唐 強(qiáng) 阮 標(biāo) 李書聆 高競(jìng)逾 蔣中莉 梁紹偉

(1 重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,重慶市 401520;2 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科,云南省昆明市 650032)

膽脂瘤型中耳炎(cholesteatoma otitis media,COM)又稱中耳膽脂瘤,屬于慢性化膿性中耳炎的一種類型,主要是由于鱗狀上皮組織在中耳、乳突內(nèi)生長(zhǎng)、積聚,破壞聽覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu),從而導(dǎo)致聽力受損[1]。COM患者的主要臨床表現(xiàn)為鼓室穿孔、耳內(nèi)流膿等,隨著病情進(jìn)展患者可出現(xiàn)前庭病變、眩暈、面神經(jīng)病變、面癱等嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床上治療COM以手術(shù)為主,其中開放式乳突根治術(shù)是主要的手術(shù)方式。該術(shù)式主要通過(guò)徹底清理鼓室和乳突腔,改善引流,達(dá)到干耳的目的。但有研究顯示,開放式乳突根治術(shù)后干耳不徹底的患者,其術(shù)腔內(nèi)容易出現(xiàn)肉芽增生[2]。術(shù)腔肉芽增生可堵塞外耳道口,影響術(shù)腔引流,導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。因此,開放式乳突根治術(shù)后須按時(shí)進(jìn)行術(shù)腔換藥,及時(shí)清理肉芽等組織,使患者盡早恢復(fù)干耳。重組人表皮生長(zhǎng)因子(recombinant human epidermal growth factor,rh-EGF)是一種多功能細(xì)胞生長(zhǎng)因子,通過(guò)與細(xì)胞膜上的rh-EGF受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用。人體表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞的細(xì)胞膜上均存在rh-EGF受體,該受體在表皮細(xì)胞中的表達(dá)水平最高。rh-EGF與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后可以促使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列復(fù)雜的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、加速細(xì)胞新陳代謝。臨床研究顯示,rh-EGF用于修復(fù)燒傷、潰瘍創(chuàng)面可獲得良好的效果[3]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn),rh-EGF可促進(jìn)外傷性鼓膜穿孔、慢性鼓膜穿孔及糜爛鼻中隔黏膜的愈合[4]。同時(shí),rh-EGF可縮短鼻內(nèi)腔手術(shù)后術(shù)腔上皮化所需時(shí)間[5]。但rh-EGF應(yīng)用于開放式乳突根治術(shù)后術(shù)腔的效果如何,目前鮮見報(bào)告。本研究觀察rh-EGF對(duì)COM患者開放式乳突根治術(shù)后術(shù)腔上皮化的影響,并探討開放式乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2020年1月重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院收治的322例COM患者(322只耳)為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中醫(yī)耳鼻喉科學(xué)》[6]中COM的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)影像學(xué)、耳內(nèi)鏡及聽力檢查確診;(2)單側(cè)發(fā)病;(3)初次手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)先天性聽力障礙;(2)合并心、肺等重要臟器功能不全;(3)合并凝血功能障礙;(4)合并鼓膜穿孔、外耳道骨質(zhì)損傷及其他耳內(nèi)疾病;(5)不耐受麻醉。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組(n=197)和對(duì)照組(n=125),兩組患者的一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已經(jīng)獲得重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法: 所有患者均采用開放式乳突根治術(shù)進(jìn)行治療。全身麻醉后,于患耳后做2～3 cm切口,掀起耳廓,切除上鼓室/外耳道后壁,清除膽脂瘤,并在耳內(nèi)鏡下用刮匙將肉芽組織盡可能刮除干凈,保留正常聽小骨,以抗生素生理鹽水清洗術(shù)腔,打開耳道后壁的皮瓣,切除底部軟骨,常規(guī)引流,縫合切口。

1.2.2 術(shù)后處理:術(shù)后1.5～3.0周,在耳顯微鏡(Carl Zeiss AG,型號(hào):s88)或鼻內(nèi)鏡系統(tǒng)(STORZ公司,型號(hào):H3-Z)下抽除患者(取頭偏健側(cè)體位)術(shù)腔引流紗條,用75%酒精棉球消毒耳廓,用過(guò)氧化氫或碘附消毒術(shù)腔后用生理鹽水沖洗術(shù)腔。在此基礎(chǔ)上,使用浸潤(rùn)過(guò)rh-EGF凝膠(由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研制)的耳科小紗條貼附在觀察組患者術(shù)腔上,隨后用浸潤(rùn)過(guò)氫化可的松氯霉素滴耳液的耳科小紗條加壓填塞,以抑制肉芽組織過(guò)度生長(zhǎng)。直接使用浸潤(rùn)過(guò)氫化可的松氯霉素滴耳液的耳科小紗條加壓填塞對(duì)照組患者術(shù)腔,以抑制肉芽組織過(guò)度生長(zhǎng)。兩組均每隔3～4 d清理術(shù)腔滲出物1次,同時(shí)更換術(shù)腔填塞紗條。

1.3 觀察指標(biāo) (1)完全上皮化所需時(shí)間。用藥期間每3～4 d記錄兩組術(shù)腔創(chuàng)面的上皮化情況,并采用耳顯微鏡或鼻內(nèi)鏡系統(tǒng)采集圖像,直至術(shù)腔完全上皮化,記錄術(shù)腔完全上皮化所需時(shí)間。完全上皮化的判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:術(shù)腔內(nèi)無(wú)分泌物,上表皮光滑。(2)療效[8]。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查,檢查術(shù)腔上皮生長(zhǎng)情況,并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。無(wú)效:術(shù)腔仍有肉芽,引流不暢;有效:術(shù)腔肉芽消失,引流改善;治愈:術(shù)腔肉芽消失,術(shù)腔上皮化且光滑,引流通暢?？傆行?(治愈+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(3)并發(fā)癥發(fā)生情況及COM復(fù)發(fā)情況。告知患者出院后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月回院復(fù)查,記錄術(shù)后并發(fā)癥(切口感染、筋膜壞死、外耳道狹窄)發(fā)生情況及術(shù)后COM復(fù)發(fā)情況。COM復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn):耳道分泌物明顯堆積或流出,伴有不同程度的聽力損失;細(xì)菌培養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)室涂片檢查結(jié)果顯示分泌物有霉菌或細(xì)菌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析COM患者開放式乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素,采用R 3.5.3軟件和rms應(yīng)用程序包建立列線圖預(yù)測(cè)模型。采用pROC程序包繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評(píng)價(jià)列線圖預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度,采用Bootstrap自助抽樣法(B=1 000)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,分別采用riskRegression程序包、rmda程序包繪制校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析(decision curve analysis,DCA),以評(píng)估列線圖預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度和有效性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)腔完全上皮化時(shí)間和療效的比較 術(shù)后1周,觀察組患者術(shù)腔上皮薄且光滑平整,黏膜下毛細(xì)血管紋理清晰,無(wú)明顯瘢痕,而對(duì)照組術(shù)腔上皮厚且不平整,有明顯瘢痕,見圖1。觀察組術(shù)腔完全上皮化所需時(shí)間為(61.42±4.29)d,對(duì)照組術(shù)腔完全上皮化所需時(shí)間為(90.51±6.30)d,觀察組術(shù)腔完全上皮化所需時(shí)間短于對(duì)照組(t=49.130,P<0.001)。觀察組患者總有效率為91.88%(181/197)、對(duì)照組為88.80%(111/125),觀察組總有效率高于對(duì)照組(χ2=7.125,P=0.028)。見表2。

圖1 兩組患者術(shù)后1周術(shù)腔上皮化情況

表2 兩組患者療效的比較(n)

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及COM復(fù)發(fā)情況的比較 觀察組有9例患者術(shù)后出現(xiàn)切口感染,58例患者術(shù)后出現(xiàn)筋膜壞死,3例患者術(shù)后出現(xiàn)外耳道狹窄,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為35.53%(70/197);對(duì)照組有13例患者術(shù)后出現(xiàn)切口感染,37例患者術(shù)后出現(xiàn)筋膜壞死,9例患者術(shù)后出現(xiàn)外耳道狹窄,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為47.20%(59/125)。對(duì)照組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于觀察組(χ2=4.335,P=0.037)。觀察組患者術(shù)后COM復(fù)發(fā)率為11.68%(23/197),對(duì)照組患者術(shù)后COM復(fù)發(fā)率為20.80%(26/125),對(duì)照組患者術(shù)后COM復(fù)發(fā)率高于觀察組(χ2=4.935,P=0.026)。根據(jù)隨訪期間的復(fù)發(fā)情況將322例患者分為復(fù)發(fā)組(49例)和未復(fù)發(fā)組(273例)。

2.3 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者一般資料的比較 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組有吸煙史、病變組織清除不徹底、外耳道狹窄、上鼓室外側(cè)開放不全、后鼓室病變、術(shù)腔引流不暢、乙狀竇暴露、硬腦膜暴露、術(shù)后未使用rh-EGF的患者比例比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組一般資料的比較

2.4 COM患者開放式乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素分析結(jié)果 將2.3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量,將術(shù)后復(fù)發(fā)情況作為因變量,進(jìn)行多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。結(jié)果顯示,吸煙史、病變組織清除不徹底、上鼓室外側(cè)開放不全、后鼓室病變、術(shù)腔引流不暢、術(shù)后未使用rh-EGF是COM患者開放式乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(均P<0.05)。見表4及圖2。

圖2 多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析森林圖

2.5 COM患者開放式乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測(cè)模型 將COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中的影響因素作為預(yù)測(cè)因子構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,見圖3。例如,某COM患者,有吸煙史為41分,術(shù)腔引流不暢為30分,上鼓室外側(cè)開放不全為27分,病變組織清除不徹底為24分,后鼓室病變?yōu)?4分,術(shù)后未使用rh-EGF為21分,總分167分,其術(shù)后復(fù)發(fā)概率為85.7%,提示該患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。見圖3。

圖3 COM患者開放式乳突根治術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測(cè)模型

2.6 列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證結(jié)果 ROC曲線顯示,列線圖預(yù)測(cè)模型的曲線下面積為0.895(95%CI:0.776,0.981),提示列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的區(qū)分度,見圖4A。校準(zhǔn)曲線顯示,列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的概率與實(shí)際發(fā)生率間不存在明顯的偏差性(χ2=8.516,P=0.201),提示列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的準(zhǔn)確度,見圖4B。以術(shù)后復(fù)發(fā)情況作為狀態(tài)變量,列線圖預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)概率作為檢驗(yàn)變量,繪制DCA曲線,結(jié)果顯示,模型遠(yuǎn)離極端曲線,凈獲益率高,說(shuō)明有效性較好,見圖4C。

圖4 列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證結(jié)果

為防止列線圖預(yù)測(cè)模型的過(guò)度擬合,使用Bootstrap自助抽樣法(B=1 000)對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,內(nèi)部驗(yàn)證后列線圖預(yù)測(cè)模型的曲線下面積值為0.882(95%CI:0.753,0.961),列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的概率與實(shí)際發(fā)生概率間的平均絕對(duì)誤差為0.013,提示列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)效果。

3 討 論

術(shù)腔肉芽增生是COM患者開放式乳突根治術(shù)后的常見問(wèn)題之一。肉芽組織與術(shù)腔炎性滲出液潴留密切相關(guān)。有研究顯示,炎性滲出液在耳中停留時(shí)間越長(zhǎng),肉芽增生的風(fēng)險(xiǎn)就越大[9]。因此,對(duì)于行開放式乳突根治術(shù)的患者,須重視術(shù)后換藥,定期清理術(shù)腔,防止炎性滲出液積存,最大限度地降低肉芽增生的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),rh-EGF可加速乳突術(shù)腔上皮化,提高乳突根治術(shù)的療效[10]。本研究結(jié)果顯示,觀察組術(shù)腔完全上皮化所需時(shí)間短于對(duì)照組,總有效率高于對(duì)照組(均P<0.05),且與對(duì)照組相比,術(shù)后1周時(shí)觀察組術(shù)腔上皮薄且平整光滑,無(wú)明顯瘢痕。原因可能是開放式乳突根治術(shù)后術(shù)腔上皮化主要以上皮修復(fù)為主,而rh-EGF可抑制膠原合成,促進(jìn)膠原降解,使創(chuàng)面迅速上皮化,角質(zhì)上皮化又可以抑制成纖維細(xì)胞中膠原的合成,從而抑制瘢痕增生[11]。此外,本研究中觀察組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),提示開放式乳突根治術(shù)后在常規(guī)處理基礎(chǔ)上加用rh-EGF,可有效降低COM患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。這可能是由于rh-EGF可以促進(jìn)皮膚與黏膜創(chuàng)面組織修復(fù)過(guò)程中DNA、RNA的合成,將浸有rh-EGF的無(wú)菌紗條附于術(shù)腔上可以使殘余上皮沿著紗條表面生長(zhǎng),從而縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間,抑制細(xì)菌大量繁殖,避免瘢痕形成及外耳道狹窄。

雖然大部分COM患者經(jīng)開放式乳突根治術(shù)治療后可獲得痊愈,但部分患者術(shù)后仍會(huì)復(fù)發(fā),患耳繼續(xù)流膿,影響患者身心健康。因此,探索COM患者開放式乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素有重要意義。本研究中,納入的患者均采用開放式乳突根治術(shù)進(jìn)行治療,術(shù)后復(fù)發(fā)率為15.22%(49/322)。有學(xué)者對(duì)171例行開放式乳突根治術(shù)的COM患者進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率為45%[12];還有學(xué)者對(duì)45例行開放式乳突根治術(shù)的COM患者進(jìn)行為期3年的隨訪,發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率達(dá)24.2%[1]。上述研究報(bào)告的復(fù)發(fā)率均高于本研究的結(jié)果。原因可能是本研究隨訪時(shí)間較短,或者選取的研究對(duì)象存在差異。本研究進(jìn)一步利用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析COM患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素,結(jié)果顯示,吸煙史、病變組織清除不徹底、上鼓室外側(cè)開放不全、后鼓室病變、術(shù)腔引流不暢、術(shù)后未使用rh-EGF是COM患者開放式乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素(均P<0.05),與以往研究結(jié)果[13]相似。有研究顯示,吸煙者乳突根治術(shù)后預(yù)后不良的概率是不吸煙者的6倍[14]。原因可能是香煙中的某些物質(zhì)會(huì)損害中耳黏膜纖毛系統(tǒng),其中化學(xué)致敏物質(zhì)與免疫抑制物質(zhì)極易引起患耳復(fù)發(fā)。有學(xué)者對(duì)27例COM患者乳突根治術(shù)后再手術(shù)的原因進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)病變組織清除不徹底極易導(dǎo)致COM復(fù)發(fā)[15]。分析原因可能是術(shù)中因視野受限,較難清除竇腦膜角、聽小骨、乳突尖等部位的膽脂瘤,其中竇腦膜角、乳突尖、面神經(jīng)周圍炎性氣房易殘留病變組織,而鼓竇、乳突腔、上鼓室氣房較多,尤以氣化型乳突氣房最難以清除干凈。因此,手術(shù)時(shí)應(yīng)徹底開放殘留氣房,清除炎性黏膜及肉芽,使乳突腔達(dá)到骨骼化。還有研究顯示,上鼓室外側(cè)開放不全是乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)的原因之一,這可能是由于上鼓室膽脂瘤殘留并包裹聽小骨殘留物,或與面神經(jīng)嵴粘連,使上、中鼓室通路狹窄,引流不暢,極易導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。后鼓室是耳科手術(shù)的重要區(qū)域,但其位置較隱蔽,病變不易清除,極易造成術(shù)腔內(nèi)分泌物堆積,引起術(shù)腔感染或膽脂瘤復(fù)發(fā)[16]。此外,后鼓室與面神經(jīng)垂直段的距離只有約0.76 mm,所以在清理后鼓室病變時(shí),為充分開放后鼓室,需要削除面神經(jīng)嵴和外耳道后方部分骨質(zhì),易造成面神經(jīng)損傷,導(dǎo)致患者預(yù)后不良[17]。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)腔引流不暢也會(huì)增加術(shù)后COM復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由于面神經(jīng)嵴過(guò)高會(huì)影響術(shù)腔引流,削低面神經(jīng)嵴是手術(shù)關(guān)鍵[18]。因此,較理想的面神經(jīng)嵴內(nèi)端應(yīng)稍高于砧骨窩及外半規(guī)管嵴,這樣可以保持足夠?qū)挸ǖ男g(shù)腔引流空間。

列線圖可直觀展示統(tǒng)計(jì)模型,精確量化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。已有研究報(bào)告,列線圖可以預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者腹腔鏡肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[20]、老年早期胃癌患者內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[21]、宮頸上皮內(nèi)瘤變患者宮頸環(huán)形電切術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[22]等。本研究構(gòu)建COM患者開放式乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型,結(jié)果顯示,該模型具有較好的區(qū)分度、準(zhǔn)確度和有效性,提示該列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的臨床適用性。

綜上所述,COM患者行開放式乳突根治術(shù)后使用rh-EGF可以縮短術(shù)腔完全上皮化所需時(shí)間,提高治療總有效率,降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。COM患者開放式乳突根治術(shù)后復(fù)發(fā)與吸煙史、病變組織清除不徹底、上鼓室外側(cè)開放不全、后鼓室病變、術(shù)腔引流不暢、術(shù)后未使用rh-EGF有關(guān),基于這些因素所構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)效能及臨床適用性。但本研究為單中心研究,僅進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證,無(wú)法獲取足夠的樣本量進(jìn)行有效的外部驗(yàn)證,今后還需進(jìn)行多中心、大樣本的外部驗(yàn)證以評(píng)估列線圖預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用效果。