于曉東,任曉藝,劉美霞

(1.河北北方學(xué)院研究生院,河北 張家口 075000;2.華北理工大學(xué)研究生院,河北 唐山 063000;3.河北省人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科,河北 石家莊 050000)

就目前已知的左西孟旦應(yīng)用現(xiàn)狀,較為廣泛的仍是心血管疾病領(lǐng)域。在心臟疾病合并其他系統(tǒng)疾病存在時(shí),左西孟旦的應(yīng)用可起到疊加作用,除此之外,在單系統(tǒng)疾病時(shí)亦起到令人驚喜的作用。關(guān)于左西孟旦的作用機(jī)制,研究較為廣泛的仍是肌絲鈣敏化(正性肌力)及ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)激活(血管擴(kuò)張及心肌保護(hù)),簡(jiǎn)單理解肌肉收縮過(guò)程,經(jīng)刺激產(chǎn)生動(dòng)作電位,沿橫管傳導(dǎo)至肌肉內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+,Ca2+與肌鈣蛋白 C結(jié)合,致使構(gòu)象改變,原肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白分離,促使肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白(橫橋)結(jié)合,產(chǎn)生肌肉收縮。左西孟旦可以直接與肌鈣蛋白 C的氨基酸氨基末端結(jié)合,穩(wěn)定Ca2+誘導(dǎo)的心肌纖維空間結(jié)構(gòu),促進(jìn)肌動(dòng)蛋白與橫橋結(jié)合,提高心肌反應(yīng)性,增加心肌收縮力。整體過(guò)程無(wú)需通過(guò)細(xì)胞膜去極化即不會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)電流變化,所以不會(huì)增加細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度和耗氧量,減少細(xì)胞受損程度,抑制細(xì)胞凋亡;此外左西孟旦可通過(guò)促進(jìn)開(kāi)放不同位置的KATP,產(chǎn)生強(qiáng)烈擴(kuò)張全身血管、增加組織灌注、促進(jìn)全身自發(fā)循環(huán)及降低心臟負(fù)荷等作用;對(duì)于抑制炎癥因子及細(xì)胞凋亡、降低線(xiàn)粒體凋亡等其他機(jī)制仍在不斷探索[1]。

1 左西孟旦在右心衰竭中的應(yīng)用

左西孟旦作為一種新型正性肌力藥物廣泛應(yīng)用于臨床,研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)右心衰竭患者的影響可能是安全有效的。急性肺栓塞可能出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,肺血管阻塞和血管收縮共同作用引起右心室后負(fù)荷增加,進(jìn)而導(dǎo)致右心衰竭。研究發(fā)現(xiàn)與左西孟旦聯(lián)合應(yīng)用后,白細(xì)胞介素-1和凝血酶對(duì)纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)和組織因子(tissue factor,TF)的影響分別減弱50%和45%,且呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性,還可降低TF和PAI-1的活性,進(jìn)而說(shuō)明左西孟旦可以下調(diào)活化的內(nèi)皮細(xì)胞促血栓和抗纖溶生物分子TF和PAI-1的表達(dá),起到抗血栓及促纖溶的作用,降低右心衰竭的發(fā)生率[2]。此外研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦在不影響右心室心肌耗氧量的情況下, 通過(guò)增加右心室外徑可改善右心室能量代謝(P<0.01)[3]。左西孟旦對(duì)右心衰竭具有潛在的治療價(jià)值, 可擴(kuò)展左西孟旦的臨床應(yīng)用范圍。一項(xiàng)關(guān)于左西孟旦、米力農(nóng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示左西孟旦在不增加右心室機(jī)械功的情況下,通過(guò)誘導(dǎo)肺血管擴(kuò)張,降低右心室壓力和容量(P<0.01),改善右心室功能和心輸出量(P<0.05),顯示出有益的血流動(dòng)力學(xué)特征[4]。汪雁博等[5]選取79例急性失代償性心臟衰竭患者應(yīng)用左西孟旦后評(píng)價(jià)其右心功能,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左西孟旦治療24 h后左心室射血分?jǐn)?shù)、右心室面積變化分?jǐn)?shù)、右心房室瓣環(huán)收縮期位移高于安慰劑組,肺動(dòng)脈收縮壓低于安慰劑組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,以此說(shuō)明左西孟旦可以改善急性失代償性心臟衰竭患者右心功能,降低肺動(dòng)脈壓力,但樣本量較小,缺乏足夠的統(tǒng)計(jì)例數(shù),還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。一項(xiàng)納入580例患者的meta分析中,對(duì)左西孟旦應(yīng)用于右心功能不全患者的潛在影響進(jìn)行了分析,通過(guò)右心功能相關(guān)參數(shù)評(píng)估右心功能,發(fā)現(xiàn)左西孟旦較對(duì)照組可大幅度降低肺動(dòng)脈收縮壓(95%CI:-7.23～-3.21,P<0.05)、心肌綜合指數(shù)(95%CI:-0.22～-0.18,P<0.05)及肺血管阻力(95%CI:-67.75～-11.93,P<0.05),此外可明顯增加右心室面積變化分?jǐn)?shù)及右心房室瓣環(huán)收縮期位移值[6]。結(jié)合上述數(shù)據(jù),可以得出結(jié)論,左西孟旦兼具增強(qiáng)心肌收縮力及舒張血管雙重作用,對(duì)于右心衰竭的治療有著良好的治療前景。

2 左西孟旦在腎功能不全中的應(yīng)用

左西孟旦對(duì)腎臟的影響,目前比較認(rèn)可的機(jī)制是左西孟旦通過(guò)改善全身血流動(dòng)力學(xué)(增加心輸出量和降低中心靜脈壓)和腎血流動(dòng)力學(xué)(舒張腎小球入球動(dòng)脈)間接保護(hù)腎臟,還可通過(guò)抗炎、改善線(xiàn)粒體功能及抗凋亡作用直接保護(hù)腎臟。有研究探討左西孟旦對(duì)早期糖尿病腎病的影響,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左西孟旦可增加血漿總抗氧化能力,降低腫瘤壞死因子-α的含量,說(shuō)明左西孟旦可通過(guò)抗炎抗氧化作用保護(hù)腎臟[7]。還有研究在大鼠急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)模型的實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用左西孟旦,發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用左西孟旦治療后肌酐、血尿素氮和促炎細(xì)胞因子水平升高和腎小管損傷重出現(xiàn)明顯逆轉(zhuǎn)(P<0.05),線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)明顯改善,腫脹明顯減輕[8]。此外,一項(xiàng)隨機(jī)分為2組(左西孟旦和多巴酚丁胺)的雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí),左西孟旦對(duì)心臟手術(shù)后低心輸出量綜合征患者的腎功能有益,其作用與心輸出量和血管張力無(wú)關(guān),可能與其獨(dú)特的藥理作用相關(guān)[9]。以上為左西孟旦直接對(duì)腎臟改善機(jī)制,此外,左西孟旦可通過(guò)改善心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)異常來(lái)發(fā)揮繼發(fā)效益。一項(xiàng)研究評(píng)估左西孟旦對(duì)左心功能不全患者圍術(shù)期腎臟的保護(hù)作用,共納入2046例,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比左西孟旦可明顯降低術(shù)后AKI發(fā)生率(OR=0.44,P=0.0001)、腎臟替代治療使用率(OR=0.63,P=0.02)及死亡率(OR=0.49,P<0.01),改善重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間(P=0.005)[10]。一篇納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共674例的meta分析評(píng)價(jià)左西孟旦對(duì)心臟衰竭患者心腎功能的影響,腎小球?yàn)V過(guò)率改善高于對(duì)照組,肌酐及尿素氮水平低于對(duì)照組(P<0.05)[11]。多重薈萃分析了左西孟旦對(duì)左心功能不全患者腎功能的潛在影響,分析的數(shù)據(jù)來(lái)自包括5069例患者的28項(xiàng)研究,左心功能不全患者給予左西孟旦治療后,血肌酐水平降低(標(biāo)準(zhǔn)化差值-0.28,95%CI:-0.48～0.09,P<0.01),同時(shí)明顯降低急性腎功能不全發(fā)生率(相對(duì)危險(xiǎn)度0.75,95%CI:0.60～0.95,P=0.017)[12]。根據(jù)以上數(shù)據(jù),可以推斷左西孟旦可明顯改善心功能不全患者的腎功能。

3 左西孟旦在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用

盡管在過(guò)去10年中心臟驟停后成功復(fù)蘇的數(shù)量有所增加,但存活率和出院率以及長(zhǎng)期結(jié)果并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性改善。為實(shí)現(xiàn)患者良好的神經(jīng)認(rèn)知功能這一最終目標(biāo),復(fù)蘇成功和患者預(yù)后之間的差異需要更有效和更新穎的治療策略來(lái)實(shí)施。腦氧合是最小化損傷的關(guān)鍵,因此,目前的概念旨在改善受損的腦灌注,提高腦組織氧合水平。左西孟旦獨(dú)特的藥理作用及能通過(guò)血腦屏障的特性,為改善腦組織供氧提供新的方向。有研究通過(guò)人工構(gòu)建大鼠短暫性脊髓缺血模型,評(píng)估再灌注后梗死大小,腦腫脹程度及神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)局,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左西孟旦后腫脹程度不明顯(P<0.05),梗死面積限制了40%,說(shuō)明左西孟旦可以通過(guò)改善缺血再灌注損傷達(dá)到神經(jīng)保護(hù),但不能證明神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的改善(P=0.12)[13]。Plaschke等[14]為探索左西孟旦是否對(duì)神經(jīng)存在長(zhǎng)期保護(hù)作用做了進(jìn)一步研究,證實(shí)左西孟旦可顯示出抗炎和抗凋亡特性,但未能顯示出長(zhǎng)期的神經(jīng)保護(hù)作用。左西孟旦的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制獨(dú)立于任何心循環(huán)效應(yīng)。García-Bardon等[15]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)室顫引起心臟驟停后的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及腦灌注水平,發(fā)現(xiàn)左西孟旦組的動(dòng)物表現(xiàn)出更高的腦組織氧分壓水平(P<0.05)且不伴有心輸出量或腦灌注的增加,證明左西孟旦在細(xì)胞水平上具有直接的介導(dǎo)效應(yīng),側(cè)面推測(cè)左西孟旦對(duì)各種原因引起的腦灌注不足有明顯改善作用。

4 左西孟旦在肝功能受損中的應(yīng)用

左西孟旦可明顯改善由于缺血再灌注導(dǎo)致的重要器官損傷。有研究針對(duì)離體肝臟細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞釋放一氧化氮存在劑量依賴(lài)性,引發(fā)對(duì)肝臟過(guò)氧化的保護(hù),更好的保護(hù)肝臟的完整性和功能[16]。另一項(xiàng)研究通過(guò)切除大鼠的70%肝臟后評(píng)估7天內(nèi)生存效果和生化特征,發(fā)現(xiàn)經(jīng)左西孟旦預(yù)處理后生存率顯著提高(P<0.01)[17]。這些發(fā)現(xiàn)給肝臟外科手術(shù)帶來(lái)啟示,特別是對(duì)離體肝組織進(jìn)行處理有重要意義。Grossini等[18]通過(guò)測(cè)量肝淤血模型中的肝臟微循環(huán)及門(mén)靜脈血流量,推斷左西孟旦可能是選擇性肝血管擴(kuò)張劑,降低肝臟血管阻力,增加肝臟血流量。在進(jìn)一步研究中,Suaktc等[19]選取了38只大鼠在缺血誘導(dǎo)前給藥,隨后建立缺血再灌注過(guò)程,測(cè)定髓過(guò)氧化物酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferas,ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase,AST)及腫瘤壞死因子-α水平,結(jié)果顯示與空白對(duì)照相比,左西孟旦組給藥后可減輕肝臟缺血再灌注損傷后的炎癥和氧化應(yīng)激。此外,左西孟旦對(duì)聯(lián)合多系統(tǒng)疾病存在時(shí)發(fā)揮疊加作用,針對(duì)心力衰竭患者引起的肝功能異常發(fā)揮繼發(fā)效益。研究發(fā)現(xiàn)終末期心臟衰竭患者應(yīng)用左西孟旦24 h后,可明顯改善患者心功能及降低AST、ALT水平(P<0.05)[20]。Zemljic等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)涉及299例慢性心臟衰竭患者的隨機(jī)試驗(yàn),評(píng)價(jià)膽紅素、AST、ALT水平,發(fā)現(xiàn)與空白對(duì)照組相比左西孟旦可明顯改善肝功能指標(biāo), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相反,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示對(duì)肝功能水平影響無(wú)顯著變化,但是納入的患者是基于重癥冠心病所致心臟衰竭,且樣本數(shù)量較少,這使得監(jiān)測(cè)左西孟旦對(duì)肝功能的影響存在不足[22]。根據(jù)以上相關(guān)試驗(yàn)推斷對(duì)于晚期心臟衰竭患者應(yīng)用左西孟旦可能會(huì)減緩淤血性肝硬化的發(fā)展,為臨床藥物應(yīng)用提供了新的線(xiàn)索。

5 左西孟旦在腸道微循環(huán)中的作用

引起腸道微循環(huán)障礙的原因仍在探索,可能涉及缺血再灌注損傷、氧自由基的異常激活、細(xì)胞因子及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂等,機(jī)制復(fù)雜并相互關(guān)聯(lián)。某動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究復(fù)蘇后的AKI大鼠磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)的表達(dá)水平降低,經(jīng)左西孟旦治療后磷酸化ERK表達(dá)水平升高,說(shuō)明左西孟旦可激活ERK信號(hào)[8]。ERK通路是一種典型的促分裂原活化的蛋白激酶通路,參與多種生理活動(dòng),包括基因表達(dá)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激誘導(dǎo)炎癥、細(xì)胞凋亡及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖等。從而猜測(cè)左西孟旦激活ERK信號(hào)對(duì)改善腸道微循環(huán)障礙是有意義的。早期報(bào)道證明左西孟旦通過(guò)調(diào)節(jié)KATP通道的活性改變血管平滑肌電位,控制血管收縮,降低血管阻力改變腸道血液循環(huán),對(duì)腸道損傷有保護(hù)作用,為進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn),王世偉等[23]對(duì)30只大鼠建立心臟驟停-復(fù)蘇的模型,評(píng)估大鼠腸道微循環(huán)指標(biāo)及腸道病理組織,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左西孟旦后腸道微循環(huán)指標(biāo)明顯改善,腸管水腫、淤血損傷減輕(P<0.05)。左西孟旦可改善腸道微循環(huán)障礙、減輕腸道損傷,其涉及機(jī)制尚不明確,多為推測(cè)性結(jié)論,研究主要針對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn),缺乏臨床數(shù)據(jù),希望能在更大的前瞻性隨機(jī)研究中得到證實(shí)。

6 左西孟旦在呼吸系統(tǒng)中的作用

過(guò)度機(jī)械通氣引起肺部結(jié)構(gòu)和功能紊亂,氣體交換效率降低,缺氧性肺血管收縮導(dǎo)致心肺改變,進(jìn)而引起肺動(dòng)脈高壓和右心衰竭。Boost等[24]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡明預(yù)防性吸入一種具有肺血管擴(kuò)張?zhí)匦缘拟}敏化劑(左西孟旦)可明顯減輕呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷、提高短期存活率并減少炎癥介質(zhì)的釋放。受實(shí)驗(yàn)及技術(shù)的限制,Gürbüzel等[25]為進(jìn)一步探索將博來(lái)霉素注入大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)肺纖維化模型,經(jīng)生化和組織病理學(xué)評(píng)估表明,左西孟旦具有抗肺纖維化作用,其抗纖維化作用不存在劑量依賴(lài)反應(yīng)。此外,左西孟旦能夠激活氣道平滑肌中的KATP,發(fā)揮 KATP介導(dǎo)的預(yù)防支氣管收縮的潛力,并可能抑制小支氣管和肺實(shí)質(zhì)的不良肺外周變化,確定與肺系統(tǒng)相關(guān)的左西孟旦的進(jìn)一步多效特性對(duì)于心肺儲(chǔ)備減少的患者特別重要。由于正性肌力藥物改變氣道反應(yīng)性和肺組織力學(xué)的能力尚未在控制良好的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭羞M(jìn)行比較,Fodor等[26]在離體灌注大鼠肺模型中應(yīng)用乙酰膽堿誘導(dǎo)支氣管持續(xù)收縮,發(fā)現(xiàn)左西孟旦能夠抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)、減少氣道阻力,促進(jìn)支氣管擴(kuò)張。以上基于動(dòng)物研究模型的結(jié)果,并不能完全闡述左西孟旦對(duì)人體肺血管的松弛作用,Rieg等[27]對(duì)人類(lèi)精密切割肺切片進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),左西孟旦能將預(yù)收縮的肺動(dòng)脈或肺靜脈分別放松至137%或127%,其機(jī)制涉及KATP通道的激活以及環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的形成。伴隨藥理機(jī)制探索的同時(shí),歐偉根等[28]對(duì)慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用左西孟旦,持續(xù)用藥7 d后,試驗(yàn)組總有效率88.64%(P<0.05),相較于基礎(chǔ)用藥組總體臨床療效較高。此外,小樣本研究顯示對(duì)脫離機(jī)械通氣困難患者應(yīng)用左西孟旦可明顯縮短困難脫機(jī)患者整體脫機(jī)時(shí)間,提高脫機(jī)成功率,由于其樣本量較小,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本前瞻性研究證實(shí)[29-30]?；谏鲜龌A(chǔ)及臨床試驗(yàn)結(jié)果得出結(jié)論,左西孟旦可改善肺損傷、減少氣道阻力、促進(jìn)支氣管擴(kuò)張,減緩呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)展,對(duì)呼吸系統(tǒng)重癥提供治療選擇。

7 結(jié)語(yǔ)

左西孟旦是目前心臟衰竭應(yīng)用較為廣泛的強(qiáng)心藥物之一,國(guó)內(nèi)外多種指南均推薦左西孟旦的應(yīng)用。在臨床觀察研究中還發(fā)現(xiàn)左西孟旦對(duì)右心衰竭、肝腎功能不全、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道微循環(huán)障礙及呼吸系統(tǒng)的患者有許多積極作用。左西孟旦用于上述疾病治療的機(jī)制可能包括:肌絲鈣敏化、KATP激活、抗血栓及促纖溶、抑制炎癥因子及細(xì)胞凋亡、改善缺血器官再灌注損傷、激活ERK通路、抑制氧自由基激活及改善線(xiàn)粒體功能等。左西孟旦機(jī)制仍在探索,作用較為廣泛,希望在不久的將來(lái),能夠增加更多的左西孟旦在其他系統(tǒng)疾病或合并多種并發(fā)癥人群中使用的數(shù)據(jù),為臨床應(yīng)用增加信心同時(shí)為患者帶來(lái)更多的希望。