者PLT<100×109/L時,并未停用靶向治療,也未啟動rhIL-11、rhTPO治療,而是直接給予海曲泊帕作為一線升血小板治療;1例為原因不明的血小板減少,PLT為99×109/L,使用海曲泊帕,為無適應證用藥。PLT監(jiān)測不合理病歷有19份,主要表現(xiàn)為監(jiān)測頻率超過1周或停藥后未繼續(xù)監(jiān)測PLT。3份病歷中,給藥前患者肝功能檢查結(jié)果提示ALT或AST>3倍ULN,未考慮肝功能異常情況,仍給予海曲泊帕。初始給藥劑量不合理病歷有4份,其中2例為靶向治療相關CTRT初始給藥劑量7.5 mg,2例為ITP初始給藥劑量5 mg,劑量均偏大。停藥時機不合理病歷有8份,主要為給予患者海曲泊帕治療后,PLT并未升高50×109/L或≥100×109/L即停藥。聯(lián)合用藥不適宜病歷有2份,1例為應用海曲泊帕期間聯(lián)合應用阿托伐他汀鈣;1例為化療相關CTRT患者,PLT為13×109/L,使用海曲泊帕單藥治療。各項評價指標的不合理情況見表4。

表4 各項評價指標的不合理情況Tab 4 Irrational medical records of various evaluation indicators

3 討論

目前,加權(quán)TOPSIS法在我國被廣泛用于各種抗菌藥物及其他種類藥物的藥物利用評價[15-16]。加權(quán)TOPSIS法均按照預先制定的評價標準或細則,設定不同的評價指標,賦予不同的分值及權(quán)重,然后詳細評價藥物各項指標的合理性,并通過計算各項指標的總合理率反映所評價藥物的合理使用情況[17]。目前,國內(nèi)外尚無基于加權(quán)TOPSIS法的海曲泊帕合理應用評價標準的研究報道。

本研究基于加權(quán)TOPSIS法,建立海曲泊帕的合理應用評價標準,并依據(jù)該標準評價66份病歷的合理用藥情況。研究結(jié)果顯示,66例使用海曲泊帕的患者中,Ci≥0.6的有56例(占87.88%),表明多數(shù)患者應用海曲泊帕基本合理;但Ci<0.6的仍有8例(占12.12%),提示仍存在不合理用藥現(xiàn)象。進一步對各項指標分析發(fā)現(xiàn),適應證不合理、PLT監(jiān)測不合理、停藥時機不合理、初始劑量不合理、肝功能不全患者用藥不合理以及聯(lián)合用藥不合理是導致Ci較低的主要原因。根據(jù)海曲泊帕的藥品說明書以及血小板減少癥相關指南、專家共識推薦的適應證進行評價發(fā)現(xiàn),適應證不合理主要表現(xiàn)為用于CTRT的指征把握不合理。腫瘤治療過程中,骨髓抑制不良反應常見,可導致較嚴重的CTRT疾病負擔,血小板減少癥會增加出血風險,影響腫瘤治療強度,帶來負面影響[18-19]。目前,我國很多專家共識已建立了相對完備的血小板減少癥的分級管理流程,詳盡推薦了rhIL-11和rhTPO的應用時機和劑量,海曲泊帕等TPO-RA雖未獲批相應的適應證,但仍被推薦用于rhIL-11和rhTPO應答不佳的情況。評價中發(fā)現(xiàn),很多腫瘤患者進行化療、靶向和免疫聯(lián)合治療時,PLT>100×109/L時,臨床醫(yī)師由于擔心會發(fā)生血小板減少癥,影響后續(xù)治療,往往預防性給予海曲泊帕;其次是患者發(fā)生了免疫、靶向或是放療相關CTRT時,未給予rhIL-11、rhTPO或輸注血小板,即給予海曲泊帕作為一線治療。因此,臨床上使用海曲泊帕時,需嚴格把握用藥指征,按照要求監(jiān)測PLT,避免過度使用海曲泊帕。海曲泊帕的藥品說明書中并無CTRT的適應證,《腫瘤治療相關血小板減少癥的臨床管理專家共識》[3]中推薦其作為放療、免疫治療、靶向治療相關CTRT的后線治療,只有患者在不便接受注射給藥,或給予rhIL-11、rhTPO后療效不佳,或血小板輸注無效時,方可作為一線治療方案。

使用海曲泊帕后應及時監(jiān)測PLT,監(jiān)測頻率最長不超過1周,從而有利于把握停藥時機,當PLT≥100×109/L或較用藥前升高≥50×109/L時應停藥,以避免可能導致的血栓風險和其他不良反應[20-21]。評價中發(fā)現(xiàn),多數(shù)患者用藥過程中未及時監(jiān)測PLT,或監(jiān)測頻率超過1周,往往使已達到停藥指征的患者仍繼續(xù)用藥,還有部分患者未達到停藥指征即停用海曲泊帕升血小板治療。上述不合理用藥均可能導致用藥風險增加,較易發(fā)生不良反應,增加患者經(jīng)濟負擔。使用海曲泊帕治療前,需要檢測血清ALT、AST和膽紅素水平,若肝功能檢測指標異常,不建議患者使用海曲泊帕[22]。評價中發(fā)現(xiàn),有患者ALT>3倍ULN仍使用海曲泊帕。在肝功能損傷患者中,海曲泊帕代謝減慢,容易導致不良反應的發(fā)生。

針對我院海曲泊帕臨床應用不合理現(xiàn)象,為規(guī)范臨床合理用藥,控制醫(yī)療費用不合理增長,減輕患者經(jīng)濟負擔,遏制不合理用藥行為,我院制定了合理用藥管理規(guī)定、處方點評管理規(guī)定、藥品動態(tài)監(jiān)測及預警制度等相關制度流程,每月開展合理用藥、處方點評、藥品異動通報等。藥學部門根據(jù)海曲泊帕合理應用評價標準,與醫(yī)務部、質(zhì)控部共同建立了用藥評價和監(jiān)控干預相結(jié)合的模式,將相關結(jié)果納入績效考核,與科室績效掛鉤,不合理用藥結(jié)果記入醫(yī)師不良執(zhí)業(yè)積分;同時,臨床藥師開展合理用藥宣教,對不合理用藥現(xiàn)象突出的科室開展面對面交流,積極參與醫(yī)學查房,審核病區(qū)用藥醫(yī)囑,加強患者用藥教育,促進臨床醫(yī)務人員合理用藥意識的提升。將不合理用藥現(xiàn)象較為突出的科室作為重點干預對象,加強對其宣教、溝通,臨床藥師參與醫(yī)療查房,審核用藥醫(yī)囑,醫(yī)務部和質(zhì)控部對該科室重點監(jiān)管,以促進海曲泊帕臨床應用安全、經(jīng)濟、有效。

綜上所述,本研究以藥品說明書為參考,結(jié)合血小板減少癥的相關指南及專家共識建立了海曲泊帕合理應用評價標準,確定了11個評價指標,并通過加權(quán)TOPSIS法評價其臨床應用合理性,方法合理可行,具有可操作性,可直觀反映各病歷用藥情況與最優(yōu)方案的接近程度。我院海曲泊帕的使用存在諸多不合理情況,主要涉及適應證、治療過程中PLT監(jiān)測情況、停藥時機、用法與用量、肝功能不全患者用藥以及聯(lián)合用藥等方面。其中,海曲泊帕在我院主要用于CTRT,該適應證為超說明書用藥,只有相關指南推薦,臨床應用時需要嚴格把握用藥指征。同時,我院需要建立合理用藥的長效管理機制,進一步加強海曲泊帕超說明書臨床用藥的管理,加強處方點評及合理用藥宣教,促進該藥在臨床合理使用。