符馨尹，林小茹，張純萍

（1.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，海南 海口 570102； 2.海南省文昌市人民醫(yī)院，海南 ?？?571399）

大皰性表皮松解型藥疹又稱中毒性表皮松解癥（TEN），屬嚴重、罕見的急性皮膚黏膜疾病，是藥疹中最嚴重的類型，約85%的病例由藥物誘發(fā)［1］。此病發(fā)病急驟，皮疹可發(fā)展成皮損且迅速波及全身，如搶救不及時，患者可死于水電解質(zhì)紊亂、感染、毒血癥，甚至多器官衰竭綜合征、出血等嚴重并發(fā)癥［2］。易引起該病的藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、磺胺類等［3］。如何找出致敏藥物及后續(xù)藥物的選擇是困擾臨床醫(yī)師的一大難題，且相關報道中也缺少臨床藥師提供全程藥學服務的內(nèi)容。本研究中詳細介紹了1 例藥源性TEN的病例，臨床藥師通過病史追溯和文獻查詢幫助醫(yī)師篩選出引起TEN的可疑藥物經(jīng)過?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，17歲，因“皮疹4 d、發(fā)熱3 d”于2021年11月5 日收入海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院。其家屬代述，患者4 d 前因“感冒”至當?shù)卦\所就診，給予清開靈顆粒（每次1 袋、每日3 次），注射用頭孢呋辛（每次1.5 g、每日2 次），利巴韋林顆粒（每次1包、每日3次），布洛芬混懸液（每次10 mL、每日3 次，體溫>38.5 ℃時用），酮替芬片（每次1 片、每日3 次）治療，患者出現(xiàn)雙上肢少許紅斑，伴惡心、嘔吐，但無畏寒發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸悶胸痛等癥狀。立即停服全部在用藥物后，于3 d 前至外院住院治療，住院當天患者出現(xiàn)高熱（體溫最高39.5 ℃），皮疹較前稍增多，主要分布于雙上肢，伴抽搐、意識模糊。患者入院前2 d 外院給予注射用頭孢曲松抗感染（每次2 g、每日1 次），氯雷他定片抗過敏（每次1 片、每日1 次），注射用泮托拉唑預防應激性潰瘍（每次40 mg、每日2次）對癥支持治療；入院前1 d患者皮疹較前明顯增多，由雙上肢逐漸蔓延至胸背部，全身可見大量水泡。入院當天19 h 前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱（最高體溫41.0 ℃），并出現(xiàn)劇烈疼痛、言語困難、睜眼困難等癥狀，皮疹未見好轉，停用當前治療藥物后轉上級醫(yī)院行進一步治療，我院門診“大皰性表皮松解型藥疹”收入重癥監(jiān)護室（ICU）。患者既往無特殊疾病史，否認藥物、食物過敏史。

入院體格檢查示，體溫39 ℃，血壓109/ 54 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脈搏117次/分，呼吸頻率22次/分，血氧飽和度100%，全身存在散在水泡，主要見于額部至顏面部、頸部至胸腹部、背部至臀部及雙上肢、雙大腿，部分水泡已破損，以前胸、頸部及背部水泡為主，伴少量黃色滲液，泡沫敷料覆蓋。雙眼有分泌物遮蓋，左眼無法觀察，右眼結膜充血?？诖郊翱谇?、舌部黏膜破潰糜爛，雙側扁桃體腫大，咽部充血，有分泌物。入院當日的血常規(guī)示，白細胞計數(shù)（WBC）5.09×109/L，中性粒細胞占比（NEUT%）85.8%，嗜酸性粒細胞正常。肝功能指標示，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）39 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）66 U/L；心肌酶譜示，肌酸激酶（CK）1 605 U/L，肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）154.57 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）831 U/L，肌紅蛋白（MYO）139.5μg/L。降鈣素原（PCT）> 100 ng/ mL；胸部CT 示雙肺散在炎癥，以雙肺下葉顯著；輕度脂肪肝。

入院診斷：1）大皰性表皮松解型藥疹；2）肺部感染；3）輕度脂肪肝。

2 治療經(jīng)過

入院當日，患者皮膚破損面積已占全身體表面積的80%以上，仍有高熱，同時伴肺部感染，肝、心功能指標升高，PCT高，符合膿毒癥診斷標準。結合患者既往用藥史，因不排除頭孢菌素類藥物引起過敏的可能，根據(jù)膿毒癥相關診療指南、TEN 相關治療指南、抗菌藥物指導原則推薦，選用美羅培南（每次1 g、每8 h 1 次）抗感染、人免疫球蛋白（10 g）及甲潑尼龍（240 mg）抗免疫治療，夫西地酸乳膏局部涂抹。根據(jù)Stevens - Johnson 綜合征相關診療指南及《質(zhì)子泵抑制劑臨床應用指導原則（2020 年版）》，急性期TEN 患者可存在胃黏膜潰爛情況，結合膿毒癥診斷，加用泮托拉唑（每次40 mg、每日2 次）預防應激性潰瘍［4-5］。同時，因患者眼部皮膚粘連，伴角結膜炎，眼科會診后加用左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素眼膏及重組牛堿性成纖維細胞生長因子眼用凝膠局部治療。醫(yī)師與臨床藥師共同整理患者的外院用藥史并查詢文獻，臨床藥師考慮可疑致病藥物包括清開靈、頭孢菌素類藥物及布洛芬，建議后續(xù)治療中避免使用，醫(yī)師采納。

入院第3 天，患者仍有發(fā)熱（體溫最高38.6 ℃），皮膚水泡破裂導致破潰較前增多，WBC 11.23 × 109/ L，NEUT%87.6%，PCT > 100 ng/ mL，痰涂片可見革蘭陰性桿菌及鏈球菌。考慮患者全身大面積破損潰爛滲液，不排除革蘭陽性菌感染可能，根據(jù)抗菌藥物指導原則推薦，加用利奈唑胺注射液（每次0.6 g，每12 h 1次）抗感染治療。經(jīng)上述治療后患者體溫峰值（最高37 ℃）較前下降，WBC 7.51×109/L，NEUT%81.8%，PCT 33.56 ng/mL，皮膚滲出液培養(yǎng)陰性。左眼可微睜，可見角膜破損。眼科會診后將局部用藥方案更換為普拉洛芬滴眼液及妥布霉素地塞米松眼用制劑治療。入院第7天患者結膜較前損害加重，雙手及雙足新發(fā)少許皮疹，全身皮膚破潰且滲出仍較多，不排除再次過敏情況，請臨床藥師再次篩查目前使用藥物。臨床藥師查詢文獻分析該皮疹可能與使用普拉洛芬滴眼液有關，建議停用，醫(yī)師采納，并將眼部局部用藥方案更換回初始方案。

入院第9天，患者無新發(fā)皮疹，且水泡較前有吸收，血常規(guī)示，WBC 7.43 × 109/ L，NEUT%66.4%，PCT 3.97 ng/mL，考慮患者感染較前改善，停用美羅培南。

入院第20 天，患者部分痂皮脫落，并有新生皮膚，傷口滲液較前有明顯吸收，感染指標均正常，停用利奈唑胺。

入院第27天，患者全身大部分水泡已破損并結痂，破損處皮膚局部干燥。雙眼、口唇及口腔黏膜破潰較前明顯改善。經(jīng)皮膚科會診后轉入皮膚科繼續(xù)治療。

3 討論

3.1 致敏藥物篩查

經(jīng)詢問病史及觀察臨床表現(xiàn)，并結合相關指南，該患者符合TEN 的診斷標準［6］。為防止藥物誤用導致皮疹進一步擴大，臨床藥師首先應幫助醫(yī)師排查患者引起TEN 的可疑藥物。結合患者外院用藥情況及相關文獻，將可疑藥物鎖定在清開靈、頭孢呋辛、頭孢曲松、利巴韋林、酮替芬、布洛芬中。

國內(nèi)報道中，關于清開靈引起TEN 的研究較多，但多為其注射劑型，引起皮疹的原因考慮與清開靈中的梔子、金銀花、板藍根成分可直接刺激肥大細胞脫顆粒而發(fā)生類過敏反應有關，且該反應與引起肥大細胞脫顆粒的機制及補體系統(tǒng)激活無關［7］。徐小燕等［8］曾報道1 例服用清開靈分散片后出現(xiàn)重癥藥疹的病例，但該患者本身為易過敏體質(zhì)，無法確定其皮疹是否與藥品不良反應有關。頭孢呋辛、頭孢曲松及利巴韋林也有引起TEN 的相關報道，頭孢呋辛及利巴韋林引起的過敏為次日再次用藥時發(fā)生，而頭孢曲松報道的案例均有與清開靈注射劑聯(lián)用的情況，不排除有交叉過敏和抗菌藥物的遲發(fā)性過敏反應［9-13］。上述描述均與本研究中患者的用藥情況相近，且本例患者用藥與皮疹的出現(xiàn)有時間關系。不能完全排除上述三藥引起TEN 的可能，故建議醫(yī)師避免使用。

根據(jù)2021 年Stevens - Johnson 綜合征診療專家共識及查詢國外文獻發(fā)現(xiàn)，非甾體抗炎藥也是引起TEN的主要藥物之一［14-20］。布洛芬雖為非處方藥，但近年來關于該藥的罕見皮膚毒性引起了臨床關注。且其引起TEN 的劑量不定，多為給藥24 h 后發(fā)生，患者初次接觸布洛芬時可無過敏表現(xiàn)，當再用時爆發(fā)重癥藥疹。追問病史時，患者曾因“感冒”服用布洛芬治療，未發(fā)生不良反應，但考慮患者TEN 的出現(xiàn)與布洛芬具有時間相關性，臨床藥師仍建議應避免使用非甾體類藥物為患者鎮(zhèn)痛及降溫治療。

經(jīng)初次排查，根據(jù)國家不良反應監(jiān)測中心《藥品不良反應/事件報告表》中藥品不良反應（ADR）/事件原則分析項，外院用藥情況與患者本次TEN 的關聯(lián)分析見圖1（其中ADE為藥品不良事件）。

表1 患者既往用藥與本次TEN的關聯(lián)性分析Tab.1 Correlation analysis between the patient＇s previous medication and the current TEN

但在治療過程中患者再次出現(xiàn)皮疹，不排除再次接觸了致敏藥物。臨床藥師重審醫(yī)囑后并未發(fā)現(xiàn)能引起重型藥疹的可疑全身應用類藥物，但局部治療藥物中有普拉洛芬滴眼液。普拉洛芬也屬非甾體抗炎藥，且與布洛芬同屬芳基丙酸類［21］。ADR 仍以局部刺激癥狀多見，包括眼部脹痛、眼紅眼干、灼傷感等（發(fā)生率可達3.95%），同時也可引起面部瘙癢等相關過敏反應［22-23］。但非甾體抗炎藥之間有交叉過敏現(xiàn)象，尤其是芳基丙酸類之間更易出現(xiàn)［24-25］。當機體再次接觸相同基團或側鏈的非甾體抗炎藥后，致敏基團與抗原結合釋放出淋巴因子，其中的皮膚反應因子使皮膚出現(xiàn)滲出、水腫、細胞浸潤等炎性反應，引發(fā)過敏反應，嚴重時出現(xiàn)大面積剝脫性皮疹［26］。也有滴眼劑引起TEN 的病例報道，因此不排除皮疹的加重與普拉洛芬滴眼液的使用有關［27］。H2受體拮抗劑引起藥疹的病例報道發(fā)表較少，僅西替利嗪有使用出現(xiàn)藥疹的文獻報道，且病例中患者更換西替利嗪為酮替芬治療后癥狀改善，因此考慮酮替芬引起藥疹的可能性較?。?8］。結合既往用藥史，臨床藥師考慮患者本次出現(xiàn)的TEN 與非甾體抗炎藥的相關性更大。

3.2 抗感染方案選擇

TEN 患者出現(xiàn)大面積的表皮松解，可導致體溫調(diào)節(jié)功能的紊亂、體液丟失及血容量變化等，皮膚感染導致的敗血癥是患者最常見的死因［20］。因此應嚴格把握抗菌藥物使用指征，如皮膚感染嚴重時應適當選用致敏可能較小的高效廣譜抗菌藥物預防及控制感染［29］。根據(jù)指南，存在系統(tǒng)性感染的患者應啟用全身抗生素治療，治療前留取皮膚滲液進行病原學培養(yǎng)［4］。因不能排除頭孢菌素類藥物為致敏原的可能，臨床藥師建議醫(yī)師應避開此類藥品選擇，同時根據(jù)膿毒癥相關診療指南和抗菌藥物治療指導原則，推薦選用廣譜抗菌的碳青霉烯類抗生素治療［30-31］。碳青霉烯類與青霉素類藥物交叉過敏的發(fā)生概率不足1%［32］。因此，入院時初始選擇碳青霉烯類抗感染治療可能更安全、更適宜。但患者治療過程中仍有發(fā)熱，皮膚破潰嚴重，感染指標較前改善不明顯，不排除皮膚感染加重可能。根據(jù)抗菌藥物指導原則中關于皮膚及軟組織感染的治療推薦，臨床藥師建議可選擇組織濃度更高，且對耐藥革蘭陽性菌效果更佳的利奈唑胺抗感染治療［31］。在皮膚軟組織感染中，利奈唑胺被美國感染病學會推薦為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療的一線抗菌藥物［33］。且該藥結構特殊，與其他抗菌藥物少有交叉過敏反應［34］。該方案的選擇兼顧了安全性和有效性，醫(yī)師采納該意見后患者的感染癥狀也得到控制。后續(xù)臨床藥師仍全程監(jiān)護患者抗菌藥物治療的過程，及時停用相關可疑致敏藥物以減少耐藥菌的產(chǎn)生。

3.3 臨床藥師的價值

TEN 與Stevens - Johnson 綜合征均為危及生命的皮膚免疫性疾病，其發(fā)生多與藥物相關。因此要求臨床藥師在遇到該類疾病時應及時排查致敏藥物，避免醫(yī)師在后續(xù)治療中選用可疑藥物。另外，TEN 的抗感染方案選擇也是難點，臨床藥師應綜合患者感染情況及可疑藥物既往使用史，結合藥學知識為患者選擇適宜的抗感染治療方案。本病例診療過程中，臨床藥師幫助醫(yī)師整理患者的詳細用藥史，通過醫(yī)囑篩查和文獻查詢，找出引起TEN 的可疑藥物，及時停用該類藥物以防止病情的進展，同時為患者重癥感染提供抗感染治療方案，發(fā)揮了自身專業(yè)價值，為該患者的治療成功起到了不可或缺的作用。