劉 源 王 喬 范輝宇 徐鵬毅 盧令慧

脾,作為中醫(yī)學的五臟之一,有“主升清”“主運化”“主肌肉”等功能。不同于其他四臟均有明確的現代醫(yī)學器官與之對應,中醫(yī)的脾與現代醫(yī)學的脾,功能近乎無關。隨著中西方醫(yī)學的交融,中醫(yī)脾(以下簡稱脾)的科學內涵亟待揭示。基于大量臨床試驗與多項脾虛類動物模型的研究,現已發(fā)現脾與神經、免疫、腸道菌群、線粒體、內質網等相關[1]。早在上世紀80年代即發(fā)現,脾與膽堿能神經高度相關[2]:脾陽(氣)虛患者副交感神經功能亢進,表現為腹瀉、口淡不渴等腸蠕動增強、唾液腺分泌增多的癥狀,與中醫(yī)脾虛泄瀉、脾主涎相吻合。本文擬總結脾與膽堿能神經相關的研究,以期進一步揭示脾功能的現代內涵,啟發(fā)從脾論治膽堿能神經相關疾病的新思路。

1 脾主升清與中樞膽堿能神經功能

“脾主升清”即脾將營養(yǎng)物質上輸頭部,助腦發(fā)揮“主神明”的作用。

從生理角度,中醫(yī)理論中腦神的功能活動、物質基礎和脾密切相關?！端貑枴ば魑鍤狻费?“脾藏意”,提示人的精神思維活動與脾密切相關?！鹅`樞·平人絕谷》言:“神者,水谷之精氣也”,可見神有賴于水谷的滋養(yǎng),而水谷的運化則離不開脾?！鹅`樞·動輸》中“胃氣上注于肺,其悍氣上沖頭者,循咽,上走空竅,循眼系,入絡腦”,即是對“脾主升清”的詳細闡述,說明脾能將水谷精微輸于頭目,為腦所用[3]。從病理角度,腦神功能失調,除導致精神癥狀外,常伴隨脘腹脹痛等脾運化失司的癥狀;而素體脾氣虛者,也更容易出現焦慮、抑郁等情志類癥狀[4]。

在現代醫(yī)學中,中樞膽堿能神經元分布極為廣泛。遞質乙酰膽堿(ACh),作用于受體主導運動、感覺、認知、覺醒及記憶等功能,ACh主要被乙酰膽堿酯酶(AChE)水解滅活。有研究發(fā)現,用瀉下和勞倦法制備的脾虛大鼠模型,其腦組織內AChE含量明顯升高,提示膽堿神經功能低下,而益氣健脾的四君子湯治療可有效降低腦內AChE的表達[5]。而用利血平制備的脾虛大鼠模型[6],其延髓網狀核小泡乙酰膽堿轉運體(VAChT)免疫反應明顯增強,提示內源性ACh增多,因此認為脾虛者中樞膽堿能神經功能增強。以上相反的結論,或可歸因于脾虛模型制備方法不同,亦或可認為是脾虛為膽堿能神經功能紊亂,并非單純的亢進或抑制。

1.1 從阿爾茲海默病(AD)看脾虛與膽堿能神經AD是以記憶認知功能減退、行為學改變?yōu)橹饕R床表現的中樞神經退行性疾病,其病因尚未完全闡明,膽堿能神經功能低下是重要的發(fā)病假說之一。AD患者大腦神經纖維纏結和老年斑內AChE活性顯著升高,ACh減少。臨床治療多用中樞AChE抑制劑,雖能緩解癥狀,但無法改善膽堿能神經儲備[7]。對AD中醫(yī)證型與血漿ACh含量相關性的研究發(fā)現,脾腎兩虛證患者血漿ACh的含量均低于正常組,而肝腎陰虛證、心肝火旺證和痰濁阻竅證則與正常組差異無統(tǒng)計學意義[8]?？梢?AD脾虛證與膽堿能神經功能低下密切相關。

1.2 從脾論治AD三法可調節(jié)膽堿能神經功能①補益脾胃。加減薯蕷丸改善AD患者認知功能和日常生活能力的作用與多奈哌齊相當,改善脾虛狀態(tài)更優(yōu)[9]。健脾益智膠囊能抑制腹腔注射D-半乳糖+胃飼氯化鋁構建的AD大鼠模型血清中AChE活性[10]。此外,健脾方藥還可提高大腦細胞膜ACh的M受體結合容量[11]。②補脾兼化痰逐瘀。《千金翼方》名方開心散治療痰阻所致老年癡呆,在多種癡呆動物模型中被證實抑制腦內AChE活性、下調血管性癡呆大鼠海馬AChE mRNA水平[12]。益氣健脾祛痰化瘀法可明顯提高腹腔注射D-半乳糖所致腦老化小鼠皮質和海馬ACh的N受體表達水平,其中對皮質N受體表達水平的提高源于單純益氣健脾法[13]。③肝脾同調。逍遙散能顯著升高小鼠腦組織膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性,降低AChE活性,提高AD小鼠學習記憶能力,改善AD模型小鼠行為學指標[14]。

2 脾主運化與消化系統(tǒng)膽堿能神經功能

“脾主運化”即脾能夠消化并吸收營養(yǎng)精微物質,對應現代醫(yī)學的消化系統(tǒng)功能。從生理角度,《醫(yī)學入門》言:“脾氣壯則能消磨水谷,以養(yǎng)五臟,運布水谷精微以潤肌體”,可見脾胃能夠消化食物、吸收營養(yǎng)、潤養(yǎng)五臟。從病理角度,脾虛則運化無能,會出現腹脹、便溏或便秘等消化系統(tǒng)的癥狀。消化系統(tǒng)主要受外周交感、副交感、腸神經系統(tǒng)(ENS)支配。副交感神經大部分以ACh為遞質,且ENS內ACh能神經元數目最多[15]。ACh促進消化道的運動和消化腺的分泌。ACh異常還可導致胃腸肌電節(jié)律失常,引起ENS其他神經及其遞質的異常改變。許多研究表明脾虛動物模型存在胃腸道膽堿能神經功能紊亂。如脾陽虛大鼠的胃竇平滑肌組織ACh水平明顯升高,但M2R、M3R表達下調,表現為胃平滑肌收縮不明顯,胃殘留率增高[16]。脾氣虛大鼠的小腸組織M2R受體表達上升,M3R表達下降,表現為小腸推進率顯著下降[17]。

2.1 脾虛不運與功能性消化不良(FD)FD是以上腹痛、腹脹等為主要癥狀并排除了器質性疾病的一組臨床綜合征[18],為脾不升清、胃失降濁導致的脾胃運化功能障礙。FD的發(fā)病機制尚未完全闡明,或與膽堿能神經功能低下有關。如袁源[19]發(fā)現ACh水平降低的FD患者,其常規(guī)治療的療效會比ACh正常者差。陳皮、木香常用于治療脾虛氣滯型FD,研究發(fā)現二者均可提高動物血漿中ACh的含量,提示其可能通過增強膽堿能神經功能促進胃腸運動[20]。

2.2 脾虛泄瀉與膽堿能神經興奮性增強脾虛泄瀉指脾虛失運、濕阻腸道,以腹瀉為主要表現。與胃腸道動力不足相反,其表現更貼近運動亢進。1992年即發(fā)現蒼術可抑制番瀉葉引起的“脾虛泄瀉”大鼠小腸推動運動,并可顯著拮抗ACh對離體豚鼠回腸的收縮作用,提示蒼術燥濕健脾,治療脾虛泄瀉的機制可能與對抗膽堿能神經有關[21]。電鏡下觀察大黃誘導的脾虛大鼠小腸肌間神經叢,可見膽堿能神經終末的清亮小泡增多,經健脾治療后又明顯減少,提示脾虛證候改善有賴于有效抑制膽堿能神經的亢進[22]。綜上可見,脾虛泄瀉的潛在機制可能為膽堿能神經興奮性增高所致胃腸道蠕動亢進。

2.3 脾-腸道菌群-膽堿能神經的作用通路相關性研究為脾虛與膽堿能神經紊亂初步確立了相關性,但未能揭示兩者之間更具象的中間機制。隨著腸道菌群研究的推進,筆者認為腸道菌群或為連接脾與膽堿能神經的中間途徑之一。腸道菌群對營養(yǎng)物質吸收、免疫功能的調節(jié)作用與脾主化生氣血、脾為之衛(wèi)的功能相契合[23],并且脾虛動物模型可見腸道菌群與正常對照的顯著性差異,使用健脾益氣中藥可明顯改善菌群的紊亂[24],由此可知脾胃功能的失常與腸道菌群紊亂密切相關。同時,腸道菌群對膽堿能神經功能存在影響,如葡萄球菌(Staphylococcus)菌屬與AChE活性成顯著正相關[25]、膳食纖維的微生物代謝產物(SCFAs)能選擇性地增加成年大鼠結腸中膽堿能神經元的比例[26]。因此,脾運化失司可能通過影響腸道菌群環(huán)境,進而改變膽堿能神經功能,形成“脾-腸道菌群-膽堿能神經”的作用通路,影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 脾主肌肉與骨骼肌膽堿能神經功能

“脾主肌肉”首見于《素問·痿論》,是指脾通過運化維持肌肉的正常功能。從生理角度,脾運化水谷精微以化生氣血,并將其輸送布散至全身的肌肉,以保證肌肉的營養(yǎng)供應和能量消耗,使肌肉發(fā)達豐滿,壯實有力。從病理角度,若脾運化失職肌肉失養(yǎng),則肌肉逐漸消瘦,甚則出現肌肉萎縮無力的病癥。

現代醫(yī)學認為,膽堿能神經系統(tǒng)是肌肉正常運動的必要條件。在神經肌肉接頭的終板膜上,高濃度分布著ACh的N2受體,當其被ACh激活后,會引發(fā)肌細胞興奮與收縮[27]。中醫(yī)脾和膽堿能系統(tǒng)均為肌肉正常運動所必需,二者之間存在必然聯系。過度疲勞+飲食失節(jié)法構建的脾虛證大鼠模型,其抓握力下降、骨骼肌內AChR減少、血中AChE增加,提示脾虛肌力減退可能與神經肌肉接頭遞質受體的減少和遞質分解加快有關[28]。重癥肌無力(MG)表現為受累肌肉無力和易疲勞,是一種乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)等介導的獲得性自身免疫性疾病[29],AChR-Ab影響ACh與AChR的結合,并破壞AChR,引起肌肉傳遞功能障礙。在MG的治療方面,現代醫(yī)學主要采用AChE抑制劑間接提高突觸間隙ACh的含量,另外還通過免疫抑制、血漿置換等以減少AChR-Ab的含量[30]。中醫(yī)學的“痿病”與MG類似,治療上重視補脾胃,《素問·痿論》明確提出“治痿獨取陽明”。許多醫(yī)家均認為補脾是治療重癥肌無力的核心,如國醫(yī)大師鄧鐵濤主張MG治療以重補脾胃、兼治五臟、多元調治為原則[31],李庚和教授主張“補氣為本、健脾為要、補腎兼之”,臨床皆獲顯效[29]。還有研究進一步從理化檢查層面表明聯合健脾方劑補中益氣湯治療MG,與單純應用西藥相比能更好改善癥狀評分,并且顯著降低血液中AChR-Ab的水平[32]。

4 脾與膽堿能抗炎通路

膽堿能抗炎通路(CAP)是一條以迷走神經、ACh和特異性AChR為基礎,通過神經反射作用抑制炎癥反應的神經-免疫調節(jié)通路,其作用機制是ACh與巨噬細胞及其他細胞表面上的α7煙堿型乙酰膽堿受體 (α7-nAChR)結合,抑制炎性因子的合成與釋放,從而防止組織損傷[33]。

有學者發(fā)現黨參-茯苓-甘草水提物能改善小鼠的學習記憶障礙[34],機制可能為降低海馬組織AChE活性,升高ACh水平,恢復乙酰膽堿受體α7-nAChR 活性,上調相關蛋白的表達。還有研究發(fā)現,治療肝脾失調型痹證的“和痹方”(由白芍、麩炒白術、蒼術等健脾柔肝藥物組成),能夠通過上調α7-nAChR mRNA、蛋白表達,激活膽堿能抗炎通路等,抑制炎癥因子表達,減輕炎癥反應[35]。綜上,健脾的中藥可以通過激活CAP發(fā)揮抗炎和其他功能,說明了脾和膽堿能抗炎通路的相關性。

5 結語

本文從生理病理功能和代表性疾病等方面,闡述了脾“主升清”“主運化”“主肌肉”的功能,分別對應膽堿能神經在中樞神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和骨骼肌的功能,且脾與膽堿能抗炎通路相關?？芍⑻摶颊叨嘁娔憠A能神經功能紊亂:中樞神經疾病如阿爾茲海默病,其中醫(yī)病機為脾主升清失常,不能助腦主神明,表現出中樞膽堿能神經功能減退,腦組織中AChE活性提高、ACh含量減少等。消化系統(tǒng)疾病,如功能性消化不良,中醫(yī)病機為“脾主運化”失常,可分為脾虛不運與脾虛泄瀉,分別對應胃腸道膽堿能神經功能減退與亢進。骨骼肌的疾病如重癥肌無力,與中醫(yī)“痿病”類似,病機為“脾主肌肉”失常,對應AChR自身抗體使肌肉膽堿能神經功能低下。且健脾的中藥可能通過激活膽堿能抗炎通路發(fā)揮多種作用。綜上可見,脾與膽堿能神經的生理功能及病理狀態(tài)密切相關。

誠然,脾的現代科學內涵仍有其他方面的解釋,本文僅闡述了脾與膽堿能神經的相關性,二者多數功能均較好對應,但仍有“脾主統(tǒng)血”等功能難以闡明相關性。中醫(yī)脾的功能涉及多器官系統(tǒng),膽堿能神經可能只是脾發(fā)揮功能的重要途徑之一,筆者期望未來能通過進一步的實驗及臨床研究,探明脾各種功能的現代機制,為相關疾病的中西醫(yī)結合診療提供新思路。