張 莉，馮鐘文，周鵬翔，葉 溪，陳曉宇△

（1.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，廣西 南寧 530021； 2.北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京 100191； 3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191）

目前，我國(guó)一般人群中，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性慢性乙型肝炎（CHB）患者數(shù)為2 000萬(wàn)～3 000萬(wàn)，肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）患者中，由乙型肝炎病毒（HBV）所致者分別占77%和84%［1］，且是HCC 的主要病因。肝硬化失代償期出現(xiàn)并發(fā)癥將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。2017 年的全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究顯示，39%肝癌和29%肝硬化由HBV 引起，全球約有160 萬(wàn)肝硬化和其他慢性肝病新發(fā)病例、4 580 萬(wàn)現(xiàn)存病例，導(dǎo)致130 萬(wàn)人死亡和3 890 萬(wàn)傷殘調(diào)整生命年（DALYs）［2］?？梢?jiàn)，HBV 所致肝硬化及其并發(fā)癥給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。規(guī)范化抗HBV 治療可降低HCC 風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。核苷酸類似物（NAs）主要包括替諾福韋（TFV）、恩替卡韋（ETV）等，該類藥用于抗病毒治療已被我國(guó)及其他多國(guó)指南納入ⅠA類推薦［1，3］。國(guó)內(nèi)已上市的TFV 有富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、艾米替諾福韋（TMF），治療乙型肝炎的近期療效與ETV 相當(dāng)，但由于TFV 進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，相比ETV 具有孕婦適用及骨、腎功能保護(hù)等優(yōu)勢(shì)，受到臨床醫(yī)師和患者的青睞［4］。目前尚無(wú)研究綜合評(píng)估TFV之間、TFV相比其他治療方案治療CHB 的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。鑒于此，本研究中對(duì)TFV 治療CHB 的臨床有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性等進(jìn)行快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA），評(píng)價(jià)TFV 相較其他口服NAs 的優(yōu)勢(shì)與局限，以期為CHB 臨床合理用藥方案的制訂提供循證依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，以及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang）、維普（VIP）等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)檢索國(guó)內(nèi)外HTA 機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)。以“替諾福韋”或“Tenofovir”為關(guān)鍵詞行全文檢索或主題檢索，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2022年8月4日，同時(shí)補(bǔ)充納入研究的參考文獻(xiàn)列表。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為HTA 報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）/Meta 分析及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究（PE）。研究對(duì)象為確診CHB的成年（≥18歲）患者。干預(yù)措施為T(mén)FV 單藥；對(duì)照措施為使用安慰劑或其他口服NAs，劑量和療程均不限。結(jié)局指標(biāo)，有效性指標(biāo)主要包括①HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率、③乙型肝炎病毒e 抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)換率、④HCC 發(fā)生率、⑤死亡率/肝移植率；安全性指標(biāo)主要包括⑥總不良反應(yīng)發(fā)生率、⑦低磷血癥發(fā)生率、⑧肌酸激酶異常發(fā)生率、⑨腎功能損害發(fā)生率；經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)主要包括⑩增量成本-效果/效用比等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦；合并其他嗜肝病毒患者；免疫缺陷患者（感染人類免疫缺陷病毒或合并惡性腫瘤）。未明確報(bào)告TFV 相關(guān)結(jié)果的研究；未經(jīng)同行評(píng)議、重復(fù)發(fā)表或無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名評(píng)價(jià)者依次通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要和全文篩選文獻(xiàn)，并按預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取數(shù)據(jù)。SR/Meta 分析主要提取第一作者姓名、發(fā)表年份、納入研究類型與數(shù)量、患者總數(shù)、隨訪時(shí)間、干預(yù)與對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)；PE 研究主要提取第一作者姓名，發(fā)表年份，研究的類型、地域、視角、模型、時(shí)限，貨幣單位及年份、干預(yù)與對(duì)照措施。如遇分歧則通過(guò)討論或咨詢第3名評(píng)價(jià)者解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

HTA報(bào)告，采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制定的HTA清單評(píng)價(jià)；SR/Meta分析，采用AMSTAR 2量表［5］評(píng)價(jià)，共16個(gè)條目，以是、否、部分是分別作答，遴選出7個(gè)關(guān)鍵條目，根據(jù)條目符合情況劃分為高、中、低、極低4個(gè)質(zhì)量等級(jí)；專利（PE），采用CHEERS 2022量表［6］評(píng)價(jià)，共28個(gè)條目，以是、否、不適用分別作答。21～28分為高質(zhì)量，11～20分為中等質(zhì)量，0～10分為低質(zhì)量。

1.5 評(píng)價(jià)方法

依據(jù)《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（2021 年版試行）》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品遴選指南》，采用快速HTA 的方法評(píng)估TFV 相比常規(guī)護(hù)理治療或其他NAs 治療方案治療CHB的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩得12 843 篇文獻(xiàn)，最終納入35 篇［7-41］，包括23 篇SR/ Meta 分析和12 篇PE 研究。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flowchart of study screening

2.2 納入研究的基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1、表2（LAM 為拉米夫定，LdT為替比夫定，ADV為阿德福韋）。SR/Meta分析文獻(xiàn)中，7篇為高質(zhì)量，9篇為低質(zhì)量，7篇為極低質(zhì)量；PE 文獻(xiàn)中，11篇為高質(zhì)量，1篇為中等質(zhì)量。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

表2 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本信息Tab.2 Basic information of included pharmacoeconomic studies

2.3 有效性

2.3.1 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率

基于RCT 的Meta 分析顯示，TDF 與ETV 治療12～24 周及144 周時(shí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR= 1.04，95%CI（1.00，1.09），P> 0.05］；治療48，96 周時(shí)，TDF效果更佳［RR= 1.14，95%CI（1.04，1.26），P< 0.05；RR=1.08，95%CI（1.03，1.13），P<0.05］［7］?；诰W(wǎng)狀Meta分析顯示，TDF 與TAF 治療48周時(shí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）［11］。TDF 效果優(yōu)于ETV［RR=1.11，95%CI（0.69，1.79），P<0.05］，藥物HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率排名TDF > ETV > LdT > LAM > ADV［10］；所有NAs效果均優(yōu)于安慰劑［9］。

基于觀察性研究的SR/ Meta 分析顯示，患者使用TDF后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率升高，但不同患者在隨訪2年后的療效有差異。8 篇文獻(xiàn)顯示，治療48 周時(shí)TDF 效果優(yōu)于ETV，但其中3 篇無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15-16，19］；治療72，96 周時(shí)，TDF 效果與ETV 比較無(wú)顯著差異［OR=1.43，95%CI（0.78，2.62），P> 0.05］［11］；治療144 周時(shí)TDF效果優(yōu)于ETV［OR= 1.31，95%CI（1.16，1.49），P<0.05］［25］。

2.3.2 ALT 復(fù)常率

治療24 周時(shí)，ETV 效果優(yōu)于TDF［RR= 0.87，95%CI（0.77，0.98），P<0.05］；治療48～144 周時(shí)兩者效果相當(dāng)［RR=0.94，95%CI（0.88，1.01），P>0.05］［7］。

2.3.3 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率

治療48 周時(shí)，TDF 效果優(yōu)于ETV［RR= 1.57，95%CI（1.23，1.99），P<0.05］［8］，在其他觀察周期內(nèi)則未見(jiàn)顯著差異（P>0.05）［7，18］?；诰W(wǎng)狀Meta 分析的結(jié)果證實(shí)，NAs單藥治療效果與安慰劑相當(dāng)（P>0.05）［9］。

2.3.4 HCC 發(fā)生率

TDF 與較低的HCC 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［aHR= 0.81，95%CI（0.72，0.91），P< 0.05］，特別是來(lái)自亞洲［aHR=0.76，95%CI（0.66，0.87），P< 0.05］和初治［aHR=0.74，95%CI（0.65，0.84），P< 0.05］的患者［20］。YUAN等［24］的研究指出，隨訪時(shí)間≥4年時(shí)TDF與ETV效果無(wú)顯著差異［HR=0.86，95%CI（0.72，1.04），P>0.05］。

2.3.5 死亡率/肝移植率

TDF 與ETV 對(duì)死亡率/ 肝移植率的影響無(wú)顯著差異［HR=0.93，95%CI（0.73，1.17），P>0.05］［23］。

2.4 安全性

治療48 周時(shí)總不良反應(yīng)發(fā)生率，TDF 與ETV 相當(dāng)［RR= 1.27，95%CI（0.44，3.65），P> 0.05］［8］。TDF 引發(fā)低磷血癥發(fā)生率高于ETV［RR= 4.008，95%CI（1.485，10.820），P<0.05］［16］。治療48，96，144 周時(shí)兩藥引起肌酸激酶異常比例相當(dāng)［RR= 0.93，95%CI（0.54，1.61），P> 0.05］［7］。TDF 用藥后肌酐值升高較ETV 更顯著［RR= 1.601，95%CI（1.035，2.478），P<0.05］［16］。

2.5 經(jīng)濟(jì)性

2.5.1 成本-效果分析

1 篇研究基于中國(guó)衛(wèi)生體系角度評(píng)估（結(jié)局指標(biāo)為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率）［30］。結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性患者中，TDF 的成本- 效果比（CER =ΔC/ΔE）最低，LAM 和ADV 的CER 分別為63.27 元/ 1 個(gè)療效單位，9.77 元/1 個(gè)療效單位；ETV 和LdT 與TDF 比較，成本較高，但效果不及。HBeAg 陰性患者中，LAM 的CER 最低，TDF，ETV，LdT 的CER 分別為108.46 元/ 1 個(gè)療效單位、304.37 元/ 1 個(gè)療效單位、171.32 元/ 1 個(gè)療效單位。ADV和LAM相比成本較高且效果不及。

2.5.2 成本-效用分析

4 篇PE 研究基于全社會(huì)角度評(píng)估。陳幸等［31］的研究結(jié)果顯示，TAF 與TDF 比較的增量成本- 效果比（ICER）為353 139.95 元/質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），高于193 932 元/ QALY 的支付閾值，即TDF 更有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。但DILOKTHORNSAKUL 等［40］的研究結(jié)果顯示，TAF與TDF的成本分別為21 056美元和21 148美元，與常規(guī)護(hù)理比較增加的QALY 均為15.24，提示TAF 較TDF 更具有經(jīng)濟(jì)性。另2 篇PE［32-33］表明，目前在中國(guó)，ETV經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于其他NAs。

6 篇PE 研究基于其他衛(wèi)生體系角度評(píng)估。LAI等［37］的研究結(jié)果表明，在中國(guó)，HBeAg 陰性（或陽(yáng)性）的患者中，ETV 相比其他NAs 均更有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)。其他國(guó)家的4 篇PE［35-36，38，41］研究結(jié)果顯示，TDF 相較其他NAs 更有經(jīng)濟(jì)性。KE 等［39］的研究結(jié)果顯示，ETV 相比其他NAs更有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)。

3 討論

本研究中所用質(zhì)量評(píng)價(jià)工具均為最新版，保證了本研究的規(guī)范性，使研究結(jié)果更穩(wěn)定可靠。療效方面，基于RCTs 和觀察性研究的SR/ Meta 分析研究結(jié)果提示，TFV 與ETV 在乙肝病毒抑制及轉(zhuǎn)氨酶（ALT）恢復(fù)正常等方面相當(dāng)，且優(yōu)于其他的口服NAs；然而，在遠(yuǎn)期療效方面，關(guān)于TFV對(duì)HCC發(fā)生率的影響目前仍存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究。安全性方面，相比其他NAs，TFV 與ETV 總不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，但對(duì)肝毒性、腎毒性和對(duì)骨密度的影響尚不明確，需更多的研究來(lái)評(píng)估各類口服核苷酸類似物的相對(duì)安全性。經(jīng)濟(jì)性方面，本研究中發(fā)現(xiàn)，在加拿大、意大利、土耳其及秘魯?shù)葒?guó)家，TDF相比ETV均有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；然而在泰國(guó)，TDF相比TAF無(wú)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；值得注意的是，在中國(guó)，ETV經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于TDF及TAF。

在全球范圍內(nèi)，CHB 仍是肝硬化、HCC 和肝臟相關(guān)死亡率的主要原因之一［42］。國(guó)際指南批準(zhǔn)的2 種一線抗病毒HBV 治療包括以α-干擾素（IFN-α）為基礎(chǔ)的治療方案，刺激對(duì)HBV 的自然免疫反應(yīng)；或口服NAs，抑制HBV 復(fù)制，如ETV 和TFV［43］。最新的NAs ——TMF 于2021 年在中國(guó)上市，治療48 周數(shù)據(jù)顯示，其與TDF 的有效性呈非劣效，骨腎安全性更佳［44］。由于目前可獲取的數(shù)據(jù)有限，尚無(wú)SR/Meta分析。TAF于2018年11月在中國(guó)獲批用于HBV 治療。本研究納入多篇SR的結(jié)果均提示，TAF 與TDF 和ETV 治療CHB 患者（HBeAg陰性或陽(yáng)性），144 周內(nèi)有效性基本相當(dāng)。目前TDF 與ETV 對(duì)HCC 發(fā)生率的影響尚有爭(zhēng)議，是研究熱點(diǎn)；而TAF因獲批治療CHB時(shí)間尚短，尚無(wú)5年以上觀察遠(yuǎn)期療效的SR/Meta 分析。因此仍需大樣本、高質(zhì)量的對(duì)照研究以進(jìn)一步證實(shí)。

TAF 的特點(diǎn)是其活性代謝物的胞內(nèi)濃度比TDF 高6.5 倍，血漿循環(huán)濃度比TDF 低91%［45］?；诖怂帉W(xué)特性，全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，TAF 治療96 周后髖關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度下降程度明顯低于TDF；治療后預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降的中位值也明顯低于TDF［46］。因口服NAs 不良反應(yīng)較少，且多為散發(fā)，因此學(xué)者對(duì)其研究及關(guān)注較少。SHEN等［47］使用貝葉斯法評(píng)價(jià)NAs在成人CHB 治療中的相對(duì)安全性，結(jié)果各NAs 間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異；肝毒性排序LAM > ADV >TDF>ETV >LdT；腎毒性排序因信息不足尚不能形成結(jié)論。經(jīng)濟(jì)性研究中發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外結(jié)果不一致，TFV 2021年在我國(guó)進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范疇，帶量采購(gòu)后藥品價(jià)格調(diào)整較大，納入文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間均較早，因此藥物的藥品定價(jià)可能是影響經(jīng)濟(jì)性評(píng)估結(jié)果的關(guān)鍵。

本研究中全面總結(jié)了TFV 用于CHB 治療的二次證據(jù)，得出了較全面和可靠的結(jié)論，但仍存在一些局限性。由于快速HTA是基于SR/Meta分析和PE的結(jié)論進(jìn)行綜合評(píng)估，因此受限于納入研究的分析質(zhì)量和檢索時(shí)限，最新發(fā)表的原始研究可能未納入本次討論。此外，盡管對(duì)納入的SR/Meta 分析及PE 進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)，但仍不能排除原始研究帶來(lái)的潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解讀質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果。同時(shí)，各類NAs 藥物可能隨著國(guó)家藥品政策的調(diào)整而降價(jià)，經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎借鑒，并根據(jù)定價(jià)動(dòng)態(tài)調(diào)整?；谏鲜鼍窒扌院脱芯款I(lǐng)域的不斷發(fā)展，未來(lái)仍需進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證和完善這些結(jié)論。

本研究為醫(yī)師和政策制訂者提供了循證支持。醫(yī)師可據(jù)此及患者的個(gè)體情況，如年齡、性別、病毒載量、肝功能等，結(jié)合藥物的特點(diǎn)和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，制訂個(gè)體化的治療方案。如對(duì)于更考慮經(jīng)濟(jì)性的患者，在具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的國(guó)家，TFV可作為首選藥物。此外，政策制訂者可借鑒研究結(jié)果，制訂合理的醫(yī)保政策和藥物定價(jià)策略，以促進(jìn)藥物的合理應(yīng)用和提高可及性。

綜上所述，TFV 治療成人CHB 的近期療效和安全性與ETV 相當(dāng)，且較其他NAs 更佳。TFV 在我國(guó)尚無(wú)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。將來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步探討遠(yuǎn)期療效、潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)、價(jià)格調(diào)整等因素對(duì)該結(jié)論的影響。