解嘯明,孫恒亮

(海安市中醫(yī)院 檢驗(yàn)科,江蘇 南通 226600)

肺癌是全球范圍腫瘤相關(guān)死亡的第一大原因,嚴(yán)重威脅健康[1],由于吸煙、空氣污染和職業(yè)暴露等因素,我國肺癌患者發(fā)病和病死人數(shù)逐年上升。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是該病常見的類型,起病隱匿,其中20%～30%的患者在診斷時(shí)為局限期,對(duì)于這部分患者,手術(shù)雖然是推薦的主要治療方式,但部分患者存在慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)疾病,往往限制了手術(shù)的應(yīng)用,另外,30%～50%患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā),大多數(shù)只能接受姑息治療,其生存時(shí)間有限[2]。立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)是利用圖像引導(dǎo)結(jié)合運(yùn)動(dòng)呼吸等鎖定靶區(qū)活動(dòng)范圍,精準(zhǔn)、集中多野照射,治療時(shí)間短,靶區(qū)高劑量,邊緣劑量陡峭。由于正常組織照射劑量較低,以往常規(guī)放療技術(shù)對(duì)早期NSCLC的局部控制率僅為50%,而SBRT可達(dá)到90%以上,且風(fēng)險(xiǎn)較小,SBRT還可激活免疫細(xì)胞,與免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用。對(duì)于存在手術(shù)禁忌證或不愿手術(shù)的患者,SBRT是一種可行根治方案[3-5],另外,對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)后的寡轉(zhuǎn)移患者,SBRT也有較好的優(yōu)勢(shì)[6],但接受SBRT的患者中,仍然有30%以上患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差,因此需要探索可靠的生物標(biāo)志物以識(shí)別預(yù)后較差的人群,實(shí)現(xiàn)患者的精準(zhǔn)管理。

炎癥反應(yīng)與NSCLC等發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是一種常用的炎癥反應(yīng)指標(biāo),可反映機(jī)體應(yīng)激和免疫狀態(tài),被認(rèn)為是NSCLC等惡性腫瘤的預(yù)后指標(biāo)[7]。多項(xiàng)研究證實(shí)NLR也可預(yù)測SBRT治療后NSCLC患者的生存和疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),SBRT治療前NLR增高與接受SBRT治療的患者的病死率相關(guān),此外,治療后NLR較治療前顯著增加,并與總生存率相關(guān)[8]。但有研究發(fā)現(xiàn),NLR與這類患者生存無明顯相關(guān)性[9]。因此,本研究檢索全部相關(guān)研究,利用meta分析重新評(píng)估NLR在SBRT治療后NSCLC患者中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢測

檢索Cochrane、Embase、Web of science和PubMed數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間范圍為建庫至2021年10月9日。采用以下檢索策略:“non-smallcelllungcancer/NSCLC”AND “stereotactic body radiotherapy/SBRT”AND “neutrophiltolymphocyteratio /NLR”,利用主題詞和自由詞檢索,手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究所納入的患者均經(jīng)病理學(xué)診斷為NSCLC;(2)接受SBRT治療前的NLR基線水平可獲得;(3)研究比較了SBRT治療后不同NLR水平患者的總生存期(overall survival,OS)、無病生存期(disease-free survival,DFS)差異;(4)研究均為英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)研究為綜述、案例報(bào)道、實(shí)驗(yàn)室研究或會(huì)議摘要;(2)研究包含了接受非SBRT治療的患者;(3)病例數(shù)少于20例;(4)生存結(jié)局的HR和其95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)不可獲得。

1.3 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

通過上述納入標(biāo)準(zhǔn)依次排除并篩選研究,該過程由2名研究者獨(dú)立完成,如果出現(xiàn)爭議,2名研究者充分討論決定最終納入研究。2名研究者獨(dú)立并嚴(yán)格完成對(duì)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取,主要研究終點(diǎn)為DFS和OS,以風(fēng)險(xiǎn)比和95% CI作為效應(yīng)變量,多因素回歸模型計(jì)算出的HR和95% CI作為最佳選擇。

利用Cochrane循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中心系統(tǒng)(2009)評(píng)估證據(jù)等級(jí),Newcastle-Ottawa scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估表[10]評(píng)價(jià)研究質(zhì)量,量表中包括受試者篩選、可比性和結(jié)局評(píng)估3個(gè)方面,總分為9分,6分以上定義為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用Stata 14.0,利用薈萃分析合并DFS和OS的HR和95% CI,χ2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性,當(dāng)I2>50%或P<0.05時(shí)認(rèn)為研究具有異質(zhì)性,須通過隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算,否則采用固定效應(yīng)模型計(jì)算;本研究還采用逐一剔除法評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性;采用漏斗圖、Egger和Begg檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 納入研究特點(diǎn)

綜合4個(gè)數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果,去除重復(fù)文獻(xiàn)后,納入174項(xiàng)研究,閱讀標(biāo)題及摘要后排除144項(xiàng)不符合的研究,最主要的排除原因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室研究(n=83),其次為主題不相關(guān)(n=31)。30項(xiàng)研究經(jīng)全文閱讀篩選,排除了24項(xiàng)研究,最主要的排除原因?yàn)榛颊呶唇邮躍BRT(n=17),風(fēng)險(xiǎn)比和95% CI不可獲得為次要原因。最終7項(xiàng)研究(包含1 621例患者)被納入分析。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

7項(xiàng)研究均為回顧性隊(duì)列研究[9,11-16],證據(jù)等級(jí)均為2a,NOS評(píng)分6～9分,NLR的cut-off值為2.05～4.00。6項(xiàng)研究均報(bào)道了OS,僅2項(xiàng)研究報(bào)道了DFS。1項(xiàng)研究為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的SBRT治療,其余6項(xiàng)均為早期原發(fā)灶的根治性放療。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 NLR的預(yù)后價(jià)值

7項(xiàng)研究(包含1 621例患者)報(bào)道了NLR與OS的相關(guān)性,根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,NLR升高增加了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。3項(xiàng)研究(包含1 033例患者)報(bào)道了NLR與DFS的關(guān)系,采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,NLR升高同樣增加了SBRT后NSCLC患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。見表2、圖2。

表2 NLR的預(yù)后價(jià)值

A為NLR與OS的相關(guān)性;B為NLR與DFS的相關(guān)性。

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

本研究采用逐一剔除法評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性,結(jié)果顯示穩(wěn)定性較好。漏斗圖結(jié)果顯示了較好的對(duì)稱性,結(jié)合Egger和Begg檢驗(yàn)(P均>0.05),說明本研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。見圖3。

A為NLR預(yù)測OS的敏感性分析;B為NLR預(yù)測OS的發(fā)表偏倚;C為NLR預(yù)測DFS的發(fā)表偏倚。

3 討論

SBRT作為一種新型的放療技術(shù),是一種聚焦式放療,定位精準(zhǔn),憑借立體定向原理對(duì)特定靶區(qū)進(jìn)行一次性大劑量的精準(zhǔn)照射,從而減少對(duì)周圍組織的損傷,該技術(shù)已廣泛用于NSCLC的治療,尤其對(duì)于早期原發(fā)灶的根治性放療,其療效可與手術(shù)相媲美[17-18],且對(duì)于寡轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移等也有一定的應(yīng)用,不但能改善癥狀,還能延長生存時(shí)間。盡管如此,仍然有部分患者會(huì)經(jīng)歷放療后復(fù)發(fā)和進(jìn)展,預(yù)后較差。

一直以來,NLR被作為簡便的系統(tǒng)炎癥指標(biāo),用于判斷機(jī)體炎癥狀態(tài)和疾病轉(zhuǎn)歸,也可用于預(yù)測惡性腫瘤患者的預(yù)后[19],但其在SBRT治療后的NSCLC患者中的預(yù)后價(jià)值結(jié)果缺乏一致性。本研究通過嚴(yán)格檢索和篩選策略,檢索出符合標(biāo)準(zhǔn)的NLR在SBRT后NSCLC患者預(yù)后價(jià)值的全部研究,經(jīng)過meta分析證實(shí)了NLR也可預(yù)測患者的OS和DFS,且結(jié)果穩(wěn)定性較好,發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)低,結(jié)果可靠。

目前,NLR預(yù)測預(yù)后的具體機(jī)制尚不完全明確,但與系統(tǒng)炎癥反應(yīng)密切相關(guān),炎癥是惡性腫瘤的基本特征之一,是驅(qū)動(dòng)NSCLC等惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素之一[20]。中性粒細(xì)胞是一種重要的炎癥細(xì)胞,參與細(xì)菌感染等的防御過程。在腫瘤微環(huán)境中,中性粒細(xì)胞存在2種極化方式,即N1和N2型,前者能夠發(fā)揮免疫促進(jìn)作用,而后者發(fā)揮免疫抑制作用,在惡性腫瘤組織中,N2型中性粒細(xì)胞浸潤比率偏高,且與預(yù)后和治療抵抗相關(guān)[21]。另外,N2型中性粒細(xì)胞也可分泌多種細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素、血管內(nèi)皮生長因子,促進(jìn)NSCLC轉(zhuǎn)移和血管形成,靶向中性粒細(xì)胞可作為NSCLC潛在的治療策略[22]。

淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫的重要成分,其功能和亞型有多種,如CD8細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,主要發(fā)揮免疫促進(jìn)和免疫調(diào)節(jié)作用,維持人體免疫平衡。在惡性腫瘤中,外周血淋巴細(xì)胞升高患者預(yù)后較好[23]。另外,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞增加,也意味著更好的預(yù)后[24]。因此,NLR不僅能反映NSCLC患者的系統(tǒng)炎癥狀態(tài),還與腫瘤微環(huán)境有關(guān),可預(yù)測SBRT治療后患者的轉(zhuǎn)歸和結(jié)局。

本研究首次利用meta分析,探索系統(tǒng)炎癥指標(biāo)NLR與接受SBRT放療肺癌患者預(yù)后的關(guān)系,證實(shí)了NLR是這類患者生存和疾病復(fù)發(fā)可靠的生物標(biāo)志物,無論是疾病分期、患者來源等因素,值得臨床廣泛應(yīng)用。盡管如此,本研究還存在諸多局限性。首先,所納入的研究較少,其中僅3項(xiàng)研究報(bào)道了NLR與DFS的關(guān)系,需要今后更多的研究報(bào)道后進(jìn)一步分析;其次,NLR的cut-off值不統(tǒng)一,需要未來設(shè)計(jì)研究進(jìn)一步確定最佳的cut-off值;最后,部分研究的HR和95% CI采納了單因素回歸分析結(jié)果,可能放大了NLR的預(yù)后價(jià)值。

4 結(jié)論

本研究揭示了NLR這一炎癥指標(biāo)對(duì)接受SBRT治療NSCLC患者的預(yù)后價(jià)值,值得在臨床中廣泛應(yīng)用和進(jìn)一步研究,同時(shí)也預(yù)示在給予SBRT放療的同時(shí),可結(jié)合調(diào)控系統(tǒng)炎癥狀態(tài)治療策略以改善患者預(yù)后。