辛燕紅,郎桂艷,陳子為,王東玉

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)錦州市中心醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地,遼寧 錦州121000;2.遼陽(yáng)市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,遼寧 遼陽(yáng) 111000;3.錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院,遼寧 錦州 121000; 4.錦州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,遼寧 錦州 121000)

腦卒中是在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和長(zhǎng)期殘疾的主要原因,其中缺血性卒中占近80%[1]。隨著預(yù)期壽命的延長(zhǎng),卒中幸存者的后遺癥將產(chǎn)生越來(lái)越多的健康成本[2]。卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是大約1/3的卒中幸存者面臨的主要負(fù)擔(dān)[3]。因此,對(duì)PSCI患者進(jìn)行規(guī)范管理以及早期的篩查、評(píng)估、預(yù)防及康復(fù)顯得尤為重要[4]。炎癥在認(rèn)知障礙中發(fā)揮作用,尤其是在阿爾茨海默病(Alzheimer’disease,AD)和血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)中。研究表明,AD患者的細(xì)胞因子和急性期反應(yīng)物水平升高。同樣,炎癥標(biāo)志物水平的升高與VCI發(fā)病率的增加有關(guān)[5]。超敏 C-反應(yīng)蛋白作為一種炎癥介質(zhì)對(duì)判斷腦梗死后炎癥反應(yīng)的程度有著較大意義。An等[6]的研究中發(fā)現(xiàn)較高水平的超敏C-反應(yīng)蛋白與認(rèn)知障礙密切相關(guān)且是危險(xiǎn)因素。因此,本研究推測(cè)急性缺血性腦卒中炎癥加重的患者在缺血性腦卒中后更容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙[7]。中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和血小板-淋巴細(xì)胞比值(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)是兩種簡(jiǎn)單和較容易獲取的全身炎癥的參數(shù)。本研究旨在通過(guò)詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試來(lái)確定首發(fā)缺血性腦卒中后NLR、PLR和3個(gè)月認(rèn)知結(jié)果之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2020年12月至2022年5月在錦州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的首發(fā)缺血性腦卒中住院患者254例,其中男性150例,女性104例,平均年齡(61.5±8.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①首發(fā)缺血性腦卒中;②年齡45～75歲;③發(fā)病至就診時(shí)間≤3天;④NIHSS評(píng)分≤5分(住院期間最高分);⑤發(fā)病前無(wú)認(rèn)知障礙,能夠進(jìn)行正常的日常社會(huì)活動(dòng);⑥能夠配合檢查(包括神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)及量表評(píng)估);⑦符合1994年全國(guó)腦血管病工作會(huì)議制訂的腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn),且均經(jīng)CT及MRI確診;⑧所有患者或家屬簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①接受靜脈溶栓或血管介入治療;②近期發(fā)熱或感染;③病史中包括可影響認(rèn)知功能評(píng)估的疾病或神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病(如遺傳變性病、顱內(nèi)感染、癲癇、帕金森病、脫髓鞘病、腦腫瘤等);④短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腦外傷病史;⑤由于視力障礙、語(yǔ)言障礙、聽(tīng)力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙等不能完成神經(jīng)心理學(xué)檢查;⑥惡性腫瘤或嚴(yán)重肝、腎、心臟等系統(tǒng)疾病;⑦有精神疾病史;⑧有藥物或酒精濫用史。

1.2方法

1.2.1神經(jīng)心理評(píng)估在卒中后 3個(gè)月采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(Montreal cognitive assessment scale, MoCA)評(píng)估認(rèn)知功能。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):若MoCA評(píng)分結(jié)果≤26分,為PSCI組(101例),MoCA評(píng)分結(jié)果>26分,則為卒中后非認(rèn)知障礙(no cognitive impairment,NCI)組(153例),受教育年限≤12年者,MoCA評(píng)分上加1分以校正。

1.2.2生化檢查 所有患者入院后當(dāng)日抽取靜脈血5 ml,使用全自動(dòng)生化分析儀分析全血細(xì)胞計(jì)數(shù),計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線臨床資料及NLR、PLR的比較 NCI組和PSCI組比較,性別及高血壓(high blood pressure,HBP)、糖尿病(diabetes mellitus,DM)、高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)、吸煙史、飲酒史、心房顫動(dòng)、冠心病、NIHSS評(píng)分、卒中分型(TOAST)、≥2個(gè)梗死灶數(shù)量、尿酸差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);年齡及受教育水平、HBP+DM+HHcy、高脂血癥、DMTS、關(guān)鍵部位梗死、幕上/幕下梗死、NLR、PLR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線臨床資料及NLR、PLR的比較

2.2PSCI影響因素的多因素分析 將是否患有PSCI作為因變量,將差異性分析中P<0.1的因素(年齡及受教育水平、HBP+ DM+HHcy、高脂血癥、NIHSS、DMTS、關(guān)鍵部位梗死、幕上/幕下梗死、NLR、PLR)納入多因素 Logistic回歸分析,結(jié)果顯示HBP+DM+HHcy、關(guān)鍵部位梗死、NLR、PLR是影響 PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表2。

表2 PSCI影響因素Logistic回歸分析

2.3NLR、 PLR對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)價(jià)值 本研究通過(guò)ROC 曲線分析了NLR、PLR對(duì)于PSCI的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示NLR的AUC為0.695,最佳截?cái)嘀禐?.19,敏感度為43.6%,特異度為82.4%;PLR的AUC為0.677,最佳截?cái)嘀禐?19.58,敏感度為79.2%,特異度為59.5%。說(shuō)明缺血性卒中急性期NLR、PLR對(duì)于PSCI有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

表3 ROC曲線分析

3 討 論

PSCI是指腦卒中后出現(xiàn)認(rèn)知障礙的患者。它代表了VCI患者的一個(gè)重要子集,在多達(dá)1/3的卒中患者中可發(fā)展為認(rèn)知障礙。因此,尋找與PSCI相關(guān)的因素至關(guān)重要,通過(guò)改善這些因素,可能會(huì)防止認(rèn)知障礙的進(jìn)展[8]。既往研究表明了一些與PSCI相關(guān)的因素,比如年齡大、教育水平低、血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、吸煙史、心肌梗死等)、大腦動(dòng)脈閉塞、急性非腔隙性梗死、慢性腔隙性梗死、內(nèi)側(cè)顳葉萎縮、白質(zhì)高強(qiáng)度和炎癥介質(zhì)等[9]。本研究結(jié)果顯示PSCI組發(fā)病年齡高于NCI組,受教育水平低于NCI組,HBP+DM+HHcy、高脂血癥發(fā)病率高于NCI組,DMTS大于NCI組、關(guān)鍵部位梗死、幕上梗死發(fā)生率高于NCI組,NLR、PLR高于NCI組。而HBP+DM+HHcy、關(guān)鍵部位梗死、NLR、PLR是PSCI的危險(xiǎn)因素,與以往研究結(jié)果一致。

HBP、DM、HHcy是缺血性腦卒中合并認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素,均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。長(zhǎng)期HBP可降低大腦大動(dòng)脈的彈性,從而減少血流量和腦室周?chē)踪|(zhì)灌注[10]。腦灌注減少可引起腦能量代謝紊亂和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂,最終加重腦白質(zhì)和海馬神經(jīng)元損傷,并導(dǎo)致認(rèn)知障礙[11]。研究表明[12],DM在癡呆患者中發(fā)病率較高,高達(dá)13%～20%,可以獨(dú)立預(yù)測(cè)認(rèn)知能力的下降。血糖升高會(huì)促進(jìn)腦部血管硬化,間接或直接減少神經(jīng)系統(tǒng)的血液供應(yīng),加重神經(jīng)損傷,從而增加認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。臨床研究表明[15],同型半胱氨酸可以通過(guò)損傷血管壁結(jié)構(gòu)以及影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞,進(jìn)而增加PSCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)CogFAST研究[16]報(bào)道,3種或3種以上心血管危險(xiǎn)因素的存在與老年人群PSCI風(fēng)險(xiǎn)增加3.6倍相關(guān)。本研究為患者同時(shí)患有HBP、DM及HHcy時(shí),為PSCI的危險(xiǎn)因素(OR=3.668)。而上述研究與本研究存在略微差異,本研究表明單獨(dú)患有上述3種疾病時(shí)不是其危險(xiǎn)因素,可能與研究樣本數(shù)量有限和收集資料偏倚所致。

在一項(xiàng)病變-癥狀映射研究中發(fā)現(xiàn),不同的梗死部位對(duì)認(rèn)知領(lǐng)域產(chǎn)生不同的影響。Kandiah等[17]的研究發(fā)現(xiàn),額葉、基底節(jié)及丘腦部位梗死發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)比其他部位高1.51倍。有研究報(bào)道基底節(jié)、額葉、丘腦等區(qū)域梗死更容易導(dǎo)致視空間結(jié)構(gòu)的損傷,進(jìn)而導(dǎo)致急性缺血性腦卒中患者對(duì)所獲取信息的處理速度變慢、執(zhí)行能力下降,更易進(jìn)展為認(rèn)知功能障礙[18]。迄今為止的視覺(jué)-癥狀映射研究發(fā)現(xiàn),額顳葉、丘腦梗死與PSCI密切相關(guān)[19]。在本研究中關(guān)鍵部位更易發(fā)生PSCI,與上述研究基本一致。

全身炎癥作為一種潛在的可改變的危險(xiǎn)因素被認(rèn)為是PSCI的一個(gè)重要方面。全身炎癥與認(rèn)知能力下降和腦結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[20]。全身性炎癥可能導(dǎo)致腦卒中發(fā)生前的炎癥環(huán)境,這可能會(huì)加重缺血的后果。此外,中樞炎癥可能通過(guò)海馬體重塑對(duì)學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生不利影響[21]。

NLR、PLR與PSCI有關(guān),可能與以下機(jī)制有關(guān)。炎癥標(biāo)志物是在急性腦梗死中激活,激活的炎癥反應(yīng)影響缺血區(qū)域,產(chǎn)生多種破壞性物質(zhì)(活性氧、蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、細(xì)胞因子),加劇腦梗死[22]。缺血性卒中破壞了大腦中凝血軸和免疫軸之間在靜止?fàn)顟B(tài)下的平衡,不僅導(dǎo)致缺血性病變的局部炎癥,還導(dǎo)致外周免疫反應(yīng),進(jìn)而破壞血腦屏障[23]。因此,多項(xiàng)研究表明,這些炎癥反應(yīng)促進(jìn)急性缺血性卒中后癥狀?lèi)夯皖A(yù)后不良。全身炎癥常見(jiàn)于老年人,并被認(rèn)為是老年人認(rèn)知障礙的重要機(jī)制[5, 24]。炎癥過(guò)程中,缺血組織釋放的趨化因子和細(xì)胞因子促進(jìn)外周循環(huán)白細(xì)胞向缺血部位浸潤(rùn)。在外周循環(huán)白細(xì)胞中,中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是缺血性腦損傷的重要中介[25]。中性粒細(xì)胞是一種活躍的非特異性炎癥介質(zhì),通過(guò)分泌各種炎癥介質(zhì),啟動(dòng)第一道防線,發(fā)揮吞噬和凋亡作用。雖然淋巴細(xì)胞在缺血性腦損傷中的作用存在爭(zhēng)議,但更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,一些特定的淋巴細(xì)胞亞型在缺血性腦損傷的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,是急性腦卒中后主要的腦保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)劑。淋巴細(xì)胞代表免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)或保護(hù)成分,淋巴細(xì)胞缺乏也可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[26]。血小板參與促炎和抗炎過(guò)程的分泌[27]。血小板在炎癥、血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化中起著關(guān)鍵作用,是繼發(fā)性缺血性腦卒中預(yù)防的主要靶點(diǎn)。已知血小板計(jì)數(shù)升高可加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成,血小板可分泌促炎性細(xì)胞因子,導(dǎo)致心血管疾病[28-29]。然而人們發(fā)現(xiàn)相較于單個(gè)炎癥指標(biāo),炎癥指標(biāo)比值更加穩(wěn)定,對(duì)疾病嚴(yán)重程度及功能預(yù)后的預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確。目前,關(guān)于健康人群NLR正常值的研究較少,其中一項(xiàng)研究表明,健康成人NLR正常值在0.78～3.53之間, PLR正常值在49～198之間[30-31]。Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)NLR與神經(jīng)健康人群顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性,NLR在2.5及以上也被證明會(huì)顯著增加腦血管和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),NLR高于5.0是增加缺血性卒中后出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)、不良功能預(yù)后和死亡率的獨(dú)立因素。PLR代表了凝血系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互平衡[32]。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)研究中,PLR被Yüksel等[33]證明是預(yù)測(cè)存在嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化的常規(guī)危險(xiǎn)因素。本研究通過(guò)ROC 曲線分析了NLR、PLR 對(duì)于 PSCI 的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示NLR的AUC為0.695,最佳截?cái)嘀禐?.19,敏感度為43.6%,特異度為82.4%;PLR的AUC為0.677,最佳截?cái)嘀禐?19.58,敏感度為79.2%,特異度為59.5%。說(shuō)明缺血性卒中急性期NLR、PLR 對(duì)于 PSCI 有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究表明NLR、PLR與急性缺血性卒中患者卒中后3個(gè)月認(rèn)知障礙密切相關(guān),為急性缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。然而,這項(xiàng)研究也有一定的局限性。卒中后認(rèn)知功能為一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程,需隨訪6個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間,本研究為單中心研究且樣本數(shù)量有限,尚需通過(guò)前瞻性、多中心、大樣本數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。