高蘇雅，李 怡#，姚鑒玲，周芷熠，鐘祥健，馬嘉慕，李仙仙，孫夢豫，齊曉丹，折改梅*

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

關(guān)聯(lián)分析和互信息熵聯(lián)合探究《中國藥典》胃病相關(guān)中藥成方制劑用藥規(guī)律

高蘇雅1，李 怡1#，姚鑒玲1，周芷熠1，鐘祥健1，馬嘉慕1，李仙仙1，孫夢豫1，齊曉丹2，折改梅1*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029 2. 東阿阿膠股份有限公司 山東省膠類中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家膠類中藥工程技術(shù)研究中心，山東 聊城 252200

基于關(guān)聯(lián)分析和互信息熵對《中國藥典》2020年版一部與胃病相關(guān)的中藥成方制劑進(jìn)行藥物配伍應(yīng)用規(guī)律研究。鎖定“胃”“脘”“寬中”“納呆”“嘔惡”“食積”等為檢索詞，收集《中國藥典》中胃病相關(guān)成方制劑，結(jié)合藥智數(shù)據(jù)網(wǎng)、蒲標(biāo)網(wǎng)及中國知網(wǎng)（CNKI）輔助檢索其藥材相關(guān)信息，使用Microsoft Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫。運(yùn)用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并使用Cytoscape 3.9.1完成網(wǎng)絡(luò)可視化。用互信息熵（mutual information entropy，MIE）量化藥對關(guān)聯(lián)程度，選擇高M(jìn)IE藥對在Cytoscape 3.9.1中構(gòu)建藥材配伍網(wǎng)絡(luò)，并采用Glay算法對網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行聚類分析。并將以上2種方法進(jìn)行組合分析，先用Apriori算法收集所有核心中藥組合，再計(jì)算并篩選出高M(jìn)IE值藥對。《中國藥典》2020年版一部共收錄263個(gè)胃病相關(guān)成方制劑，劑型以丸劑、膠囊劑、片劑為主；涉及352味藥材，主要包括清熱藥、補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)濕藥等，藥味以苦、辛、甘為主，藥性以溫、寒居多。其中有13味名貴中藥，34味毒性中藥。在所有藥材中，使用頻率較高的中藥有甘草、陳皮、木香、茯苓、白術(shù)。以使用頻率≥4%的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析并篩選得到40條強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。MIE分析得出聯(lián)系較強(qiáng)的藥對有六神曲-麥芽、山楂-麥芽、山楂-六神曲等，聚類分析得到12個(gè)網(wǎng)絡(luò)集群，各網(wǎng)絡(luò)集群包含不同中藥成方制劑。Apriori-MIE組合分析得到新的重要關(guān)聯(lián)規(guī)則厚樸＋茯苓→廣藿香。山楂-六神曲-麥芽是臨床治療胃病的重要潛在藥對，通過Apriori關(guān)聯(lián)分析、MIE分析及其組合關(guān)聯(lián)分析，全面深入挖掘了胃病相關(guān)中藥成方制劑的配伍規(guī)律，為胃病臨床治療及相關(guān)中藥成方制劑的開發(fā)提供參考。

《中國藥典》；胃??；藥物配伍；關(guān)聯(lián)規(guī)則；互信息熵；山楂；六神曲；麥芽

胃病是胃相關(guān)疾病的統(tǒng)稱，臨床常見類型包括胃炎、胃潰瘍、胃息肉、急性胃擴(kuò)張等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為引發(fā)胃病的主要因素是幽門螺桿菌[1]。近年來，隨著生活節(jié)奏變快，工作壓力加大，飲食習(xí)慣越來越不規(guī)律、不健康，胃病在臨床上也愈發(fā)常見。在中醫(yī)藥理論中，胃主降濁，若邪氣犯胃，其通降之性受損，導(dǎo)致胃氣不和。氣機(jī)壅滯，則水反為濕，谷停為滯，形成氣滯、血瘀、食積、痰結(jié)、濕阻、火郁等相因?yàn)榛糩2]。因其病機(jī)復(fù)雜多變，虛實(shí)交錯(cuò)，治療胃病時(shí)用藥也靈活多變。例如，同為慢性淺表性胃炎，肝胃不和型宜選用柴胡疏肝散以疏肝解郁、行氣止痛，脾胃虛寒型則用建中和胃湯效果更佳。

數(shù)據(jù)挖掘是從大量隨機(jī)而模糊的數(shù)據(jù)集中提取概念、規(guī)律模式等有效信息的過程，包括分類分析、關(guān)聯(lián)分析和聚類分析等。關(guān)聯(lián)分析研究數(shù)據(jù)之間的相互依賴程度，其任務(wù)是從數(shù)據(jù)庫中篩選得到支持度和置信度均大于給定值的規(guī)則。互信息熵（mutual information entropy，MIE）描述了2變量間某一變量取值對另一變量取值的確定能力，值越大代表確定能力越強(qiáng)。本研究基于以上2種方法對《中國藥典》2020年版一部（簡稱《中國藥典》）[3]中胃病相關(guān)中藥成方制劑進(jìn)行用藥規(guī)律分析，同時(shí)創(chuàng)新性地將2種方法進(jìn)行組合分析，以期深入挖掘用藥規(guī)律，為胃病臨床治療及相關(guān)中藥成方制劑的研究與開發(fā)提供參考。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以《中國藥典》的“成方制劑”部分為數(shù)據(jù)來源，設(shè)置“胃”“脘”“寬中”“納呆”“嘔惡”“食積”為檢索詞，在中藥成方制劑功能主治項(xiàng)下進(jìn)行篩選，得到263個(gè)中藥成方制劑。收集其名稱、處方、性狀、功能主治、用量用法等內(nèi)容，建立中藥成方制劑數(shù)據(jù)庫。查找處方所涉藥材的性味歸經(jīng)、功效、用量等信息，建立藥材數(shù)據(jù)庫。對于《中國藥典》未收錄藥材，使用藥智數(shù)據(jù)網(wǎng)（https://db.yaozh. com/）、蒲標(biāo)網(wǎng)（https://db.ouryao.com/）及中國知網(wǎng)（CNKI）輔助檢索。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

對中藥成方制劑，若藥味組成、功能主治一致，僅劑型存在差異，則合并為某方，如小建中片、小建中合劑、小建中顆粒，均由桂枝、白芍、炙甘草、生姜、大棗5味藥材組成，功效均為溫中補(bǔ)虛、緩急止痛，用于脾胃虛寒、脘腹疼痛、喜溫喜按、嘈雜吞酸、食少的治療，因而合并為小建中方。經(jīng)規(guī)范后，263個(gè)中藥成方制劑被合并為196個(gè)。

對單味藥材遵循以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范：（1）統(tǒng)一同物異名藥材（如神曲、六神曲）。（2）藥材來源相同而炮制方法不同，若其性味歸經(jīng)、功效主治相同，則合并為一（如山楂、炒山楂、焦山楂）；其性味歸經(jīng)、功效主治有顯著差異，則分別收錄（如地黃、熟地黃）。（3）藥物的性味歸經(jīng)及功效主治、歸類依據(jù)《中國藥典》《中藥學(xué)》第2版[4]及《臨床中藥學(xué)》第2版[5]規(guī)范統(tǒng)一，如陳皮味苦、辛，性溫，歸肺、脾經(jīng)，有理氣健脾、燥濕化痰的功效，用于脘腹脹滿，食少吐瀉，咳嗽痰多的治療，屬理氣藥。

1.3 方法

1.3.1 Apriori分析 對處方進(jìn)行編號(hào)，使用Microsoft Excel 2019建立數(shù)據(jù)透視表。依據(jù)處方中是否有對應(yīng)藥材進(jìn)行量化，有＝1、無＝0。統(tǒng)計(jì)藥物使用頻次，篩選得到使用頻率≥4%的藥材，使用軟件IBM SPSS Modeler 18.0基于Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則及網(wǎng)絡(luò)分析。設(shè)置最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度為65%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，得到中藥強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則。運(yùn)用軟件Cytoscape 3.9.1構(gòu)建以藥材為節(jié)點(diǎn)，兩藥同時(shí)出現(xiàn)頻數(shù)為加權(quán)邊的網(wǎng)絡(luò)圖。

1.3.2 MIE分析 使用Microsoft Excel 2019按公式（1）～（4）計(jì)算藥對MIE值并按降序排列。選擇排名前25%的藥對，運(yùn)用Cytoscape 3.9.1構(gòu)建以藥材為節(jié)點(diǎn)，MIE值為加權(quán)邊的藥材配伍網(wǎng)絡(luò)。使用擴(kuò)展程序clusterMaker的Glay算法對網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行聚類分析，保留規(guī)模不少于5種藥材的集群，統(tǒng)計(jì)各集群藥材數(shù)、60%以上藥材包含于同一集群的中藥成方制劑及各集群代表中藥成方制劑。

(A, B) 為藥材A和藥材B出現(xiàn)在同一處方的概率，(A) 為藥材A在處方中出現(xiàn)的概率，(B) 為藥材B在處方中出現(xiàn)的概率，表示藥材出現(xiàn)次數(shù)，表示總處方個(gè)數(shù)

1.3.3 Apriori-MIE組合關(guān)聯(lián)分析 Apriori算法與MIE分析目的均為確定對象之間聯(lián)系的緊密程度，而MIE值相當(dāng)于Apriori中規(guī)則支持度與提升度的對數(shù)之積。受劉樂樂等[6]提出并驗(yàn)證的一種基于屬性互信息熵的量化關(guān)聯(lián)規(guī)則的啟發(fā)，結(jié)合兩方法的基本原理及各自優(yōu)勢，本研究提出基于Apriori算法和MIE分析的組合關(guān)聯(lián)分析。

（1）Apriori全藥材關(guān)聯(lián)分析：依據(jù)數(shù)據(jù)庫特性，設(shè)定合適的置信度、支持度及最大前項(xiàng)數(shù)，基于Apriori算法對藥材數(shù)據(jù)庫中所有藥材進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。由于MIE值是規(guī)則支持度與提升度的對數(shù)之積，設(shè)置合適的置信度可減少計(jì)算數(shù)據(jù)量且得到較為核心的關(guān)聯(lián)規(guī)則。本研究設(shè)定置信度為60%，最大前項(xiàng)數(shù)為5。

（2）數(shù)據(jù)處理：對所得關(guān)聯(lián)規(guī)則中僅前后項(xiàng)位置不同的條目進(jìn)行合并，如2項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則A→B與B→A，合并為A&B。

（3）MIE值計(jì)算及篩選：計(jì)算合并后條目的MIE值并篩選高M(jìn)IE值規(guī)則。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析

263個(gè)中藥成方制劑中，99%可通過口服給藥，代溫炙膏、安陽精制膏僅可外用；有4個(gè)中藥成方制劑可兼口服及外用，如云香祛風(fēng)止痛酊。主要?jiǎng)┬桶搭l數(shù)從高到低依次為丸劑（90個(gè)，34.22%）、膠囊劑（44個(gè)，16.73%）、片劑（42個(gè)，15.97%）、顆粒劑（40個(gè)，15.21%）、口服液（14個(gè)，5.32%）、散劑（11個(gè)，4.18%）、糖漿劑（7個(gè)，2.66%）。劑型較多的方劑有元胡止痛方（6個(gè)）、藿香正氣方（5個(gè)）、小柴胡方（4個(gè)）等。

196個(gè)中藥成方制劑共涉及不重復(fù)中藥352味。按功效可分為22類，主要包括清熱藥（69次，19.60%）、補(bǔ)虛藥（38次，10.80%）、祛風(fēng)濕藥（29次，8.24%）、活血化瘀藥（24次，6.82%）、理氣藥（21次，5.97%）、化痰藥（21次，5.97%）等。對352味中藥性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)藥性以溫（106，30.11%）、寒（80次，22.73%）、平（62次，17.61%）為主；藥味以苦味（173次，49.15%）最多，此后依次為辛味（155次，44.03%）、甘味（131次，37.22%）、咸味（36次，10.23%）、酸味（27次，7.67%）等。藥物歸經(jīng)中頻數(shù)最高的為肝經(jīng)，總計(jì)出現(xiàn)175次，占49.72%，肺經(jīng)（142次，40.34%）、胃經(jīng)（132次，37.50%）、脾經(jīng)（126次，35.80%）也相對較高。涉及歸經(jīng)最多的中藥為黃連，歸于心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng)。

352味中藥中涉及貴重藥材13味[7-8]，包括植物藥7味，動(dòng)物藥6味（表1）。煎煮時(shí)應(yīng)注意人參另煎，珍珠母先煎，沉香后下，阿膠烊化等特殊煎煮方法。對成方制劑中貴重藥材的每日用量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)貴重藥材使用劑量小于《中國藥典》推薦使用量，其中蟾酥的平均使用劑量最小，麝香次之。352味中藥中涉及毒性中藥34種（表2），其中大毒中藥6種，有毒中藥14種，小毒中藥14種。礦物藥2種，分別是朱砂、雄黃；動(dòng)物藥4種，包括蜈蚣、蟾酥、水蛭、土鱉蟲；植物藥28種，其中毛茛科（4種，川烏、草烏、制草烏、附子）最多，豆科（3種，山豆根、豬牙皂、大皂角）和蕓香科（3種，九里香、兩面針、吳茱萸）次之。植物來源的藥材中，以根及根莖入藥9種，如川烏、半夏等；果實(shí)入藥6種，如豬牙皂、大皂角等；種子入藥5種，如天仙子、牽牛子等。毒性中藥物質(zhì)基礎(chǔ)主要為生物堿類、萜類化合物；毒性成分作用部位包括神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等。治療胃病相關(guān)中藥成方制劑中毒性中藥每日用量極低的有巴豆霜（0.001～0.010 g）、蜈蚣（0.009 g）、天仙子（0.019 g）等。

表1 治療胃病相關(guān)貴重藥材劑量分析

Table 1 Dose analysis of precious Chinese medicinal materials related to treatment of stomach diseases

類別藥材制劑數(shù)/個(gè)劑量范圍/g劑量平均值/g藥典推薦用量/g 植物藥冰片 80.002～0.2730.084 0.15～0.30 天竺黃 20.063～0.2130.137 3～9 沉香100.022～0.6290.245 1～5 重樓 20.202～0.9450.573 3～9 三七100.063～2.3220.646 3～9 人參100.057～3.4840.706 3～9 靈芝 40.780～3.0002.363 6～12 動(dòng)物藥蟾酥 10.023 0.023 0.015～0.030 麝香 20.001～0.1560.040 0.03～0.10 牛黃 60.005～0.2700.069 0.15～0.35 珍珠母 10.720～1.0800.900 10～25 珍珠 30.003～2.7000.923 0.1～0.3 阿膠 11.800 1.800 3～9

表2 治療胃病相關(guān)毒性中藥劑量分析

Table 2 Dose analysis of toxic Chinese medicinal materials related to treatment of stomach diseases

類別有毒中藥制劑數(shù)/個(gè)劑量范圍/g劑量平均值/g藥典推薦用量/g 大毒巴豆霜 10.001～0.0100.004 0.1～0.3 天仙子 10.0190.019 0.06～0.60 馬錢子 20.026～0.0520.035 0.3～0.6 草烏 10.023～0.0580.039 一般炮制后使用 鬧羊花 10.290～0.8700.543 0.6～1.5 川烏 1無無一般炮制后使用 有毒蜈蚣 10.009 0.009 3～5 蟾酥 10.023 0.023 0.015～0.030 白附子 10.051～0.1600.099 3～6 朱砂 90.005～0.3460.105 0.1～0.5 雄黃 10.104～0.2130.159 0.05～0.10 制草烏 10.023～0.4560.188 1.5～3.0 苦楝皮 10.203～0.2130.208 3～6 山豆根 30.014～0.5310.231 3～6 罌粟殼 10.456～0.5700.513 3～6 重樓 20.202～0.9450.573 3～9 牽牛子120.113～5.8781.131 3～6 附子 20.402～2.0771.296 3～15 香加皮 11.548～1.9351.742 3～6 半夏 50.780～4.9952.084 3～9 木鱉子 1無無0.9～1.2 小毒大皂角 10.029～0.1730.101 1.0～1.5 翼首草 10.098～0.1470.122 1～3 蒺藜 20.101～0.2040.152 6～10 土鱉蟲 10.2400.240 3～10 鶴虱 10.149～0.4470.298 3～9 苦杏仁 70.085～0.7840.316 5～10 豬牙皂 50.122～0.7350.356 1.0～1.5 水蛭 10.4080.408 1～3 吳茱萸 90.120～1.7140.718 2～5 川楝子 70.322～7.5451.334 5～10 北豆根 11.304～1.4291.374 3～9 兩面針 3 4.000～15.3849.692 5～10 九里香 2 7.692～15.38412.820 6～12

2.2 Apriori分析

352味藥材累計(jì)頻次1778次。其中頻率≥4%的高頻藥材共57味，使用1130次，占比63.55%。頻率從高到低的前5位中藥依次為甘草（81次，41.33%）、陳皮（65次，33.16%）、木香（49次，25.00%）、茯苓（45次，22.96%）、白術(shù)（41次，20.92%）。具體分布見表3。

表3 治療胃病頻率≥4%的中藥分布

Table 3 Distribution of traditional Chinese medicines with frequency ≥ 4% in CPMs in treatment of stomach diseases

中藥頻數(shù)/次頻率/%中藥頻數(shù)/次頻率/%中藥頻數(shù)/次頻率/% 甘草8141.33 枳實(shí)2010.20 冰片105.10 陳皮6533.16 蒼術(shù)19 9.69 當(dāng)歸105.10 木香4925.00 廣藿香19 9.69 桂枝105.10 茯苓4522.96 黃連18 9.18 金銀花105.10 白術(shù)4120.92 山藥18 9.18 青皮105.10 大黃3718.88柴胡17 8.67 沉香 94.59 白芍3517.86 白芷14 7.14 川芎 94.59 山楂3517.86 大棗14 7.14 地黃 94.59 厚樸3417.35 海螵蛸14 7.14 法半夏 94.59 黨參3015.31 雞內(nèi)金14 7.14 紅花 94.59 砂仁3015.31 肉桂13 6.63 牽牛子 94.59 黃芪2914.80 莪術(shù)13 6.63 防風(fēng) 84.08 香附2914.80 桔梗13 6.63 訶子 84.08 檳榔2814.29 梔子13 6.63 三七 84.08 六神曲2713.78 麥冬12 6.12 薏苡仁 84.08 黃芩2613.27 豆蔻11 5.61 澤瀉 84.08 麥芽2613.27 連翹11 5.61 朱砂 84.08 延胡索2613.27 生姜11 5.61 紫蘇葉 84.08 枳殼2311.73 薄荷10 5.10

共篩選得到強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則40條，其中2項(xiàng)強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則13條，包括麥芽→六神曲、麥芽→山楂、六神曲→麥芽等；3項(xiàng)強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則27條，包括厚樸＋甘草→陳皮、砂仁＋木香→陳皮、砂仁＋甘草→陳皮等，見表4。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖1，線條越粗、顏色越深代表關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。

2.3 MIE分析

352種不重復(fù)藥材形成5697個(gè)藥對，高M(jìn)IE的藥對有六神曲-麥芽（0.082）、山楂-麥芽（0.070）、山楂-六神曲（0.053）等，見表5。MIE值越大，表示藥材之間聯(lián)系越強(qiáng)。以排名前25%的藥對構(gòu)建藥材配伍網(wǎng)絡(luò)，包括338個(gè)藥材節(jié)點(diǎn)，1970條加權(quán)邊。邊的顏色深淺與MIE成正比。藥材配伍網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)按Glay法可形成12個(gè)藥材集群（≥5），見圖2；集群所含藥材及中藥成方制劑統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表6。

2.4 Apriori-MIE組合關(guān)聯(lián)分析

Apriori-MIE組合關(guān)聯(lián)分析MIE排名前20的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表7。分析發(fā)現(xiàn)，該方法得到了前2種方法單獨(dú)分析時(shí)均未得到的重要關(guān)聯(lián)規(guī)則“厚樸＋茯苓→廣藿香”，為藿香正氣方、保濟(jì)方、香蘇正胃丸等中藥成方制劑的組成部分，有和中的功效。與2項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則不同，3項(xiàng)及以上關(guān)聯(lián)規(guī)則的MIE值計(jì)算如“六神曲＋山楂→麥芽”與“麥芽＋山楂→六神曲”，由于條件支持度不同，提升度、MIE值隨之不同，保留了關(guān)聯(lián)分析的方向性。

表4 治療胃病相關(guān)中藥(頻率≥4%) 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

Table 4 Association rules analysis of traditional Chinese medicines (frequency ≥ 4%) related to treatment of stomach diseases

關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度/%置信度/%提升度關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度/%置信度/%提升度 厚樸＋甘草→陳皮 9.6990.482.73麥芽＋山楂→陳皮 7.6571.432.15 砂仁＋木香→陳皮 8.6785.002.56厚樸＋木香→陳皮 7.6571.432.15 麥芽→六神曲10.7180.775.86厚樸→陳皮12.2470.592.13 麥芽→山楂10.7180.774.52白術(shù)＋甘草→茯苓 9.1869.233.02 砂仁＋甘草→陳皮 8.1680.002.41茯苓→陳皮15.8268.892.08 厚樸＋陳皮→甘草 9.6979.171.92山楂→陳皮12.2468.572.07 木香＋甘草→陳皮 9.1878.262.36砂仁＋陳皮→厚樸 7.6568.183.93 六神曲→麥芽10.7177.785.86茯苓＋陳皮→甘草10.7167.741.64 茯苓＋甘草→陳皮10.7177.782.35六神曲→山楂 9.1866.673.73 砂仁＋陳皮→木香 8.6777.273.09六神曲→陳皮 9.1866.672.01 麥芽＋六神曲→山楂 8.1676.194.27砂仁→木香10.2066.672.67 麥芽＋山楂→六神曲 8.1676.195.53砂仁→甘草10.2066.671.61 砂仁＋木香→甘草 7.6575.001.81白術(shù)＋茯苓→陳皮 8.1666.672.01 砂仁＋甘草→木香 7.6575.003.00白術(shù)＋陳皮→茯苓 8.1666.672.90 白術(shù)＋茯苓→甘草 9.1875.001.81茯苓＋甘草→白術(shù) 9.1866.673.19 砂仁→陳皮11.2273.332.21白術(shù)＋陳皮→甘草 8.1666.671.61 麥芽→陳皮 9.6973.082.20木香＋陳皮→甘草 9.1866.671.61 砂仁＋陳皮→茯苓 8.1672.733.17延胡索→甘草 8.6765.381.58 砂仁＋陳皮→甘草 8.1672.731.76木香＋甘草→砂仁 7.6565.224.26 麥芽＋六神曲→陳皮 7.6571.432.15砂仁＋木香→厚樸 6.6365.003.75

圖1 治療胃病相關(guān)中藥(頻率≥4%)關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

3.1 性味歸經(jīng)

分析發(fā)現(xiàn)，治療胃病中藥藥性以溫、寒、平為主，藥味苦、辛、甘居多。若外感寒邪內(nèi)客于肺，則陽氣不升、胃失和降、氣血壅滯、不通而痛，法當(dāng)溫胃散寒、理氣止痛，故用溫性藥而祛寒邪，辛味藥以宣散。若胃熱熾盛而氣機(jī)不暢，宜用苦寒直折之法，性寒可清胃熱，味苦能瀉、能燥、能堅(jiān)陰，有瀉下通便、化濕運(yùn)脾之功效，可治療胃腸積滯、脘腹脹滿[9]。歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，藥物主要?dú)w肝經(jīng)，肺、胃、脾次之。脾胃虧損，五臟相關(guān)，肝主疏泄，保持全身氣機(jī)疏通暢達(dá)；脾胃為元?dú)庵荆笟獬溆獨(dú)馐?，脾胃受損則元?dú)馑?。李東垣認(rèn)為，五臟六腑、九竅、十二經(jīng)、十五絡(luò)及四肢、肌肉皆受胃氣滋養(yǎng)，脾胃虛則五臟六腑經(jīng)絡(luò)俱病，九竅不通，百病生焉[10]。

3.2 藥物毒性

統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，“大毒中藥”中使用頻數(shù)最高的為馬錢子（2次），其毒性物質(zhì)基礎(chǔ)為士的寧、馬錢子堿等生物堿類成分，毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)。研究表明，中毒劑量馬錢子能夠抑制呼吸中樞，導(dǎo)致呼吸肌痙攣引起窒息。目前馬錢子減毒增效機(jī)制主要有2方面：一是通過與甘草、白術(shù)、蘇木等配伍使用減毒，二是使用砂燙、油制、童便制、醋制、奶制等炮制方法減毒[11]?！坝卸局兴帯敝惺褂妙l數(shù)最高的為牽牛子（12次），毒性成分為牽牛子苷及生物堿類化合物。麥角醇、麥角新堿等麥角生物堿類化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯毒作用，牽牛子苷則是牽牛子腎毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)炮制后牽牛子苷分解，瀉下作用減緩，毒性降低[12]。《中國藥典》記載半夏用量為3～9 g，據(jù)統(tǒng)計(jì)臨床上用量范圍更廣，為1.5～90.0 g，最大用量為最小用量的60倍，其中用量范圍在10～12 g的使用頻率最高，占總數(shù)的55.0%[13]。半夏有清半夏、法半夏、姜半夏等多種炮制品，用量不盡相同，生半夏用量小而最易中毒。通過炮制可降低半夏的毒副作用，其方法主要包括白礬浸泡、姜制、醋制、豆腐制等。“小毒中藥”中使用頻數(shù)最高的為吳茱萸（9次），毒性物質(zhì)基礎(chǔ)為揮發(fā)油、生物堿類化合物。體外實(shí)驗(yàn)表明，吳茱萸堿能顯著抑制HEK 293細(xì)胞活性，給藥細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶增加，腎細(xì)胞形態(tài)明顯變化，同時(shí)自噬相關(guān)蛋白表達(dá)升高，表明吳茱萸堿腎細(xì)胞毒性可能與細(xì)胞自噬相關(guān)途徑有關(guān)[14]。

表5 治療胃病的前20個(gè)高M(jìn)IE值藥對

Table 5 Top 20 drug pairs with high MIE value in treatment of stomach diseases

序號(hào)藥材1藥材2藥對 藥材頻數(shù)/次頻率/%藥材頻數(shù)/次頻率/%配伍頻數(shù)/次頻率/%MIE 1六神曲2713.78 麥芽2613.27 2110.71 0.082 2山楂3517.86 麥芽2613.27 2110.71 0.070 3山楂3517.86 六神曲2713.78 18 9.18 0.053 4陳皮6533.16 茯苓4522.96 3115.82 0.050 5茯苓4522.96 白術(shù)4120.92 2412.24 0.050 6厚樸3417.35 廣藿香19 9.69 14 7.14 0.045 7木香4925.00 砂仁3015.31 2010.20 0.043 8木香4925.00 厚樸3417.35 2110.71 0.042 9廣藿香19 9.69 紫蘇葉 8 4.08 8 4.08 0.041 10陳皮6533.16 厚樸3417.35 2412.24 0.040 11厚樸3417.35 砂仁3015.31 16 8.16 0.040 12厚樸3417.35 蒼術(shù)19 9.69 13 6.63 0.040 13地黃 9 4.59 牡丹皮 7 3.57 6 3.06 0.039 14白芷14 7.14 防風(fēng) 8 4.08 7 3.57 0.039 15陳皮6533.16 砂仁3015.31 2211.22 0.039 16陳皮6533.16 山楂3517.86 2412.24 0.039 17白術(shù)4120.92 黨參3015.31 17 8.67 0.038 18三棱 6 3.06 莪術(shù)13 6.63 6 3.06 0.036 19黃芪2914.80 黨參3015.31 14 7.14 0.036 20六神曲2713.78 蒼術(shù)19 9.69 11 5.61 0.035

圖2 治療胃病中藥成方制劑藥材配伍網(wǎng)絡(luò)

表6 治療胃病藥材配伍網(wǎng)絡(luò)集群分析

Table 6 Cluster analysis of Chinese medicinal materials compatibility network in treatment of stomach diseases

集群藥材數(shù)/味中藥成方制劑數(shù)/個(gè)代表性中藥成方制劑1) 17186良附丸、木香分氣丸、龍牡壯骨顆粒等 25827青果丸、清胃黃連丸/片、銀黃丸/片/顆粒/口服液等 344 5帕朱丸、六味安消散/膠囊等 440 4潔白丸、蓽鈴胃痛顆粒等 535 1云香祛風(fēng)止痛酊 622 2紫地寧血散、仁青芒覺 722 1胃祥寧顆粒 810 1疳積散 9 9 1腸胃適膠囊 10 6 1腎炎消腫片 11 5 2腸炎寧片/糖漿 12 5 1膽樂膠囊

1)中藥成方制劑有60%的藥材在該集群中

1)60% of traditional Chinese medicine formulations are in this cluster

表7 基于Apriori-MIE組合關(guān)聯(lián)分析的前20條高M(jìn)IE值關(guān)聯(lián)規(guī)則

Table 7 Top 20 association rules with high MIE value based on Apriori-MIE combination association analysis

關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度/%置信度/%提升度MIE 六神曲&麥芽10.71 80.775.860.082 麥芽&山楂10.71 60.004.520.070 六神曲＋山楂→麥芽 8.16 88.896.700.067 六神曲＋陳皮→麥芽 7.65 83.336.280.061 麥芽＋山楂→六神曲 8.16 76.195.530.061 麥芽＋陳皮→六神曲 7.65 78.955.730.058 厚樸＋茯苓→廣藿香 6.12 75.007.740.054 木香＋陳皮→砂仁 8.67 62.964.110.053 麥芽＋甘草→六神曲 6.12100.007.260.053 麥芽＋陳皮＋甘草→六神曲 6.12100.007.260.053 六神曲&山楂 9.18 66.673.730.053 山楂＋陳皮→麥芽 7.65 62.504.710.052 麥芽＋六神曲→山楂 8.16 76.194.270.051 木香＋陳皮＋甘草→砂仁 7.14 77.785.080.050 茯苓&陳皮15.82 68.892.080.050 厚樸＋陳皮＋甘草→蒼術(shù) 6.12 63.166.520.050 六神曲＋甘草→麥芽 6.12 85.716.460.050 六神曲＋陳皮＋甘草→麥芽 6.12 85.716.460.050 麥芽＋陳皮→山楂 7.65 78.954.420.049 厚樸＋茯苓＋陳皮→廣藿香 5.61 73.337.560.049

3.3 高頻藥物

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療胃病的高頻使用藥材有甘草、陳皮、木香等。甘草是豆科植物甘草Fisch.、脹果甘草Bat.或光果甘草L.的干燥根和根莖，有補(bǔ)脾益氣、緩急止痛之功效，故可用于脾胃虛弱、脘腹、四肢攣急疼痛。需特別注意的是，甘草在治療胃病相關(guān)中藥成方制劑中出現(xiàn)次數(shù)最多，并非其治療效果最佳，而是甘草能調(diào)和諸藥，緩解藥物毒性、烈性，故多數(shù)方劑均用此藥。陳皮為蕓香科植物橘Blanco.及其栽培變種的干燥成熟果皮，有理氣健脾、燥濕化痰的功效，可用于治療脘腹脹滿、食少嘔吐、咳嗽痰多?，F(xiàn)代藥理研究表明，陳皮中含有維生素C、揮發(fā)油、黃酮類化合物等多種成分。其中，揮發(fā)油能有效刺激胃腸道平滑肌，促進(jìn)消化液分泌[15]；黃酮類化合物尤其是多甲氧基黃酮類化合物可以提高胃蛋白酶活性，促進(jìn)胃液、胃蛋白酶排出，增強(qiáng)消化功能[16]。木香為菊科植物木香Decne.的干燥根，有行氣止痛、健脾消食的功效，常用于胸脅、脘腹脹痛、瀉痢后重、食積不消、不思飲食?，F(xiàn)代研究表明，木香對消化系統(tǒng)的作用主要體現(xiàn)在促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、保護(hù)胃黏膜、抗?jié)兊确矫鎇17]。木香中的去氫木香內(nèi)酯可劑量相關(guān)性地抑制SGC-7901細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基的產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡和凋亡，抑制胃癌轉(zhuǎn)移瘤生長[18]。此外，陳皮、木香均為理氣藥，甘草歸于補(bǔ)虛藥項(xiàng)下的補(bǔ)氣藥，與胃病氣滯、氣虛等主要病機(jī)相投。

3.4 Apriori分析

Apriori規(guī)則分析結(jié)果顯示，強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則共40條，其中支持度從高到低依次為茯苓→陳皮、厚樸→陳皮、山楂→陳皮等；置信度從高到低依次為厚樸＋甘草→陳皮、砂仁＋木香→陳皮、麥芽→六神曲等。以上藥對為香砂六君丸、香砂和中丸的主要藥對。香砂六君方出自《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、茯苓、甘草、陳皮、半夏、砂仁、木香8味藥組成。一直到清代康熙年間羅美所著《古今名醫(yī)方論·卷一》[19]中記載香砂六君方中所用仍為人參，至道光年間梁廉夫所著《不知醫(yī)必要·卷二》[20]中則以黨參替代人參，之后皆用黨參?！吨袊幍洹?963年版將該方記載為“香砂六君子丸”，此后至《中國藥典》2020年版皆為“香砂六君丸”。黨參為君藥，味甘而性平，有健脾益肺、養(yǎng)血生津之功效。黨參中含有黃酮、生物堿、糖類、皂苷等多種活性成分，其中黨參多糖在糖類物質(zhì)中占比較高[21]。楊自豪等[22]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黨參多糖可能通過調(diào)控Toll樣受體4/核因子-κB/miR-361-5p通路抑制胃癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。黨參菊粉型果聚糖能通過改變腸道菌群組成從而改善胃腸代謝功能[23]。白術(shù)為臣藥，苦溫而健脾燥濕，與黨參相伍，益氣健脾之功益增?，F(xiàn)代研究亦表明，黨參提取物與白術(shù)提取物的混合物可促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞隱窩細(xì)胞株增殖，從而修復(fù)腸胃黏膜組織[24]。茯苓甘淡，健脾滲濕助運(yùn)，走而不守；白術(shù)補(bǔ)中健脾，守而不走，二者相輔相成。陳皮健脾醒胃；木香健脾消食、行氣止痛；半夏燥濕化痰、降逆止嘔；甘草甘溫益氣，合黨參、白術(shù)加強(qiáng)補(bǔ)中益氣之力，又能調(diào)和諸藥。諸藥配合，可使氣機(jī)調(diào)暢、脾胃復(fù)健、濕濁得化。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)香砂六君丸聯(lián)合子午流注穴位艾灸、溫通刮痧法進(jìn)行治療可有效改善胃動(dòng)力，促進(jìn)胃排空[25-26]。也有研究采用中西醫(yī)結(jié)合療法，將香砂六君丸與西沙比利、胃復(fù)安、奧美拉唑等化學(xué)藥合用，有療效佳、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，可在臨床進(jìn)一步推廣[27]。

3.5 MIE分析

MIE值越大，兩藥材之間的聯(lián)系越強(qiáng)。MIE值最大的藥對有六神曲-麥芽、山楂-麥芽、山楂-六神曲等。山楂、麥芽、六神曲3味藥合稱“三仙”，其焦品效果更佳，名為“焦三仙”。麥芽行氣消食、健脾開胃，可用于食積不消、脘腹脹痛。六神曲為面粉與杏仁、赤小豆及青蒿等藥物混合后發(fā)酵而成的加工品，可健脾和胃、消酒食陳腐之積。其活性物質(zhì)基礎(chǔ)是質(zhì)量控制與發(fā)酵工藝規(guī)范的關(guān)鍵難題，有研究發(fā)現(xiàn)六神曲中含有黃酮、苯丙素酸、香豆素等多種酚類成分，具有良好的抗氧化活性，可能在胃腸道疾病治療中起到重要作用[28-29]。山楂富含維生素C、胡蘿卜素及有機(jī)酸類化合物，味酸而甘，可促進(jìn)消化酶分泌，增強(qiáng)胃蛋白酶活性[30]，有消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂的功效，尤善消肉食油膩之積滯。在治療胃病相關(guān)中藥成方制劑中，大山楂丸、山楂化滯丸、健胃消食片等多個(gè)處方中均體現(xiàn)以上藥對，運(yùn)用“消法”治療食積停滯引起的噯腐吞酸、脘腹脹痛等癥。

以MIE排序的前25%藥對構(gòu)建藥材網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行集群分析發(fā)現(xiàn)，集群1以山楂、麥芽、檳榔、砂仁等藥為核心，代表方有香砂枳術(shù)丸、開胃山楂丸、良附丸等。良附丸出自清代謝元慶的《良方集腋》[31]，由高良姜、香附2味藥組成。高良姜長于溫胃散寒，香附長于疏肝行氣，二者合用善治療寒凝氣滯胃痛。近年來，良附丸從丸劑逐漸被開發(fā)為不同劑型，如良附滴丸、良附丸中藥配方顆粒、良附口服液、良附微乳等，與傳統(tǒng)良附丸相比，在治療效果方面有明顯優(yōu)勢[32-33]。集群2以銀黃方為代表，所用藥物為金銀花和黃芩的提取物，有疏散風(fēng)熱、利咽解毒的功效，可用于治療外感風(fēng)熱、肺胃熱盛所致的咽喉干、咽痛、發(fā)熱等癥。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局共批準(zhǔn)291個(gè)銀黃制劑的批準(zhǔn)文號(hào)，除《中國藥典》2020年版收錄的常規(guī)劑型銀黃丸、銀黃片、銀黃口服液、銀黃顆粒4種外，還包括銀黃滴丸、銀黃分散片、銀黃氣霧劑、銀黃泡騰片、銀黃滴眼液等多種新劑型，可更大程度地滿足臨床不同給藥需求[34]。

3.6 Apriori-MIE組合關(guān)聯(lián)分析

通過對比可發(fā)現(xiàn)，Apriori關(guān)聯(lián)分析與MIE分析均可確定數(shù)據(jù)或?qū)ο笾g聯(lián)系的緊密程度，且分析結(jié)果較接近?；贏priori算法的關(guān)聯(lián)分析是逐層迭代尋找數(shù)據(jù)庫中頻繁項(xiàng)集的過程，單條規(guī)則涉及藥材數(shù)不小于2，其優(yōu)勢體現(xiàn)在研究某藥與其他藥物的配伍情況時(shí)，將該藥作為前項(xiàng)進(jìn)行分析，可得到相對更準(zhǔn)確的結(jié)果。MIE法主要分析藥對之間聯(lián)系的緊密程度，單條規(guī)則僅涉及2味藥材，由于同時(shí)包含了規(guī)則支持度和提升度2個(gè)指標(biāo)，無須考慮前后項(xiàng)，如研究某一疾病的用藥規(guī)律時(shí)，MIE分析具有其優(yōu)越性。二者對比見表8。Apriori-MIE組合關(guān)聯(lián)分析融合了2種方法各自優(yōu)勢，Apriori分析時(shí)設(shè)置合適的支持度、置信度進(jìn)行篩選，可初步得到較為核心的2項(xiàng)及以上關(guān)聯(lián)規(guī)則，減少數(shù)據(jù)收集及后續(xù)處理的工作量，同時(shí)對MIE分析僅能分析2味藥材的聯(lián)系這一不足進(jìn)行了彌補(bǔ)；而MIE分析通過計(jì)算MIE值作為唯一指標(biāo)且同時(shí)包含多個(gè)參數(shù)，避免了為得到更核心條目進(jìn)行篩選時(shí)指標(biāo)選擇的問題，為數(shù)據(jù)分析帶來一定方便。

表8 Apriori關(guān)聯(lián)分析與MIE分析對比

Table 8 Comparison of Aprioricorrelation analysis and MIE analysis

對比項(xiàng)Apriori關(guān)聯(lián)分析MIE分析 單條規(guī)則藥材數(shù)≥22 作用方向單向，如麥芽→六神曲雙向，如麥芽?六神曲 分析路線所涉及全部藥材↓高頻中藥↓ ↓關(guān)聯(lián)分析構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)↓關(guān)聯(lián)規(guī)則所涉及全部藥材↓形成藥對↓計(jì)算MIE值↓高M(jìn)IE值藥對↓構(gòu)建網(wǎng)絡(luò) 網(wǎng)絡(luò)圖節(jié)點(diǎn)藥材藥材 邊2藥同時(shí)出現(xiàn)的頻數(shù)MIE值

4 結(jié)論

數(shù)據(jù)挖掘以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)分析數(shù)據(jù)間的關(guān)聯(lián)性，具有較高的客觀性與可信度，近年來已逐漸成為研究治療某一疾病用藥規(guī)律的新趨勢。本研究以《中國藥典》2020年版一部中與胃病相關(guān)中藥成方制劑為研究對象，用Apriori關(guān)聯(lián)分析、MIE分析及其組合分析的方法進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)了胃病治療的重要配伍規(guī)律“山楂-麥芽-六神曲”“厚樸-茯苓-廣藿香”等，在食積引起的脘腹脹痛和暑濕所致胃腸不適等方面有良好效果，為臨床用藥及中藥成方制劑的研究與開發(fā)提供了參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Exploration on prescription regularity of Chinese patent medicines against stomach diseases inbased on correlation analysis and mutual information entropy

GAO Su-ya1, LI Yi1, YAO Jian-ling1, ZHOU Zhi-yi1, ZHONG Xiang-jian1, MA Jia-mu1, LI Xian-xian1, SUN Meng-yu1, QI Xiao-dan2, SHE Gai-mei1

1. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. National Engineering Technology Research Center for Gelatin-based Traditional Chinese Medicine, Shandong Key Laboratory of Gelatine TCM Research and Development, Dong’e Ejiao Co., Ltd., Liaocheng 252200, China

To investigate the drug compatibility rules of Chinese patent medicines (CPMs) against stomach diseases in volume 1 of(2020 edition) based on correlation analysis and mutual information entropy.Focusing on “stomach” “epigastrium” “eliminating flatulence” “anorexia” “nausea and vomiting”, and “dyspepsia” as keywords inwere collected to find CPMs against stomach diseases and the relevant information of the Chinese medicinal materials was retrieved by combining Yaozhidata.com, Pubiao website and China National Knowledge Infrastructure (CNKI), and the database was established using Microsoft Excel 2019 software. The Apriori algorithm of SPSS Modeler 18.0 was used to analyze the association rules of high-frequency traditional Chinese medicine (TCM), and Cytoscape 3.9.1 was used to complete the network visualization. Mutual information entropy (MIE) was used to quantify the correlation degree of drug pairs. Drug pairs with high MIE were selected to construct a drug compatibility network in Cytoscape 3.9.1, and Glay algorithm was used to perform cluster analysis on the network nodes. The above two methods were combined and analyzed. Apriori algorithm was used to collect all the core TCM combinations, and then high MIE value drug pairs were calculated and screened.A total of 263 CPMs were included in volume 1 of(2020 edition), most of which were pills, capsules and tablets. A total of 352 kinds of medicinal materials were involved, mainly including heat-clearing herbs, tonifying deficiency herbs and dispelling wind-dampness herbs, etc. These herbs tended to be bitter, pungent and sweet in flavor but warm and cold in nature. A total of 13 rare TCMs and 34 poisonous TCMs were included. In all these herbs, Gancao (et), Chenpi (), Muxiang (), Fuling () and Baizhu () were identified as key TCMs with high frequency. A total of 40 strong association rules were obtained by association analysis and screening of TCMs with frequency ≥ 4%. MIE analysis showed that the drug pairs with strong correlation were Liushenqu ()-Maiya (), Shanzha ()-and-, etc. A total of 12 network clusters were obtained by cluster analysis, and each network cluster contained different CPMs. The new important association rules of Houpo () + Fuling () → Guanghuoxiang () were obtained by Apriori-MIE combination analysis.--was an important potential drug pair for clinical treatment of gastric diseases. Through Apriori association analysis, MIE analysis and combination association analysis, the compatibility of CPMs related to gastric diseases was explored comprehensively and deeply, providing reference for the clinical treatment of gastric diseases and the development of related CPMs.

; stomach disease; drug compatibility; association rules; mutual information entropy;;;

R285

A

0253 - 2670(2023)18 - 6006 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.18.019

2023-04-21

泰山產(chǎn)業(yè)領(lǐng)軍人才工程資助（tscx202211148）

高蘇雅（2002—），女，在讀本科生，研究方向?yàn)橹兴帉W(xué)。E-mail: gaosuya02@163.com

折改梅（1976—），博士生導(dǎo)師，研究員，研究方向?yàn)橹校褡澹┧幩幮С煞趾托滤巹?chuàng)制研究。

#共同第一作者：李 怡（2002—），女，在讀本科生，藥學(xué)專業(yè)。E-mail: liyi03232023@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]