林航羽，徐 玥，陳奕杰，王 麗，劉梅青，李維鎮(zhèn)，梁月琴

（云南省昆明市延安醫(yī)院，云南 昆明 650000）

圍術(shù)期患者由于存在術(shù)前禁食、術(shù)中創(chuàng)傷、麻醉、失血失液、手術(shù)應(yīng)激等多重因素，極易發(fā)生電解質(zhì)紊亂、內(nèi)環(huán)境不平衡等情況，手術(shù)風(fēng)險增加［1］。晶體液為液體復(fù)蘇治療的首選藥物［2］，不同晶體液對患者的水、電解質(zhì)平衡，酸堿平衡，滲透壓，凝血功能，肝腎功能狀態(tài)有較大影響，從而影響其預(yù)后。故正確評估圍術(shù)期晶體液選擇的合理性及準(zhǔn)確性，對于維持手術(shù)患者血流動力學(xué)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善重要器官組織灌注及氧供，避免因晶體液選擇不當(dāng)造成患者內(nèi)環(huán)境紊亂、臟器功能障礙有重要意義。本研究中從有效性、安全性、適宜性、經(jīng)濟性、可及性、創(chuàng)新性6個維度，綜合評價乳酸鈉林格注射液、醋酸鈉林格注射液及鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液（以下分別簡稱乳酸鈉林格、醋酸鈉林格、鈉鉀鎂鈣）這3 種臨床常用晶體液在圍術(shù)期的應(yīng)用，以期為醫(yī)院臨床圍術(shù)期晶體液的選擇提供循證依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

查閱相關(guān)藥品說明書，國內(nèi)外文獻（檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022 年1 月4 日的文獻，檢索詞為3 種藥品的中英文名稱等），云南省藥品集中采購平臺及國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心、國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站等以獲取資料。

1.2 方法

評價體系的建立：參照《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版試行）》、2020 年版《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南》、《國家基本藥物目錄（2018 年版）》（簡稱《基藥目錄》）、《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022 年）》（簡稱《醫(yī)保目錄》），圍繞藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6 個維度，采用層次分析法設(shè)立評價指標(biāo)及評分標(biāo)準(zhǔn)；采用德爾菲法，邀請本院7 名外科臨床專家及6 名藥學(xué)專家填寫調(diào)查問卷，對各評價指標(biāo)及評分標(biāo)準(zhǔn)進行遴選及評價，根據(jù)結(jié)果構(gòu)建完整的評價體系。

綜合評分：采用Meta 分析、系統(tǒng)評價、成本- 效果分析等方法，多維度收集、整合及分析評價證據(jù)。將收集到的證據(jù)材料及調(diào)查問卷向上述13 位專家發(fā)放，請其根據(jù)相關(guān)材料，嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)進行評分；對所得總分取均值，即為藥品的綜合評價結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 臨床綜合評價指標(biāo)體系構(gòu)建

共發(fā)放調(diào)查問卷13 份，回收12 份，均有效，有效回收率為92.31%。最終納入一級指標(biāo)6 個，二級指標(biāo)18個，評分細則65 條。詳見表1［CTCAE 指《常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)》；△指藥品應(yīng)在具備相應(yīng)處方資質(zhì)的醫(yī)師或在專科醫(yī)師指導(dǎo)下使用，并加強使用監(jiān)測和評價；（可負擔(dān)性）占比為人均年用藥治療費用占城鄉(xiāng)居民家族年人均可支配收入的比例］。

2.2 各維度臨床綜合評價證據(jù)

2.2.1 安全性

臨床指標(biāo)：納入15 篇隨機對照試驗（RCT）研究［1，3-16］，涉及手術(shù)類型6種，匯總并分析3種晶體液用于圍術(shù)期臨床監(jiān)測指標(biāo)的比較，結(jié)果見表2。可見，B 組患者乙酰乙酸、酮體水平顯著高于A組（P<0.05）［10-11］，提示乳酸鈉林格對肝臟代謝有一定影響；B組患者剖宮術(shù)后出血量顯著大于A組（P<0.05）［5，7］。

不良反應(yīng)：未檢索到3種晶體液不良反應(yīng)的相關(guān)文獻，但其大量或快速輸注時，易發(fā)生水腫、心律不齊等不良反應(yīng)。

其他：藥品說明書，乳酸鈉林格規(guī)定心力衰竭、肺/腦水腫、乳酸性酸中毒顯著、嚴(yán)重肝腎功能不全者禁用；鈉鉀鎂鈣規(guī)定高鉀/鈣/鎂血癥及甲狀腺功能低下者禁用；醋酸鈉林格未明確規(guī)定禁忌證，但提示心腎功能不全、水腫性疾病等患者慎用。3 種藥物均無致畸、致癌和生殖毒性，且均未發(fā)現(xiàn)用藥差錯及事故等相關(guān)報道。2011 年第3 期國家藥品質(zhì)量公告曾發(fā)布4 批次乳酸鈉林格質(zhì)量不合格公告，另外2 種藥物未發(fā)現(xiàn)撤市、警告、廠家召回等質(zhì)量相關(guān)問題公告［17］。由于3 種藥物中均含鈣離子，與磷酸根離子、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等多種藥物存在配伍禁忌，臨床應(yīng)用過程中常存在藥物隨意配伍問題，需引起重視［18］。

2.2.2 有效性

臨床指標(biāo)：納入24 項RCT 研究［1，3-4，6-16，19-28］，涉及手術(shù)類型10余種，患者13 269例。采用Cochrane 系統(tǒng)評價指導(dǎo)手冊進行質(zhì)量評價。結(jié)果顯示，隨機分配，13篇為低風(fēng)險［1，3，6，8，11，13，15-16，20-22，25-26］，5 篇僅描述了隨機［4，9，14，23，27］；分配隱藏，1 篇為低風(fēng)險［6］；盲法，2 篇為低風(fēng)險［8，20］；數(shù)據(jù)結(jié)果完整，20 篇為低風(fēng)險［3-4，6-10，12-16，20-26，28］；選擇性報告，19 篇為低風(fēng)險［3-4，7-10，12-16，20-26，28］；所有文獻均未發(fā)現(xiàn)其他偏倚來源。對于異質(zhì)性較高的指標(biāo)采取隨機效應(yīng)模型，并進行敏感性分析。結(jié)果顯示，血乳酸、血糖、Mg2+濃度結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示這3 個指標(biāo)結(jié)果較穩(wěn)定、可靠；剔除pH、K+濃度、Cl-濃度后，不同文獻結(jié)果不一致，提示這3個指標(biāo)穩(wěn)定性較差，需根據(jù)不同情況考量。詳見表3。

表3 3種晶體液有效性相關(guān)臨床指標(biāo)Meta分析結(jié)果Tab.3 Results of Meta-analysis of effectiveness-related clinical indicators of three crystalloid solution

診療規(guī)范、指南、專家共識推薦：國內(nèi)外急性胰腺炎診治指南推薦液體治療首選乳酸鈉林格、0.9%氯化鈉注射液等晶體液［29-34］；英國及中國外科患者康復(fù)相關(guān)指南推薦乳酸鈉林格、醋酸鈉林格、醋酸晶體平衡溶液為術(shù)中容量補充及循環(huán)系統(tǒng)管理液體治療藥［35-36］；國內(nèi)專家共識推薦醋酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣用于術(shù)前禁食、低血容量、低細胞外液容量等患者［18］。

成分：乳酸鈉林格含乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀及氯化鈣，pH 為6.5，滲透壓為273 mOsm/L，與人體血漿相比均較低；將乳酸根置換為醋酸根即得醋酸鈉林格，其pH 及滲透壓更接近正常生理范圍；鈉鉀鎂鈣在醋酸鈉林格基礎(chǔ)上增加氯化鎂及葡萄糖等成分，滲透壓為304 mOsm/L，含1%葡萄糖，可預(yù)防或減輕危重癥患者應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的胰島素抵抗［37］。

2.2.3 經(jīng)濟性

采用成本- 效果分析法，以有效性評價結(jié)果為效果評分，以次均費用計算成本。查詢云南省藥品集中采購平臺，乳酸鈉林格約10個廠家中標(biāo)，平均中標(biāo)價格為11.59元，醋酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣各有1個廠家中標(biāo)，中標(biāo)價格分別為113.91 元和24.34 元?；颊咦≡浩陂g鈉鉀鎂鈣人均使用量為4.2瓶［17］，且圍術(shù)期3種藥品用量無顯著差異［8，13-15，19-20，26］，據(jù)此可推算3 種藥品次均費用及成本-效果比。詳見表4。

表4 3種晶體液成本-效果比Tab.4 Cost-effectiveness ratio of three crystalloid solution

2.2.4 創(chuàng)新性

乳酸鈉林格：為繼0.9%氯化鈉注射液，最早出現(xiàn)的晶體液，包含左旋和右旋乳酸根，通過肝臟代謝乳酸根，間接產(chǎn)生碳酸氫根，從而達到恢復(fù)酸堿平衡的目的［37］。由于人體代謝過程中僅產(chǎn)生左旋乳酸根，該藥中的非生理性右旋乳酸根需依賴人體肝腎代謝，故存在一定的肝臟負擔(dān)；同時乳酸根代謝較緩慢，輸注后需約1 h 才能產(chǎn)生碳酸氫根發(fā)揮緩沖堿作用；對于部分危重癥患者，臨床需根據(jù)其乳酸濃度判斷病情危重程度，但目前右旋乳酸根濃度的監(jiān)測存在困難。故該藥適用范圍受限［37］，且暫未查詢到該藥制備的相關(guān)專利。

醋酸鈉林格：含醋酸根離子，可避免高乳酸血癥發(fā)生；醋酸根可在腎臟、心臟和肌肉細胞內(nèi)直接轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，并進入三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生二氧化碳和水，減少對肝臟代謝的依賴；醋酸根代謝較快，約15 min 即可代謝產(chǎn)生碳酸氫根發(fā)揮緩沖作用［37］。故相比乳酸鈉林格，醋酸鈉林格可減輕肝腎負擔(dān)，適用范圍更廣，存在明顯的技術(shù)創(chuàng)新性。醋酸鈉林格注射液（維力能）的制備方法于2011年獲批專利，目前仍處于專利保護期（2031年到期）。

鈉鉀鎂鈣：1992 年，日本首先研制了添加1%葡萄糖的糖加醋酸電解質(zhì)溶液，并臨床驗證了含糖醋酸鈉林格既可有效補充循環(huán)血容量，治療休克、外傷、燙傷及大出血等導(dǎo)致的組織間液減少和糾正代謝性酸中毒等，還可有效抑制禁食和危重癥患者的負氮平衡狀態(tài)，減輕自身組織蛋白的分解［37］，具備一定的技術(shù)創(chuàng)新性。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司首先研發(fā)成功含糖醋酸鈉林格液（鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液），于2021年申請專利，目前仍在審理中；珠海同源藥業(yè)有限公司于2014 年獲批了鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液制備方法的專利，目前仍處于專利保護期（2033年到期）。

一致性評價：均非原研藥品，且未進行一致性評價。

2.2.5 適宜性

適用人群：1）乳酸鈉林格由于肝臟負擔(dān)重、易引起乳酸蓄積且代謝緩慢，不適用于肝功能受損患者及危重癥患者［37］；由于其滲透壓較低，易加重組織水腫，故不推薦嚴(yán)重顱腦損傷、腦水腫患者使用［37］。醋酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣可避免高乳酸血癥，減少對肝臟代謝的依賴，且代謝速度較快，滲透濃度、pH 值更接近人體細胞外液［37］，更適用于肝功能異常、顱腦外傷、腦水腫、休克及危重癥患者。2）不推薦膿毒癥患者使用乳酸鈉林格［38］；對于該類患者的休克復(fù)蘇，國內(nèi)專家共識指出，醋酸鈉林格較其他晶體液優(yōu)勢明顯，鈉鉀鎂鈣電解質(zhì)配比進一步完善，故安全性及有效性更好［38］。3）世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織倡議嬰幼兒食品中禁用D- 乳酸和DL- 乳酸，同時國內(nèi)外指南推薦患兒使用不含糖晶體液［39-40］，故患兒圍術(shù)期補液建議使用醋酸鈉林格［39，41］，嬰幼兒可酌情使用含1%葡萄糖的晶體液［39］。4）乳酸鈉林格中的乳酸在肝臟可被代謝為丙酮酸，一部分氧化生成碳酸氫根發(fā)揮緩沖作用，另一部分在肝臟經(jīng)糖異生變成葡萄糖，故不建議糖尿病患者使用［42］。鈉鉀鎂鈣用于糖尿病患者是否引起血糖升高存在爭議，且需監(jiān)測血糖［23，37］；心臟手術(shù)中由于應(yīng)激反應(yīng)常導(dǎo)致血糖升高［42］；故對糖尿病和心臟手術(shù)患者建議使用醋酸鈉林格。

起效時間：醋酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣約需15 min，乳酸鈉林格約需1 h。

藥品有效期：乳酸鈉林格及鈉鉀鎂鈣為24個月（前者使用聚丙烯輸液瓶等特殊材質(zhì)包裝時可達60個月），醋酸鈉林格為12個月。

貯藏條件：均為常溫密閉保存。

國家基本藥物：僅有乳酸鈉林格。

2.2.6 可及性

藥品配備率：對云南省較有地域代表性的32 家醫(yī)療機構(gòu)藥品配備情況進行調(diào)查。結(jié)果顯示，乳酸鈉林格注射液、醋酸鈉林格、鈉鉀鎂鈣的藥品配備率分別為81.25%，50.00%，34.38%。

可負擔(dān)性：根據(jù)人均年用藥治療費用占城鄉(xiāng)居民家庭年人均可支配收入比重（%）評估。國家統(tǒng)計局發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2021 年全國居民人均可支配收入為35 128 元，按人均每年進行1 次手術(shù)計算，乳酸鈉林格、鈉鉀鎂鈣、醋酸鈉林格人均年用藥治療費用占比分別為0.14%，0.29%，1.36%，均小于50%，可負擔(dān)性均較高。

是否納入國家醫(yī)保：乳酸鈉林格為《醫(yī)保目錄》甲類藥品；醋酸鈉林格已于2022年6月30日退出《醫(yī)保目錄》，當(dāng)前為自費藥品；鈉鉀鎂鈣未納入《醫(yī)保目錄》。

2.3 綜合評分

結(jié)果見表5。

表5 不同維度下3種晶體液的綜合評分（分）Tab.5 Comprehensive scores of three crystalloid solutions at different dimensions（point）

3 討論

鈉鉀鎂鈣屬含糖的醋酸林格液，由于含1%葡萄糖及Mg2+，成分較全，適用范圍廣，且其安全性、有效性評分均較高，特別在血清電解質(zhì)維持、非糖尿病患者的血糖維持等方面效果較優(yōu)，但不適用于糖尿病患者，且既非國家基本藥物，也未納入《醫(yī)保目錄》。醋酸鈉林格采用醋酸根代替乳酸根，安全性好，創(chuàng)新性高，適用人群在3 種晶體液中最廣，兒童、糖尿病、心臟手術(shù)患者亦適用，但價格昂貴，且已退出《醫(yī)保目錄》。乳酸鈉林格為最基礎(chǔ)的晶體液，價格低廉，同屬國家基本藥物及《醫(yī)保目錄》甲類藥品，醫(yī)院藥品配備率高，但由于含乳酸根，適用范圍受限，且其安全性、有效性及創(chuàng)新性評分均略低。

綜上所述，3 種晶體液用于圍術(shù)期補液臨床效果相當(dāng)，但在多家醫(yī)療機構(gòu)均普遍存在無適應(yīng)證用藥、藥品濫用等問題，故仍需開展一定的評價工作以規(guī)范臨床用藥，并開展真實世界研究進一步驗證及評價。