鐘 丹，劉家怡，劉 耀△

（1.中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心，重慶 400042； 2.重慶市巴南區(qū)第二人民醫(yī)院，重慶 400054）

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是免疫功能受損患者常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一，其病程進(jìn)展迅速，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，且可供選擇的治療藥物有限。復(fù)方磺胺甲噁唑（TMP - SMX）是治療PJP 的一線(xiàn)藥物，但磺胺過(guò)敏PJP患者的治療困難巨大。相關(guān)指南推薦腎功能正?；颊逿MP-SMX治療PJP的標(biāo)準(zhǔn)劑量（以TMP計(jì)，下文同）為15～20 mg/（kg·d），但30%～50%的患者會(huì)因標(biāo)準(zhǔn)劑量磺胺所致不良反應(yīng)而停藥，且磺胺不良反應(yīng)與劑量相關(guān)［1］，因此，低劑量磺胺的有效性亦值得探討。本研究中就臨床藥師參與的1 例低劑量磺胺治療PJP 伴磺胺過(guò)敏的案例進(jìn)行分析，為磺胺過(guò)敏PJP的治療及低劑量磺胺的臨床應(yīng)用提供更多參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，56 歲，體質(zhì)量50 kg，入院前半月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)氣促、咳嗽、咳痰，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咯血，夜間可平臥入睡。因氣促癥狀加重1周，伴全身乏力，于2021年12月28日收入陸軍特色醫(yī)學(xué)中心治療?；颊?018年6月因乏力、牙齦出血于外院確診為多發(fā)性骨髓瘤，于當(dāng)年7 月起予化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療），后多次調(diào)整化療方案，至入院時(shí)規(guī)律服用環(huán)磷酰胺+來(lái)那度胺及隨訪(fǎng)中。2021 年9 月24 日外院胸部CT 示，雙肺少許散在小結(jié)節(jié)，炎性結(jié)節(jié)可能；10月5日G試驗(yàn)結(jié)果251.78 pg/mL，GM 試驗(yàn)結(jié)果0.12（陰性），痰液真菌免疫熒光染色可找見(jiàn)真菌菌絲；10月8日起予氟康唑［每次0.2 g、每日1次（qd）］+頭孢他啶［每次2 g、每12 h 1次（q12 h，q6 h，q8 h等的意思以此類(lèi)推）］治療1周后出院；11月初因G試驗(yàn)結(jié)果繼續(xù)升高，外院門(mén)診予口服（po）伏立康唑（每次200 mg、q12 h）治療，至入我院時(shí)已服用2月余；11月16日GM試驗(yàn)結(jié)果0.17（陰性）；12 月24 日外院胸部X 線(xiàn)攝片見(jiàn)肺紋理稍增多。

入院體格檢查示，體溫36.6 ℃，心率111次/分，呼吸頻率21次/分，血壓102/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。當(dāng)日完善相關(guān)檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）4.58 × 109/L、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）86.9 %，血紅蛋白（Hb）96 g/ L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）145 × 109/ L，C 反應(yīng)蛋白（CRP）35.88 mg/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）22 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）15 U / L，肌酐（Cr）61 μmol / L。動(dòng)脈血?dú)夥治鍪?，pH 7.45，血氧分壓83 mmHg，二氧化碳分壓28.7 mmHg。胸部CT 示，雙肺散在磨玻璃影，雙肺下葉散在斑片、條索影（見(jiàn)圖1 A、圖1 B），考慮炎性病變，特殊類(lèi)型感染（可能）。患者系多發(fā)性骨髓瘤放射治療和化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱(chēng)放化療）后免疫抑制狀態(tài)，結(jié)合其胸部CT、低氧血癥及活動(dòng)后氣促等癥狀，臨床考慮PJP，但仍需進(jìn)一步排除EB 病毒、巨細(xì)胞病毒等感染。

圖1 患者肺部CT檢查結(jié)果Fig.1 Results of pulmonary CT scan in the patient

2 治療經(jīng)過(guò)

入院第1 天，予頭孢唑肟［2 g、q12 h、靜脈滴注（ivgtt）］+更昔洛韋（0.25 g、q12 h、ivgtt）及TMP-SMX片（0.96 g、每日3次（tid）、po］治療，并予甲潑尼龍（40 mg、qd、ivgtt）。同時(shí)完善呼吸道九聯(lián)檢、EB 病毒及巨細(xì)胞病毒檢測(cè)。第2天患者服用TMP-SMX后出現(xiàn)惡心、嘔吐，且雙上肢及胸前出現(xiàn)少量散在紅色皮疹，伴瘙癢。臨床藥師查看并仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者后考慮為T(mén)MP-SMX 不良反應(yīng)，暫停使用該藥。第3 天患者皮疹消退，惡心、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)。第4 天患者3 種檢測(cè)結(jié)果陰性，停用更昔洛韋。臨床擬針對(duì)PJP 進(jìn)行治療，臨床藥師參與治療方案討論。針對(duì)患者使用TMP-SMX 磺胺過(guò)敏或治療失敗時(shí)，指南推薦以下藥物：①氨苯砜（100 mg、qd、po）+甲氧芐啶［15 mg/（kg·d）、tid、po］；②克林霉素［600 mg、q6 h、靜脈注射（iv），800 mg、q8 h、iv 或600 mg、q8 h、po］+伯氨喹（30 mg、qd、po）；③羥乙磺酸噴他脒（4 mg/kg、qd、iv）；④阿托伐醌（750 mg、bid、po）；⑤卡泊芬凈（50 mg、qd、iv）［2］?；颊叻没前泛蟪霈F(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，但噴他脒、氨苯砜、阿托伐醌、伯氨喹等藥物已無(wú)法在市場(chǎng)上獲得；卡泊芬凈治療PJP 療效存在爭(zhēng)議，價(jià)格昂貴，且該用法不在醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍內(nèi)?；颊叽舜芜^(guò)敏未出現(xiàn)喉頭水腫、血壓下降、剝脫性皮炎等癥狀，綜合考慮，臨床藥師建議行磺胺脫敏治療，醫(yī)師采納。但與患者充分溝通后，患者因個(gè)人原因決定轉(zhuǎn)院治療。外院就診時(shí)，由于患者對(duì)磺胺過(guò)敏，予卡泊芬凈50 mg（首劑70 mg，qd、ivgtt）+ 克林霉素（0.6 g、q8 h、ivgtt）治療，半月后仍感氣促明顯，患者拒絕繼續(xù)使用，遂出院，并于2022年1月24日再次入我院治療，入院時(shí)體溫37.0 ℃，心率108次/分，呼吸頻率20次/分，血壓110/75 mmHg。入院完善相關(guān)檢查，WBC 4.05 × 109/ L，NEUT%75.5%，Hb 95 g/L，PLT 166×109/L，CRP 33.57 mg/L，ALT 26 U/L，AST 25 U/L，Cr 58 μmol/L。動(dòng)脈血?dú)夥治觯ū菍?dǎo)管吸氧3 L/min條件下檢測(cè)）示，pH 7.42，氧分壓100.2 mmHg，二氧化碳分壓22.1 mmHg?？紤]卡泊芬凈療效欠佳，臨床藥師仍建議行磺胺脫敏治療，醫(yī)師采納。與患者充分溝通后，在予心電監(jiān)護(hù)、做好速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的搶救預(yù)案下，入院當(dāng)天由臨床藥師和主治醫(yī)師共同為患者行快速脫敏治療［3］：取TMP - SMX 片（每片480 mg，含TMP 80 mg 及SMX 400 mg）1 片研磨成粉末，加滅菌注射用水20 mL溶解，作為母液（質(zhì)量濃度以TMP計(jì)為4 mg/mL）。10：10予首劑，將母液等度稀釋1 000 倍（TMP 質(zhì)量濃度為0.004 mg/mL），予1 mL po。11：10 予第2 劑，將母液等度稀釋100 倍（TMP 質(zhì)量濃度為0.04 mg/mL），予1 mL po。12：10予第3劑，將母液稀釋10倍（TMP質(zhì)量濃度為0.4 mg/mL），予1 mL po。13：10予第4 劑，予母液1 mL po。14：10 予第5 劑，TMP-SMX片半片口服。15：10 予第6 劑，TMP - SMX 片2 片口服。每劑藥物服用后均飲水180 mL。脫敏治療過(guò)程中，患者意識(shí)清楚，應(yīng)答切題，未出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹瘙癢等反應(yīng)。脫敏結(jié)束時(shí)監(jiān)測(cè)血壓112/61 mmHg，心率91次/分。此后繼續(xù)予TMP-SMX 片（0.96 g、tid、po）治療?；颊哂谕庠褐委煏r(shí)使用甲潑尼龍（40 mg、qd、ivgtt）治療，入我院時(shí)已換藥并減量至潑尼松20 mg、qd、po，續(xù)用。第2天查胸部CT示，病灶較首次入院當(dāng)天有吸收（見(jiàn)圖1 C、圖1 D）。第4 天患者氣促較前緩解，查血鉀3.2 mmol/L，予氯化鉀緩釋片（1 g、tid、po）對(duì)癥治療，余未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，潑尼松減量至10 mg、qd、po治療。第8天患者氣促明顯緩解，生命體征平穩(wěn)，予出院?；颊叱鲈豪^續(xù)口服TMP -SMX片至完成1個(gè)療程（21 d），期間未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，門(mén)診復(fù)查肝腎功能正常。2022年2月16日復(fù)查胸部CT，較1月25日病灶吸收明顯（見(jiàn)圖1 E、圖1 F），肺部感染治愈。

3 討論

3.1 磺胺脫敏的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

脫敏指征：對(duì)于機(jī)體無(wú)法耐受的藥物，可通過(guò)藥物脫敏誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)引起超敏反應(yīng)的藥物建立短暫耐受［4］。藥物（如β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物）［5］脫敏通常被用于由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)機(jī)制引起的過(guò)敏反應(yīng)，但也可用于非IgE 介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，如利福平、異煙肼及TMP-SMX 的脫敏［6-7］。藥物脫敏風(fēng)險(xiǎn)較高，需充分了解患者情況、權(quán)衡利弊，僅適用于經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估后，由于替代治療藥物缺乏或考慮經(jīng)濟(jì)學(xué)因素的情況，藥物脫敏有如下禁忌證：嚴(yán)重哮喘或慢性阻塞性肺疾??；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；未控制的心血管疾病、慢性肝腎疾??；伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥疹（DRESS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、Stevens -Johnson綜合征（SJS）、急性發(fā)疹性膿皰病（AGEP）；皮膚/全身性血管炎、廣泛的黏膜潰瘍、內(nèi)臟器官受累、未控制的自身免疫性疾?。?-5］。脫敏過(guò)程須在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）或具有搶救設(shè)施的病房中進(jìn)行，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟悉藥物過(guò)敏的癥狀和體征，同時(shí)掌握藥物過(guò)敏的處理及救治方案。

脫敏方法選擇：磺胺脫敏治療的成功率為54%～100%［8］。脫敏方法根據(jù)脫敏的時(shí)長(zhǎng)可分為快速脫敏方案［9］（脫敏時(shí)間≤1 d）和緩慢脫敏方案［10］（脫敏時(shí)間>1 d）。1 篇回顧性研究顯示，非人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染患者使用快速、緩慢脫敏方案成功率分別為98%和76%［8］。DEMOLY 等［11］在HIV 感染患者中使用快速脫敏方案進(jìn)行磺胺脫敏治療，成功率為95%。KALANADHABHATTA 等［12］的研究顯示，使用快速脫敏方案的13例HIV感染患者成功率可達(dá)100%［12］。綜合上述研究，快速脫敏方案與緩慢脫敏方案相比成功率相仿或略高。本案例患者無(wú)脫敏禁忌證，經(jīng)二線(xiàn)藥物卡泊芬凈治療后癥狀好轉(zhuǎn)不明顯，存在替代藥物缺乏的問(wèn)題。臨床藥師綜合評(píng)估后，建議行快速脫敏治療，醫(yī)師采納。值得注意的是，藥物脫敏建立的耐受性是暫時(shí)的，停藥幾小時(shí)即可能失去耐受性。若需繼續(xù)使用，則須重復(fù)脫敏過(guò)程［13］。

低劑量磺胺治療方案的制訂：對(duì)于PJP 的治療，指南推薦腎功能正?；颊逿MP劑量為15～20 mg/（kg·d），但此劑量可能引起不良反應(yīng)致使被迫停藥或更換治療方案。有研究表明，TMP-SMX不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，且T淋巴細(xì)胞CD4+計(jì)數(shù)<100個(gè)/μL、年齡>34歲是發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素［14-15］。本例患者56 歲，輕度貧血，予15～20 mg/（kg·d）的TMP-SMX，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，而患者經(jīng)卡泊芬凈治療后效果欠佳，若因不良反應(yīng)導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)使用TMP-SMX，已無(wú)其他可供選擇的治療方案。臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，與10～15 mg/（kg·d）或15～20 mg/（kg·d）相比，TMP-SMX劑量<10 mg/（kg·d）治療PJP 30 d的有效率相當(dāng)或更高，且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，患者磺胺耐受性升高［1，16-17］。因此，臨床藥師建議可給予患者10 mg/（kg·d），醫(yī)師采納，患者體質(zhì)量50 kg，予0.96 g、tid、po 的治療方案，治愈，且除低血鉀外未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

不良反應(yīng)特征及應(yīng)對(duì)：TMP - SMX 相關(guān)不良反應(yīng)除皮疹、胃腸道反應(yīng)外，還包括骨髓抑制、肝功能異常、電解質(zhì)紊亂、發(fā)熱等，常在用藥1～2 周后出現(xiàn)［18］。在后續(xù)治療過(guò)程中需注意監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。TMPSMX 亦可引起腎臟損害，發(fā)生結(jié)晶尿、血尿和管型尿，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生腎炎或腎小管壞死，因此需囑患者多飲水，維持每日尿量>2 000 mL。同時(shí)，患者系脫敏治療后使用TMP-SMX，告知患者需規(guī)律服用，不可擅自停藥或改變劑量，避免失去藥物脫敏所建立的短暫耐受性。服用TMP - SMX 4 d 后，患者出現(xiàn)低血鉀，予氯化鉀緩釋片（1 g、tid、po）對(duì)癥治療后，血鉀恢復(fù)正常。

糖皮質(zhì)激素的使用：糖皮質(zhì)激素可減輕肺間質(zhì)炎癥滲出、改善肺換氣功能。因此，在HIV感染患者PJP的治療中，指南及臨床研究均推薦，當(dāng)動(dòng)脈血氧分壓<70 mmHg或肺泡-動(dòng)脈氧梯度>35 mmHg 時(shí)，若無(wú)相關(guān)禁忌證，建議在發(fā)病后盡早使用糖皮質(zhì)激素，并與病原學(xué)治療同時(shí)進(jìn)行［2，19-20］。對(duì)于非HIV 感染患者的PJP 治療，亦有研究證明，予劑量≥60 mg/d強(qiáng)的松能顯著縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間及入住ICU 的時(shí)間［21］。因此，仍推薦非HIV 感染患者在發(fā)生中重度PJP 時(shí)使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行輔助治療［19］。故本例患者在磺胺治療的同時(shí)予潑尼松口服，并逐漸減量至停藥。同時(shí)，治療過(guò)程中需關(guān)注患者大便隱血情況及胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 臨床藥師的價(jià)值

PJP 患者面臨磺胺過(guò)敏或二線(xiàn)藥物治療效果欠佳時(shí)，在綜合評(píng)估患者病情及過(guò)敏反應(yīng)的情況下，可行磺胺脫敏治療，且低劑量磺胺治療PJP 的效果亦值得參考。本案例中，臨床藥師全程參與患者治療方案的制訂，通過(guò)藥學(xué)監(jiān)護(hù)提高了藥物治療的有效性、安全性與經(jīng)濟(jì)性，促進(jìn)了臨床合理用藥。