樊敬峰

重癥腦卒中患者常合并明顯的炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)體內(nèi)外傷害性刺激的反應(yīng), 在一定程度上起到保護(hù)機(jī)體作用, 過于強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)則會(huì)對(duì)機(jī)體造成明顯的傷害, 如何控制炎癥反應(yīng)至關(guān)重要［1］。研究發(fā)現(xiàn), 細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)具有很強(qiáng)的抗炎癥反應(yīng)的作用, 提高其水平有可能改善重癥腦卒中患者的預(yù)后［2］。西維來司他鈉是一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑, 通過抑制中性粒細(xì)胞活化減輕肺部炎性反應(yīng), 在治療急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征等方面被證實(shí)有顯著療效。研究發(fā)現(xiàn), 此藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元具有保護(hù)作用［3,4］。因此本研究嘗試將西維來司他鈉用于重癥腦卒中的治療中, 觀察其對(duì)患者動(dòng)脈血乳酸、C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein, CRP)以及TGF-β1的影響,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年1 月1 日～12 月31 日大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥病房收治的重癥腦卒中患者42 例, 其中男25 例, 女17 例；年齡62～88 歲, 平均年齡76.1 歲, 隨機(jī)分為A 組(19 例)和B 組(23 例)。另選取同期本院收治的15 例輕癥腦卒中患者作為C 組。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn), 經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。本研究取得患者及其家屬的同意, 并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥18 歲；②頭顱磁共振成像(MRI)或CT 證實(shí)腦出血或腦梗死；③發(fā)病時(shí)間＜1 周；④格拉斯哥昏迷評(píng)分法(GCS)評(píng)分≤12 分或美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≥16 分。

1.3 方法 A 組患者接受重癥監(jiān)護(hù)、脫水降顱壓、抗血小板聚集、調(diào)脂、必要時(shí)開顱手術(shù)、抗感染等綜合治療。B 組患者在A 組基礎(chǔ)上加用西維來司他鈉(上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20203093)治療, 西維來司他鈉0.2 mg/(kg·h)持續(xù)24 h 靜脈泵入, 治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 比較三組患者血乳酸、CRP 及血TGF-β1水平。

1.4.1 血乳酸以及CRP 測(cè)定 分別在治療前、治療2 d 后、治療7 d 后采集動(dòng)脈血、肘靜脈血標(biāo)本, 采用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x和全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀檢測(cè)患者的血乳酸和血清CRP 水平。

1.4.2 血TGF-β1測(cè)定 分別在治療前、治療2 d 后、治療7 d 后采集肘靜脈血標(biāo)本, 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血TGF-β1(試劑盒來源于上海信裕生物有限公司),參考值范圍為220～350 μg/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者血乳酸、CRP 水平比較 C 組血乳酸低于A 組和B 組治療前, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；C 組CRP 水平低于A 組和B 組治療前及治療2、7 d 后,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但A 組和B 組治療前血乳酸、CRP 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療2、7 d 后, A 組和B 組血乳酸、CRP 水平均低于本組治療前, B 組CRP 水平低于A 組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但A 組和B 組治療2、7 d 后血乳酸水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 三組患者血乳酸、CRP 水平比較( ±s)

表1 三組患者血乳酸、CRP 水平比較( ±s)

注：與C 組比較, aP＜0.05；與本組治療前比較, bP＜0.05；與A 組比較, cP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 血乳酸(mmol/L) CRP(mg/L)A 組 19 治療前 2.81±0.96a 98.49±5.16a治療2 d 后 2.23±0.77b 56.72±7.72ab治療7 d 后 1.85±0.52b 31.22±7.14ab B 組 23 治療前 3.08±0.87a 95.33±6.11a治療2 d 后 2.31±0.85b 48.74±5.69abc治療7 d 后 1.78±0.63b 26.88±5.73abc C 組 15 2.08±0.52 18.34±5.88

2.2 三 組 患 者 血TGF-β1水 平 比 較 C 組 的 血TGF-β1水平高于B 組和A 組治療前, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A 組和B 組治療前血TGF-β1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療2、7 d 后, A 組和B 組血TGF-β1水平均高于本組治療前, 且B 組高于A 組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A 組和B 組治療7 d 后血TGF-β1水平均高于C 組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 三組患者血TGF-β1 水平比較( ±s, μg/L)

表2 三組患者血TGF-β1 水平比較( ±s, μg/L)

注：與C 組比較, aP＜0.05；與本組治療前比較, bP＜0.05；與A 組比較, cP＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 血TGF-β1 A 組 19 治療前 92.16±20.25a治療2 d 后 112.09±35.92b治療7 d 后 183.04±21.22ab B 組 23 治療前 88.58±22.77a治療2 d 后 168.02±58.16bc治療7 d 后 212.13±33.44abc C 組 15 110.25±20.46

3 討論

重癥腦卒中常因合并明顯的全身炎癥反應(yīng)綜合征導(dǎo)致患者出現(xiàn)臟器功能損害, 甚至出現(xiàn)多臟器功能衰竭, 甚至導(dǎo)致患者死亡。本研究中部分患者在脫水、抗血小板聚集等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用西維來司他鈉治療, 治療后動(dòng)脈血乳酸下降更為明顯。乳酸是機(jī)體無氧代謝的標(biāo)志性產(chǎn)物, 體內(nèi)血乳酸水平的高低,可以反映機(jī)體組織缺血缺氧的嚴(yán)重程度。重癥腦卒中合并出現(xiàn)全身炎性反應(yīng), 微循環(huán)灌注障礙, 機(jī)體細(xì)胞缺氧, 乳酸水平超過了肝臟的代謝轉(zhuǎn)化能力時(shí), 動(dòng)脈血乳酸就會(huì)增高。糾正高乳酸血癥, 可以從一定程度上反映組織無氧代謝狀態(tài)的改善, 防治可能發(fā)生的臟器功能障礙, 改善重癥腦卒中的預(yù)后。另外本研究發(fā)現(xiàn), 與一般腦卒中相比, 重癥腦卒中患者治療前的血乳酸、CRP 水平明顯較高, 治療2 d 后重癥腦卒中患者動(dòng)脈血乳酸、CRP 雖下降, 但依然超過輕癥腦卒中患者。加用西維來司他鈉治療2、7 d 后, 患者動(dòng)脈血乳酸、CRP 下降更為明顯。血CRP 作為肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白之一, 反映了機(jī)體對(duì)內(nèi)外環(huán)境刺激的應(yīng)激強(qiáng)度。細(xì)胞因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化和粘附是重癥腦卒中患者體內(nèi)炎性反應(yīng)過程的重要環(huán)節(jié), 中性粒細(xì)胞活化與內(nèi)皮細(xì)胞粘附促使其分泌彈性蛋白酶、氧自由基等, 導(dǎo)致機(jī)體多處毛細(xì)血管滲漏、水腫, 繼而導(dǎo)致臟器功能損害［5,6］。西維來司他鈉是中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶特異性抑制劑, 相對(duì)分子量小, 為528.51, 能充分滲透到組織和細(xì)胞內(nèi), 且不受氧自由基的影響, 可在病變局部充分發(fā)揮抑制彈性蛋白酶的作用。另外, 西維來司他鈉可以減少中性粒細(xì)胞的聚集和腫瘤細(xì)胞壞死因子-α 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生, 抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的激活, 減少炎癥、出血和蛋白滲出, 降低組織早期的炎性反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)加用西維來司他鈉治療后重癥腦卒中患者動(dòng)脈血乳酸、CRP 下降明顯與其特異性機(jī)制有關(guān)［7］。

TGF-β1最早是在細(xì)胞生長(zhǎng)研究中發(fā)現(xiàn)的活性因子。研究發(fā)現(xiàn), TGF-β1是機(jī)體重要的抗炎物質(zhì), 可以對(duì)抗腫瘤壞死因子、白介素、干擾素等多種炎性因 子［2,6］。實(shí) 驗(yàn) 中 也 發(fā) 現(xiàn), 在 機(jī) 體 損 傷 過 程 中 提高TGF-β1水平可以促使炎癥反應(yīng)消退, 減輕炎癥損傷［7,8］。本研究發(fā)現(xiàn), 重癥腦梗死治療前、治療后TGF-β1水平即低于輕癥腦卒中患者。提示重癥腦卒中患者體內(nèi)抗炎機(jī)制不足, 炎癥反應(yīng)有加劇的可能。在經(jīng)過常規(guī)治療后重癥腦卒中患者的TGF-β1水平有所提升, 進(jìn)一步發(fā)現(xiàn), 合并使用西維來司他鈉2、7 d 后,患者體內(nèi)TGF-β1水平持續(xù)提高, 提示與西維來司他鈉的抗炎機(jī)制有關(guān), 推測(cè)在重癥腦卒中發(fā)病后因其特異性、強(qiáng)有力的抗炎作用, 相應(yīng)地TGF-β1消耗性減少。另外, 西維來司他鈉對(duì)中樞神經(jīng)的保護(hù)作用也與其抗氧化應(yīng)激、降低血腦屏障通透性有關(guān)。

綜上所述, 重癥腦卒中患者存在明顯的炎性反應(yīng)和抗炎機(jī)制不足, 西維來司他鈉一方面可以直接改善重癥腦卒中患者的炎癥反應(yīng), 另一方面可以提高TGF-β1水平。至于西維來司他鈉能否明顯降低重癥腦卒中患者死亡率, 能否改善此類患者的神經(jīng)功能缺損癥狀, 需要進(jìn)一步的臨床研究。