傅鷺華 張文榮 劉毅杰

【摘要】? 目的? ? 比較10 d與14 d療程含鉍劑的四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的療效。方法? ? 研究對象為因胃腸道癥狀于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院思明院13C呼氣試驗(yàn)陽性的患者168例，隨機(jī)分為A、B 2組，每組84例，均給予含鉍劑的四聯(lián)療法（艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg Bid、枸櫞酸鉍鉀片0.6 g Bid、阿莫西林膠囊1 000 mg Bid、呋喃唑酮片100 mg Bid），治療時間分別為10 d、14 d。療程結(jié)束后1個月，復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)，對比2組的根除率，同時對比2組的不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果? ? A、B組患者幽門螺旋桿菌的根除率按方案（PP）分析分別為91.02%（71/78）和94.80%（73/77）（P>0.05），按意向治療（ITT）分析分別為84.52%（71/84）和86.90%（73/84），差異均不顯著（P>0.05）。2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P>0.05）。結(jié)論? ? 含鉍劑的四聯(lián)療法10 d和14 d療程對幽門螺桿菌的根除率無顯著差異，不良反應(yīng)相似。

【關(guān)鍵詞】? 幽門螺桿菌；含鉍劑的四聯(lián)療法；不同療程；療效對比

Different duration of bismuth-containing quadruple therapy for first-line helicobacter pylori eradication treatment

Fu Luhua，Zhang Wenrong，Liu Yijie.The Siming Hospital of First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen，F(xiàn)ujian? 361003

【Abstract】? Objective? ? The aim of this study is to compare the efficacy of different course of treatment of bismuth-containing quadruple therapy in first—line treatment for H．pylori infection.Methods? ? The patients were all infected with Helicobacter pylori， and all of them underwent gastroscopy due to upper abdominal discomfort．All the patients were randomly divided into 2 groups， there were 84 patients in each group. Group A were treated with quadruple therapy （esomeprazole 20mg bid， amoxicillin 1000mg bid， furazolidone 100mg， potassium bismuth citrate 0.6g bid） for 10 days； Group B receive the same treatment of group A，but the course of treatment was 14 days. 13C—urea breath test was reviewed 1 month after the treatment.Eradication rate and the adverse reaction of the two groups were compared.Results? ? ①The eradication rates of H.pylori with per protocol analyses were 91.02% and 94.80% in group A and group B， respectively.（P>0.05）．Intention to treat eradication rates were 84.52% and 86.90% in group A and group B respectively（P>0.05）.②The adverse reaction has no significant difference between two groups （P>0.05）.Conclusions? ? （1）10-days and 14-days quadruple therapy containing bismuth have the similar eradication rate and safety of Helicobacter pylori.

【Key Words】? Helicobacter pylori；Quadruple therapy containing bismuth；Different courses of treatment；Effect comparison

中圖分類號：R378? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）14-0010-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.14.004

幽門螺桿菌（Hp）感染是慢性胃炎、胃和十二指腸潰瘍的重要致病因子，和胃惡性腫瘤、胃MALT淋巴瘤的發(fā)病密切相關(guān)[1]，在我國，人群幽門螺桿菌的平均感染率為59%，且處于逐漸上升的過程。根除幽門螺桿菌含質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和2種抗生素組成的三聯(lián)療法為經(jīng)典一線方案，但是隨著Hp耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率逐漸下降，尋找根除率高、安全的治療方案至關(guān)重要。鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑與抗生素聯(lián)合使用，可在一定程度上克服Hp對甲硝唑、克拉霉素耐藥性[2]，從而提高根除率。本研究對比了10 d與14 d療程含鉍劑四聯(lián)療法對幽門螺桿菌的根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率，旨在為臨床提供參考。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 臨床資料? ? 選擇廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院思明院區(qū)2019年1月—2020年5月門診經(jīng)過13C呼氣試驗(yàn)明確存在幽門螺桿菌感染的患者168例，隨機(jī)分成A、B 2組，每組84例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75 歲；（2）13C-尿素呼氣試驗(yàn)陽性；（3）既往未接受過抗H.pylori根除治療；（4）治療前2周內(nèi)未使用過質(zhì)子泵抑制劑，4周內(nèi)未使用鉍劑或抗生素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期婦女和哺乳期婦女。（2）有胃手術(shù)史者；（3）有對本研究相關(guān)藥物過敏史者，青霉素皮試陽性者；（4）進(jìn)入研究前4個月長期服用解熱鎮(zhèn)痛藥、抗血小板藥物、抗凝藥等可能造成胃腸黏膜損傷的藥物；（5）嚴(yán)重的肝病、慢性腎臟疾病、惡病質(zhì)、惡性腫瘤患者。停止治療標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過程中出現(xiàn)過敏等嚴(yán)重的不良反應(yīng)；（2）患者無法耐受；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）失訪。

2組在年齡、性別、病因構(gòu)成上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2? ? 方法

1.2.1? ? 藥物? ? 艾司奧美拉唑鎂腸溶片（20 mg/片）（阿斯利康制藥有限公司，批號1906158）；阿莫西林膠囊（0.25 g/粒）（中山市力恩普制藥有限公司，批號011764021）；呋喃唑酮片（0.1 g/片）（天津力生制藥股份有限公司；批號：1709013）；枸櫞酸鉍鉀片（0.3 g/片）（華潤三九眾益制藥有限公司，批號：161243）。

1.2.2? ? 治療方案? ? A、B 2組患者均予含鉍劑的四聯(lián)療法：（艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg Bid、阿莫西林膠囊1 000 mg Bid、呋喃唑酮片100 mg Bid、枸櫞酸鉍鉀片0.6 g Bid），A組療程10 d，B組療程14 d。患有十二指腸潰瘍的患者繼續(xù)服用艾司奧美拉唑鎂腸溶片2周，患有胃潰瘍的患者繼續(xù)服用艾司奧美拉唑鎂腸溶片4周。

1.3? ? 療效判定? ? 療程結(jié)束1個月后復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)，結(jié)果陰性的為幽門螺桿菌根除成功，結(jié)果陽性者為根治失敗。觀察并記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對Hp根除率進(jìn)行意向性分析（intention to treat analysis， ITT）及符合方案分析（per-protocol analysis，PP），ITT計算標(biāo)準(zhǔn)：各組幽門螺桿菌根除的病例數(shù)/入組總?cè)藬?shù)（84例）；PP計算標(biāo)準(zhǔn)：各組幽門螺桿菌根除的病例數(shù)/實(shí)際完成治療及隨訪的人數(shù)。

1.4? ? 統(tǒng)計學(xué)方法? ? 以SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 2組的治療完成情況? ? A組患者84例，失訪4例（治療結(jié)束后拒絕前來復(fù)測13C呼氣試驗(yàn)），2例因過敏性皮炎未完成治療，完成治療及隨訪78例。B組84例，失訪7例（3例未能規(guī)律服藥完成14 d治療，4例為治療結(jié)束后拒絕前來復(fù)測13C呼氣試驗(yàn)），完成治療及隨訪77例。

2.2? ? 2組患者幽門螺桿菌根除率對比? ? Hp根除率對比，按ITT分析：A組根除率為84.52%（71/84），B組根除率為86.90%（73/84），差異不明顯（χ2=0.194，P=0.659）；按PP分析：A組根除率91.02%（71/78），B組根除率94.80%（73/77）（χ2=0.840，P=0.360）。見表2。

2.3? ? 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比? ? A組患者中，5例（5.95%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中2例因皮疹未完成根除治療，2例腹脹，1例食欲減退。B組6例（7.14%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中3例惡心，1例腹脹，1例食欲減退，1例便秘。2組治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，上述不良反應(yīng)均在停藥后1周內(nèi)緩解。 2組的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（χ2=0.097，P=0.755）。

3? ? 討論

幽門螺桿菌是一種螺旋形或弧形彎曲桿菌，微厭氧、對生長條件要求十分苛刻，主要寄居在受感染個體的胃幽門、胃竇等處的黏膜上。1994年幽門螺桿菌被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入一類致癌物清單中，目前全球約有半數(shù)人口被其感染[3]，我國人群中幽門螺桿菌的感染率為40%～90%。幽門螺桿菌感染人體后，長期寄居、定植在于胃黏膜，很難出現(xiàn)自發(fā)性清除，幽門螺桿菌感染是多種消化系統(tǒng)疾病的致病因素，根治Hp能減輕多種慢性胃炎的癥狀，并且能改善消化道疾病的預(yù)后，促進(jìn)胃和十二指腸潰瘍愈合，明顯降低消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率，降低胃早癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，促使淋巴瘤縮小[1]。質(zhì)子泵抑制劑加2種抗生素（甲硝唑、克拉霉素或者阿莫西林）組成的經(jīng)典三聯(lián)療法仍是目前臨床常用于根除幽門螺桿菌的一線治療方法，然而，Hp對抗生素的耐藥性逐年升高，導(dǎo)致這一療法在我國按ITT分析，根除率已低于80%[4]，故傳統(tǒng)三聯(lián)方案在我國大部分地區(qū)不再適合作為一線Hp根除方案。提高幽門螺桿菌根除率抗生素的選用至關(guān)重要，一個多中心的大規(guī)模幽門螺桿菌耐藥率的流行病學(xué)調(diào)查提示：我國幽門螺桿菌對甲硝唑耐藥率為50%～100%（平均75.6%），對克拉霉素的耐藥率為0%～40%（平均27.6%），阿莫西林0%～2.7%[5]。在幽門螺桿菌高耐藥的情況下，含有鉍劑的四聯(lián)療法再次受到重視。經(jīng)典的鉍劑四聯(lián)療法為：鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲硝唑，但四環(huán)素有肝腎毒性作用、胃腸道反應(yīng)大、影響骨和牙生長等副作用，患者很難按照療程完成根除治療。甲硝唑的副作用主要是惡心、嘔吐、食欲不振等，且在我國甲硝唑耐藥率高，很大程度上影響了根除效果。第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告對經(jīng)典四聯(lián)療法進(jìn)行了拓展，推薦的抗生素組成方案有7種：阿莫西林+克拉霉素、四環(huán)素+甲硝唑、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、四環(huán)素+呋喃唑酮、阿莫西林+ 四環(huán)素、阿莫西林+ 甲硝唑[2]。我國Hp對阿莫西林（0%～5%）、四環(huán)素（0%～5%）、呋喃唑酮（0%～1%）的耐藥率依然比較低，而且這些抗生素使用后不易產(chǎn)生耐藥[6]。探索由耐藥率低的抗生素聯(lián)合PPI、鉍劑組成的經(jīng)驗(yàn)性四聯(lián)療法的根除效果，有利于提高幽門螺桿菌的根除率。本研究采用艾司奧美拉唑鎂腸溶片+枸櫞酸鉍鉀片+阿莫西林膠囊+呋喃唑酮片組成的四聯(lián)療法，對比不同療程的根除率及不良反應(yīng)發(fā)生情況有無差異。

由于含有鉍劑的四聯(lián)療法在延長療程時可提高幽門螺桿菌的根除率，故第四、第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識推薦的療程為10 d或14 d，放棄原來的7 d治療方案。是否治療的周期越長，幽門螺桿菌的根除率越高呢？本研究對比了10 d和14 d含鉍劑四聯(lián)療法的根除率和不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示按PP分析，14 d療法的根除率為94.80%，大于10 d療法的根除率（91.02%），但統(tǒng)計學(xué)上并無差異（P>0.05）；按ITT分析，2組的根除率均高于80%，分別為84.52%和86.90%，亦無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），與國內(nèi)外多個研究結(jié)果相一致。Maria Pina Dore等人采用含鉍四聯(lián)療法（泮托拉唑20 mg，四環(huán)素500 mg，甲硝唑500 mg，亞檸檬酸鉍片240 mg），每日口服2次，對比10 d和14 d的根除率，結(jié)果顯示按PP分析含鉍劑的四聯(lián)療法10 d和14 d的根除率分別為95%和96%（P>0.05）；按照ITT分析，2組的根除率均為92%且10 d療法比14 d療法的治療費(fèi)用少17.65歐元[7]。黃應(yīng)爽等[8]的研究顯示含鉍劑的四聯(lián)療法（泮托拉唑+枸櫞酸鉍鉀+呋喃唑酮+阿莫西林）在IPP分析中10 d和14 d的幽門螺旋桿菌根除率分別是81.00%，89.00%；在PP分析中10 d和14 d的根除率分別是89.01%、93.68%，均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），與本研究結(jié)果一致。胡佳麗等的Meta分析亦顯示：10ｄ含鉍劑四聯(lián)療的根除率（ITT分析）為87.77%（95% CI：84.18%～91.37%）；14ｄ含鉍劑四聯(lián)療的根除率（ITT分析）為87.21%（95% CI：83.90%～90.52%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），固定效應(yīng)模型分析結(jié)果2組的不良反應(yīng)發(fā)生率也無明顯差異[9]。

呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗菌藥，具有廣譜抗菌作用，對常見的革蘭陰性菌與陽性菌均有效，口服后難吸收，因此胃腸道中的藥濃度高。其阻斷細(xì)菌正常代謝的機(jī)制是通過干擾細(xì)菌的氧化還原酶，對Hp有較高的根除率，且不易耐藥[10]，主要的副作用為胃腸道反應(yīng)及多發(fā)性神經(jīng)炎。阿莫西林是一種最常用的半合成青霉素類抗生素，在酸性條件下穩(wěn)定，具有很強(qiáng)的穿透細(xì)胞膜能力，口服后能迅速和菌體內(nèi)的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶失活，菌體依靠轉(zhuǎn)肽酶合成糖肽用來建造細(xì)胞壁的惟一途徑被切斷，細(xì)菌細(xì)胞迅速成為球形體而破裂溶解，菌體最終因細(xì)胞壁損失，水分不斷滲透而脹裂死亡，阿莫西林的不良反應(yīng)主要是過敏。鉍劑的殺菌和抑菌作用機(jī)制復(fù)雜且尚不明確，可能通過抑制幽門螺桿菌的細(xì)胞壁、細(xì)胞膜合成，也可能通過抑制細(xì)菌三羧酸循環(huán)中延胡索酸酶來發(fā)揮作用。成虹等人的研究顯示：枸櫞酸鉍鉀對幽門螺桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株、臨床分離的幽門螺桿菌耐藥菌株都有體外抑菌及殺菌作用。體外實(shí)驗(yàn)時，枸櫞酸鉍鉀與甲硝唑或者克拉霉素合用，對臨床分離的幽門螺桿菌耐藥菌株具有協(xié)同抑菌或殺菌作用[11]，從而提高根除率，鉍劑的主要不良反應(yīng)是黑便、便秘。多項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析均顯示呋喃唑酮在根除幽門螺桿菌中，具有較高的療效和較好的安全性[12-13]。有前瞻性研究顯示大劑量的阿莫西林聯(lián)合艾司奧美拉唑二聯(lián)療法與常規(guī)劑量阿莫西林四聯(lián)方案取得同樣的根除率，且不良反應(yīng)較少[14]。由此可見，呋喃唑酮和阿莫西林耐藥率較低，且有較高的安全性。本研究中，2組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.95%，7.14%，停藥后1周內(nèi)上述癥狀緩解，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，2組的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P>0.05）。

在我國，不同地區(qū)Hp耐藥率有著顯著差異，第五次專家共識提出，如果能明確本地區(qū)某些治療方案10 d療程的根除率能夠達(dá)到90%或者接近90%，則仍可以選用10 d療法，否則仍推薦四聯(lián)14 d療法。本研究中10 d與14 d療程均可以達(dá)到90%以上的根除率，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；不良反應(yīng)也無明顯差異（P>0.05）。根除Hp時，除了考慮療效和不良反應(yīng)，還需同時考慮到藥物費(fèi)用和患者依從性[15]。10 d療法的藥物費(fèi)用低于14 d，且服藥天數(shù)少，更容易獲得患者的配合，故建議本地區(qū)根除幽門螺桿菌可選用由艾司奧美拉唑鎂腸溶片+阿莫西林膠囊+呋喃唑酮片+枸櫞酸鉍鉀片組成的四聯(lián)10 d療法。

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（收稿日期：2023-02-08）