李熙星,崔衛(wèi)娜,趙宇亮

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,河北 石家莊 050000)

突發(fā)性耳聾(簡(jiǎn)稱(chēng)突聾)是耳鼻咽喉科常見(jiàn)急癥,雖然已有許多有關(guān)突聾的Meta分析和治療指南問(wèn)世,但治療方案(包括治療藥物、治療時(shí)程和給藥途徑等)仍未形成標(biāo)準(zhǔn)。目前糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是治療突聾較為有效的藥物,中國(guó)、美國(guó)和德國(guó)的突聾指南都建議使用激素[1-3],但文獻(xiàn)中激素的使用方法卻存在很大差異。全身應(yīng)用激素治療突聾的有效性,其證據(jù)水平并未達(dá)到推薦使用的程度,但仍是治療突聾的主要手段,可作為目前的常規(guī)方案[4]。而鼓室內(nèi)注射激素治療目前更常與全身應(yīng)用激素聯(lián)合使用或作為挽救性治療,其確切效果難以確定。鼓室給藥的不同劑型及劑量帶來(lái)的療效差異也研究甚少。突聾分為4種聽(tīng)力損失類(lèi)型,每種類(lèi)型對(duì)特定藥物的反應(yīng)又不盡一致,對(duì)于各種類(lèi)型的突聾患者究竟該如何選擇鼓室注射給藥的時(shí)機(jī)還存在爭(zhēng)議,也成為目前研究的熱點(diǎn)。

本研究旨在評(píng)估全身用藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鼓室內(nèi)注射甲強(qiáng)龍對(duì)平坦下降型突聾患者的療效,分析幾種影響預(yù)后的因素,主要是延遲開(kāi)始聯(lián)合鼓室注射治療,以此探討在全身給藥基礎(chǔ)上聯(lián)合鼓室注射激素的恰當(dāng)時(shí)機(jī),為患者提供更合理、可靠的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究對(duì)2019年7月—2021年10月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉科住院治療的平坦下降型單側(cè)突聾患者145例進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中國(guó)突聾診斷和治療指南(2015版)為診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];②年齡18～60歲,性別不限;③在發(fā)病初始3 d內(nèi)行首次聽(tīng)力測(cè)試診斷為單側(cè)突聾(平坦下降型),并當(dāng)日開(kāi)始接受治療并完成全身用藥(靜點(diǎn)激素+金納多+巴曲酶方案)療程;④治療組要求在最長(zhǎng)不超過(guò)1個(gè)月的治療期內(nèi)完成連續(xù)5次鼓室給藥;⑤患者依從性好,完成了出院常規(guī)囑托的發(fā)病1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的聽(tīng)力隨訪(fǎng)計(jì)劃。排除標(biāo)準(zhǔn):①擬懷孕或妊娠期婦女、全身情況較差者;②患有缺血性疾病(腦卒中、外周血管閉塞性疾病、冠心病等)或自身免疫病;③患有嚴(yán)重的神經(jīng)精神疾病,如癲癇、帕金森病、老年癡呆、多發(fā)性硬化等;④其他原因引起的突聾,如感染、創(chuàng)傷、梅尼埃病、腫瘤及大前庭水管綜合征、耳毒性藥物、噪聲或爆震傷等;⑤未能遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)。

1.2 研究方法

治療組和對(duì)照組所有患者均采用了地塞米松治療5 d(前3 d給藥劑量為0.2 mg/kg/d,后2 d劑量減半),同時(shí)靜脈滴注金納多(1次/d,連用10 d)+巴曲酶(首次10 Bu,之后每次5 Bu,隔日1次,共5次)。除了全身給藥,治療組83例患者在治療期不同時(shí)間內(nèi)(包括住院期間和出院后)接受了鼓室注射激素作為聯(lián)合給藥治療,其鼓室給藥方法為:于鼓膜前下象限向鼓室內(nèi)注射甲強(qiáng)龍20 mg(即0.5 mL),避免吞咽,仰臥位頭部向健側(cè)傾斜45°,保持15 min,隔日1次,連用5次。

收集完整的臨床病史,體格檢查,聽(tīng)力學(xué)檢查及患者的生活習(xí)慣及方式等,以確定可能影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。對(duì)于各治療組,依次記錄各患者從發(fā)病初始到首次接受鼓室注射給藥的時(shí)間間隔,并以10 d為分界點(diǎn)(參考中國(guó)突聾多中心臨床研究用藥方案中提到的靜脈用藥療程為10 d[5]),分為 “≤10 d組” (即發(fā)病10 d內(nèi)即開(kāi)始接受鼓室注藥)和“>10 d組”(發(fā)病10 d后開(kāi)始接受鼓室注藥)。記錄所有患者在不同時(shí)間的測(cè)聽(tīng)結(jié)果,包括:治療前,自發(fā)病起1個(gè)月時(shí),自發(fā)病起6個(gè)月時(shí)。純音測(cè)聽(tīng)的平均聽(tīng)閾值以0.25、0.5、1、2、4 kHz和8 kHz共6處閾值的平均值計(jì)算,如果患者對(duì)聽(tīng)力計(jì)的最大輸出仍然沒(méi)有反應(yīng),則對(duì)上述各個(gè)頻率的閾值依次賦值為110、120、125、125、125、110 dBHL。綜合上述資料、數(shù)據(jù)作相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,率的比較采用χ2檢驗(yàn),3組之間比較采用方差分析,兩者比較采用t檢驗(yàn),混雜因素采用多分類(lèi)Logistic回歸分析,P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio,RR)描述了耳鳴、眩暈、吸煙、酗酒、睡眠障礙幾個(gè)自變量對(duì)突聾患者預(yù)后的危險(xiǎn)程度比值。

2 結(jié)果

符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共145例,對(duì)照組62例,治療組83例(其中“≤10 d組”51例,“>10 d組”32例),兩組患者年齡、性別構(gòu)成及病程見(jiàn)表1。

表1 各組突發(fā)性聾患者的基本情況

治療前,治療組(聯(lián)合鼓室給藥組)中“≤10 d組”與 “>10 d組”總體平均聽(tīng)閾值與對(duì)照組三者間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。自發(fā)病起1個(gè)月時(shí)比較各組患者總體平均聽(tīng)閾值變化,治療組中,“≤10 d組”總體平均閾值降低了,相比對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027 3)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。而“>10 d組”與対照組及“≤10 d組”與“>10 d組”相比,聽(tīng)力改善均值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。并且采用多分類(lèi)邏輯回歸分析,耳鳴、眩暈、吸煙、酗酒、睡眠障礙幾個(gè)自變量的相對(duì)危險(xiǎn)度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表2 各組患者發(fā)病初始和自發(fā)病起1個(gè)月時(shí)平均聽(tīng)閾值

表3 影響突聾患者治療預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

治療組83例患者中,自發(fā)病起始到首次接受鼓室注射給藥治療之間的時(shí)間間隔4～17 d。 “≤10 d組”和“>10 d組”兩組患者治療前的平均聽(tīng)閾值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且該兩組患者個(gè)體平均聽(tīng)閾值的離散分布大體相似(圖1),用t檢驗(yàn)比較 “≤10 d組”與 “>10 d組”之間患者聽(tīng)力改善值的差異,結(jié)果顯示自發(fā)病起1個(gè)月時(shí)聽(tīng)力改善程度無(wú)差異(P>0.05),而在自發(fā)病起6個(gè)月時(shí)“≤10 d組”聽(tīng)力改善值顯著大于“>10 d組”(P<0.05)(表4)。不同時(shí)間各組患者總體平均聽(tīng)閾值的變化見(jiàn)圖2。

圖1 各組患者發(fā)病不同時(shí)間段平均聽(tīng)閾值(dBHL)的離散分布情況

圖2 不同時(shí)間段各組患者總體平均聽(tīng)閾值的變化

表4 治療組在自發(fā)病起不同時(shí)間段內(nèi)治療的聽(tīng)力改善值比較

所有患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,治療組部分患者在接受鼓室注射治療期間有輕微的耳痛,17例患者在鼓室注射藥物時(shí)感到眩暈,休息片刻后緩解,眩暈消失,3例患者后期遺留鼓膜穿孔。

3 討論

全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療突聾的有效性,由于證據(jù)等級(jí)不足其證據(jù)水平并未達(dá)到強(qiáng)烈推薦使用的程度,但考慮到使用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險(xiǎn)和收益比,仍將口服糖皮質(zhì)激素用于一線(xiàn)治療[4]。在臨床實(shí)踐中,一部分患者在經(jīng)過(guò)全身用藥治療期間,聽(tīng)力明顯改善,而無(wú)需或不愿再行鼓室注射。但對(duì)于療效不佳的患者追加鼓室注射給藥,其整體療效上與初始即采用聯(lián)合治療之間有無(wú)差別呢?如果有,該如何選擇鼓室注射的時(shí)機(jī)?

理論上講,聯(lián)合給藥時(shí),藥物不僅可以通過(guò)靜脈由迷路血管到達(dá)受損的內(nèi)耳,還可以通過(guò)圓窗膜滲透進(jìn)入內(nèi)耳,從而達(dá)到更高的局部藥物濃度,達(dá)到更佳的療效,但鼓室注射作為聯(lián)合治療手段,其療效在文獻(xiàn)報(bào)道中不盡相同[6]。 2008年,Battaglia等[7]首次報(bào)告聯(lián)合治療可取得了更好的結(jié)果,隨后在多中心研究中證實(shí)了這些良好的結(jié)果[8]。Tsounis等[9]、Ashtiani等[10]報(bào)道聯(lián)合治療與單純?nèi)硎褂眉に丶皢渭児氖易⑸浼に厝唛g的療效并無(wú)差異。 一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,如Han等[11]最近發(fā)表的Meta分析(其中包括14項(xiàng)研究)所總結(jié),口服和鼓室內(nèi)注射激素聯(lián)合使用可使大多數(shù)患者的聽(tīng)力恢復(fù)更好。這些結(jié)果差異可能與不同研究的樣本大小、患者就診時(shí)間、藥物種類(lèi)、藥物濃度、給藥方式及頻次等諸多因素有關(guān)。我們的回顧性研究顯示,在全身用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合鼓室注射甲強(qiáng)龍治療平坦下降型突聾比單純?nèi)碛盟幵诼?tīng)力改善程度上有顯著優(yōu)勢(shì)。

目前有不少學(xué)者從診斷的第一刻起就開(kāi)始使用這種聯(lián)合治療,因?yàn)檠舆t建立鼓室注射激素治療已被證明是影響突聾預(yù)后的重要因素[12]。一些文獻(xiàn)所示,如果在診斷后的第1周內(nèi)開(kāi)始進(jìn)行鼓室內(nèi)注射激素對(duì)突聾的治療是非常有用的[6-7,10]。而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究顯示對(duì)于全聾型突聾患者,口服激素同時(shí)聯(lián)合鼓室注射與口服激素1周后再追加鼓室注射療效相當(dāng)[13],故并不推薦一開(kāi)始即聯(lián)合鼓室注射給藥,以減少并發(fā)癥和降低醫(yī)療費(fèi)用。而我們對(duì)平坦下降型突聾的研究結(jié)果表明較早接受鼓室注射(發(fā)病后10 d內(nèi))比10 d后再接受鼓室注射的患者遠(yuǎn)期聽(tīng)力改善更加顯著。即便如此,筆者尚不認(rèn)同對(duì)所有突聾患者將鼓室注射激素作為初始治療方法,應(yīng)結(jié)合個(gè)體差異,依據(jù)全身用藥5～7 d后的主觀反應(yīng)或復(fù)測(cè)聽(tīng)力結(jié)果來(lái)決定,若患者聽(tīng)力恢復(fù)正?；蜻_(dá)到理想效果則可免于中耳有創(chuàng)操作,從而可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)聽(tīng)力改善不理想者也并不錯(cuò)失在10 d內(nèi)聯(lián)合局部給藥的時(shí)機(jī)。

鼓室給藥策略包括初始治療、聯(lián)合治療及補(bǔ)救治療。由于影響因素眾多,加之高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究并不多,難以對(duì)各種治療方法的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。雖然這只是一項(xiàng)回顧性研究,但其提供的有利結(jié)果提示我們及早聯(lián)合鼓室給藥而不是全身用藥療程結(jié)束后再行補(bǔ)救治療更有助于最終聽(tīng)力改善。本研究的不足之處:①考慮到倫理爭(zhēng)議,選擇了回顧性研究而非前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,易受選擇偏倚的影響。②選擇的突聾發(fā)病類(lèi)型為平坦下降型,而對(duì)于單純低頻或高頻下降型及全聾型,其結(jié)果有何差異,尚需進(jìn)一步研究。③我們的研究結(jié)果顯示10 d內(nèi)行鼓室注射相比10 d后再行鼓室注射,聽(tīng)力改善程度在1個(gè)月時(shí)無(wú)差異而在6個(gè)月時(shí)優(yōu)勢(shì)顯著。其中的原因尚不清楚,需要進(jìn)一步探討。④我們參考突聾通常靜脈輸液治療療程(10 d),以10 d為界分組作對(duì)比,但將10 d更具體劃分,比如發(fā)病后5 d內(nèi)聯(lián)合給藥和發(fā)病后5～10 d聯(lián)合給藥療效上是否也有顯著差異需要進(jìn)一步統(tǒng)計(jì),以期望找到更恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間節(jié)點(diǎn),便于做到權(quán)衡利弊,把握有度。⑤同樣作為鼓室注射給藥,有必要研究比較不同藥物、不同劑量、不同濃度和給藥頻次的治療效果,為臨床上選擇治療方案提供更多依據(jù)。