李 亞,杜濤明,邱世香,陳 超,鐘立明

(1. 成都市第七人民醫(yī)院 放射科,四川 成都 610041;2. 南充市中心醫(yī)院 a.腦功能康復(fù)與成像研究所;b. 介入放射科, 四川 南充 637000)

隨著慢性肝炎和肝硬化人數(shù)的增加,肝癌患病率逐年攀升。研究顯示,肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球第五大最常見的癌癥[1],而中國在過去占全球肝癌負(fù)擔(dān)的一半以上[2]。而抑郁癥作為肝癌患者中常見情緒障礙,被認(rèn)為是所有精神疾病中的致殘影響最大的疾病之一。更有研究顯示癌癥患者較普通人群患抑郁癥的概率更高[3]。在我國內(nèi)肝癌患者抑郁患病率竟高達(dá)68.42%[4],這種抑郁癥狀可以使機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變,間接促進(jìn)肝癌細(xì)胞向周圍組織浸潤,生活質(zhì)量下降,從而加重肝癌患者的病情,同時(shí)抑郁癥也會(huì)使肝癌患者依從性降低,使治療效果降低,抑郁及肝癌細(xì)胞之間這種相互促進(jìn)作用,形成一種惡性循環(huán)模式,最終使肝癌發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)提高。

雖然抑郁癥已經(jīng)進(jìn)行了幾十年的廣泛研究,但是抑郁癥的病因?qū)W和病理生理學(xué)仍不清楚。在病因水平上,單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的改變、基因組表達(dá)的變化、炎癥反應(yīng)過程等,被認(rèn)為是抑郁癥的潛在原因[5],而肝癌是在肝硬化背景下產(chǎn)生的一種典型的炎癥驅(qū)動(dòng)腫瘤,同時(shí)患者機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)也會(huì)發(fā)生失調(diào),它們的存在與腫瘤進(jìn)展、侵襲性以及轉(zhuǎn)移相關(guān)[6]。這可能是肝癌患者較正常人更容易患抑郁癥的機(jī)體內(nèi)在原因之一。這些病因最終可以干擾肝癌患者大腦不同的網(wǎng)絡(luò),引起大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部或網(wǎng)絡(luò)之間功能連接發(fā)生改變,而這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要[7]。

rs-fMRI被認(rèn)為是研究大腦內(nèi)在功能特性的有效工具,因其無輻射、無創(chuàng)的特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)、精神疾病的研究和臨床診斷中,目前在抑郁癥研究上主要集中在腦功能方面。它是可以分析在沒有任何任務(wù)或刺激時(shí)血氧水平依賴(Blood Oxygen Level-dependent, BOLD)信號(hào)發(fā)生的明顯的空間和(或)時(shí)間變化,從而推斷人類大腦的功能結(jié)構(gòu),迄今為止,大量神經(jīng)成像證據(jù)的積累已經(jīng)確定了抑郁癥患者在情緒、獎(jiǎng)賞或認(rèn)知加工相關(guān)神經(jīng)回路出現(xiàn)了功能和結(jié)構(gòu)的損傷[8]。最近的研究也表明,默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(Default Mode Network, DMN)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(Executive Control Network, ECN)和突顯網(wǎng)絡(luò)(Salience Network, SN)是抑郁癥的核心網(wǎng)絡(luò)[9]。而肝癌和抑郁癥屬于兩個(gè)獨(dú)立的疾病譜,目前還沒有肝癌伴抑郁癥的腦功能連接相關(guān)的研究,但從以上所述的研究推測肝癌和抑郁癥在rs-fMRI上可能有不同的影像學(xué)標(biāo)記物。以往的研究主要從功能成像的角度解釋了抑郁癥對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的影響機(jī)制,但是FC從未在肝癌伴抑郁癥中使用。因此,本研究招募了肝癌伴抑郁以及肝癌非抑郁患者,采用rs-fMRI成像方法觀察兩組之間的腦功能連接變化,有助于我們進(jìn)一步了解肝癌伴抑郁癥的病理生理學(xué)特征。

1 資料與方法

1.1病例選擇 采用回顧性研究,分析成都市第七人民醫(yī)院和南充市中心醫(yī)院2020—2021年之間經(jīng)臨床病理確診的肝癌患者48例,同時(shí)記錄患者的一般資料及臨床資料。根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)評(píng)分,HAMD評(píng)分≥8分的為伴有抑郁癥狀,將患者分為兩組,肝癌抑郁組21例,肝癌非抑郁組27例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②經(jīng)病理證實(shí)為肝癌患者;③無其他惡性腫瘤患病史。排除標(biāo)準(zhǔn):①因語言障礙、肢體殘疾或明顯認(rèn)知障礙而無法完成評(píng)估的患者;②有神經(jīng)、精神病史或精神藥物服用史,如抗抑郁治療等。③有腦損傷史或頭顱手術(shù)史。

1.2圖像掃描 掃描在GE signal 1.5 T核磁共振掃描儀上進(jìn)行,該掃描儀配有8通道頭部線圈,總共進(jìn)行MRI掃描48例。使用常規(guī)MRI掃描,包括軸位T2WI,FLAIR,然后使用EPI-BOLD、3DT1、DTI成像掃描,掃描參數(shù):TR/TE= 2000/30 ms,層厚/層間距=5.0/0.0 mm,矩陣尺寸=64×64,視野=240×240 mm2,采集體素尺寸=3.75×3.75×5 mm3,翻轉(zhuǎn)角度:90°,層數(shù):32層,共掃描140個(gè)時(shí)間點(diǎn)的全腦圖像。

1.3圖像處理 (1)圖像預(yù)處理:rs-fMRI圖像處理使用MATLAB2012及SPM8(Statistical Parametric Mapping; http//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)中的fMRI功能塊進(jìn)行處理,具體操作分為:①格式轉(zhuǎn)換;②時(shí)間層矯正(Slice Timing);③頭動(dòng)矯正(Realignment);④空間標(biāo)準(zhǔn)化(Normalization);⑤平滑(Smooth)。(2)功能連接:本研究采用基于種子點(diǎn)的功能網(wǎng)絡(luò)分析方法進(jìn)行肝癌抑郁相關(guān)腦區(qū)的功能連接分析。選取一項(xiàng)關(guān)于抑郁癥靜息態(tài)腦功能研究的meta分析中提供的MNI空間坐標(biāo)[10],作為抑郁癥患者的ROI,分別為左側(cè)顳上回(Left superior temporal gyrus,STG.L)、左側(cè)島葉(Left insula,INS.L)、右側(cè)島葉(Right insula,INS.R)、左側(cè)顳中回(Left middle temporal gyrus,MTG.L)、右側(cè)楔前葉(Right precuneus, PCUN.R)、左側(cè)楔前葉(Left precuneus,PCUN.L)、右側(cè)殼核(Right putamen,PUT.R)、右側(cè)丘腦(Right thalamus,THA.R)、左側(cè)丘腦(Left thalamus,THA.L)、右側(cè)額上回(Right superior frontal gyrus,SFG.R)、左側(cè)額中回(Left middle frontal gyrus,MFG.L)、右側(cè)額下回(Right inferior frontal gyrus,IFG.R)、左側(cè)頂下小葉(Left inferior parietal lobule,IPG.L)、左側(cè)額內(nèi)側(cè)回(Left medial frontal gyrus,FGmed.L)、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回(Right medial frontal gyrus,FGmed.R)、右側(cè)前扣帶回(Right anterior cingulate cortex,ACC.R)、左側(cè)前扣帶回(Left anterior cingulate cortex,ACC.L)、左側(cè)小腦(Right cerebellum,Cerebellum.L)、右側(cè)小腦(Right cerebellum,Cerebellum.R)、右側(cè)海馬(Right hippocampus,PHG.R),見表1。

表1 ROIs名稱及MNI坐標(biāo)信息

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rest軟件進(jìn)行基于ROI的功能網(wǎng)絡(luò)分析方法構(gòu)建每個(gè)被試的功能連接網(wǎng)絡(luò),將頭動(dòng)信號(hào)、全腦平均信號(hào)、白質(zhì)信號(hào)、腦脊液信號(hào)作為協(xié)變量。之后在MATLAB2012平臺(tái)通過編程代碼實(shí)現(xiàn)兩組間功能網(wǎng)絡(luò)的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、教育年限、飲酒、吸煙、能否承擔(dān)治療費(fèi)用、疾病知情情況、治療次數(shù)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組一般資料及相關(guān)量表評(píng)分比較

2.2兩組間FC分析結(jié)果 相較于肝癌非抑郁組,肝癌抑郁組顯著減弱的功能連接包括:左側(cè)島葉-右側(cè)前扣帶回(t=-2.278,P=0.03)、左側(cè)島葉-右側(cè)海馬旁回(t=-2.235,P=0.03)、右側(cè)楔前葉-右側(cè)額內(nèi)側(cè)回(t=-2.194,0.03)、左側(cè)額中回-右側(cè)額下回(t=-2.580,P=0.01)、左側(cè)楔前葉-左側(cè)額內(nèi)側(cè)回(t=-3.346,P=0.00)、左側(cè)楔前葉-右側(cè)額內(nèi)側(cè)回(t=-3.054、P=0.00)、右側(cè)丘腦-右側(cè)額內(nèi)側(cè)回(t=-2.426、P=0.02)、左側(cè)丘腦-右側(cè)額下回(t=-2.129、P=0.04)、右側(cè)額上回-左側(cè)小腦(t=-4.096、P=0.00);肝癌抑郁組顯著增強(qiáng)的功能連接包括:左側(cè)頂下小葉-左側(cè)小腦(t=2.114,P=0.040),見圖1。

圖1 肝癌抑郁組和非抑郁組功能連接比較 注:淺藍(lán)色圓點(diǎn)均表示ROI腦區(qū)(對(duì)應(yīng)中文含義如表1);紅色直線表示兩腦區(qū)功能連接顯著增強(qiáng);深藍(lán)色直線表示兩腦區(qū)功能連接顯著減弱

3 討 論

抑郁癥已逐漸被概念化為一種大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)紊亂的疾病,特別是在DMN、SN和ECN中,表明這些網(wǎng)絡(luò)在介導(dǎo)抑郁癥病理生理機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。本研究采用基于種子點(diǎn)的功能網(wǎng)絡(luò)分析方法進(jìn)行肝癌抑郁相關(guān)腦區(qū)的功能連接分析。本研究結(jié)果說明肝癌伴抑郁患者中SN、DMN、ECN及邊緣系統(tǒng)之間或內(nèi)部存在功能連接異常。

在本研究中右側(cè)楔前葉與右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)楔前葉與右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)楔前葉與左側(cè)額內(nèi)側(cè)回之間功能連接降低,也就是DMN內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)連接性降低,提示這些患者DMN內(nèi)部的功能受損,這種網(wǎng)絡(luò)的斷開導(dǎo)致情緒處理的調(diào)節(jié)受損。多項(xiàng)研究也表明抑郁癥患者DMN內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和楔前葉連接降低,但在治療后,其連接會(huì)增強(qiáng),并與臨床改善呈正相關(guān)[11-14]。但也有不一致的結(jié)論,在未治療抑郁癥患者中DMN內(nèi)部連接增強(qiáng)[15],但大多數(shù)研究都支持DMN內(nèi)部連接減低這一結(jié)論。額中回也屬于DMN網(wǎng)絡(luò)中的一部分,它是抑郁癥患者的重要大腦區(qū)域,額下回屬于ECN網(wǎng)絡(luò)中的一部分,本研究顯示左側(cè)額中回與右側(cè)額下回連接降低。這些發(fā)現(xiàn)可能為抑郁癥的神經(jīng)基礎(chǔ)提供新的見解,對(duì)理解肝癌伴抑郁癥的神經(jīng)機(jī)制至關(guān)重要,對(duì)于既往研究不一致的結(jié)論也提示我們還需進(jìn)一步研究及探索。

本項(xiàng)研究中肝癌伴抑郁癥患者中SN島葉與ECN前扣帶回存在功能連接的減弱,用機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測抑郁癥的研究中也發(fā)現(xiàn)右側(cè)島葉和右前扣帶回之間功能連接異常是診斷抑郁癥的重要結(jié)構(gòu)之一[16],這與多項(xiàng)研究結(jié)構(gòu)一致[17]。抑郁癥患者中海馬旁回體積也較對(duì)側(cè)減小,且海馬旁回與扣帶回皮質(zhì)的功能連接性降低[18-19],本研究左側(cè)島葉與右側(cè)海馬旁回功能連接也降低,這些研究說明島葉、前扣帶回、海馬旁回在抑郁癥的病理生理中具有重要的作用。同時(shí)抑郁癥患者的DMN與邊緣情感網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接減弱[15]。本研究顯示右側(cè)丘腦與右側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)丘腦與右側(cè)額下回連接降低。在抑郁癥的認(rèn)知生物模型中杏仁核、丘腦和海馬在自下而上通路的加工中發(fā)揮重要作用,先前研究顯示杏仁核-皮質(zhì)下區(qū)域-皮質(zhì)區(qū)域是促進(jìn)抑郁癥發(fā)生的主要通路[20],丘腦通常被描述為在大腦皮層和皮層下結(jié)構(gòu)之間傳遞信息的中繼站,參與消極刺激的偏見處理;Chen 等[21]研究顯示,與健康組相比,抑郁組左側(cè)丘腦和左側(cè)額內(nèi)側(cè)回之間的FC增加,抗抑郁藥的治療效果可能是通過調(diào)節(jié)丘腦皮層回路來實(shí)現(xiàn)的,這雖然與本研究結(jié)果相矛盾,但也間接提示丘腦與皮質(zhì)區(qū)域功能連接異常也能為早期識(shí)別抑郁癥特征標(biāo)識(shí)提供更多的信息。抑郁癥患者小腦和大腦各區(qū)域的外部連接減弱[22],頂下小葉屬于DMN一部分,本研究顯示左側(cè)頂下小葉與左側(cè)小腦功能連接增加,這與Bezmaternykh等[15]研究結(jié)果一致,其可能原因是對(duì)抑郁癥期間演變的功能紊亂的一種補(bǔ)償,但這種補(bǔ)償仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上所述,肝癌伴抑郁患者DMN(楔前葉、海馬及海馬旁回、頂下小葉)、ECN(扣帶回、額內(nèi)側(cè)回、額上/中/下回)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(小腦)、SN(左側(cè)島葉)及丘腦節(jié)點(diǎn)腦區(qū)間存在功能連接減弱表現(xiàn)。而肝癌伴抑郁患者DMN(頂下小葉)與感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(左側(cè)小腦)功能連接增強(qiáng),肝癌抑郁患者功能連接出現(xiàn)功能影像學(xué)異常表現(xiàn),這些異常腦區(qū)的變化可能是肝癌抑郁患者潛在的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志。