馬芙蓉,白晉瑜,徐翔宇,陳 慧

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科,甘肅 蘭州 730030)

Klinefelter綜合征(Klinefelter syndrome, KS)是男性常見的性染色體異常疾病,屬于高促性腺激素性性腺功能減退癥,臨床表現(xiàn)多樣,常引起患者青春期發(fā)育延遲、女性化或不育,部分患者還會出現(xiàn)糖脂代謝紊亂、肥胖、骨質(zhì)疏松等問題。本文通過回顧性分析我院診斷的1例KS患者的臨床資料,并文獻(xiàn)復(fù)習(xí),旨在提高臨床醫(yī)師對 KS的認(rèn)識,以提高其早期診斷率。

1 臨床資料

患者男,21歲,因“雙側(cè)乳房增大伴疼痛3年”于2020年4月26日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)乳房增大,伴疼痛,因無其他不適未行進(jìn)一步診治。后因睪丸較小于2020年4月22日就診于我院門診,查促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH) 174 ng/L(↑),卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH) 62.91 IU/L(↑),黃體生成素(luteinizing hormone, LH) 18.5 IU/L(↑),睪酮88.580 ng/dl(↓),孕酮0.150 μg/L(↓),為進(jìn)一步診斷和治療入院?；颊邽槠淠傅谝惶?足月順產(chǎn),無窒息,出生時體重約3.0 kg,身長不詳。母乳喂養(yǎng),6月能坐,1歲能走,13～14月會說話,7歲上小學(xué),現(xiàn)上大學(xué),學(xué)習(xí)成績可。青春期時身高增長明顯(具體不詳),體重增加(具體不詳),但聲音未變聲。否認(rèn)腮腺炎、睪丸炎病史,否認(rèn)外傷及手術(shù)史。入院查體:體重78 kg、 身高177 cm、體質(zhì)量指數(shù)24.89 kg/m2,上部量86 cm,下部量91 cm,指尖距167.5 cm,無須,喉結(jié)不明顯,甲狀腺不大,雙側(cè)乳房Tanner分期Ⅰ期,陰毛、腋毛生長稀疏,外生殖器Tanner分期Ⅱ期,睪丸體積用Prader睪丸測量器測定為4 ml,質(zhì)硬。心、肺、腹查體未見明顯異常。

入院完善相關(guān)檢查:肝腎功能、血脂、空腹血糖、餐后2小時血糖、血電解質(zhì)、血常規(guī)正常;內(nèi)分泌激素(2020年4月27日)示:FSH 58.000 IU/L(↑),LH 12.510 IU/L(↑),睪酮78.900 ng/dl(↓),孕酮0.100 μg/L(↓)(表1);促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)激發(fā)試驗(2020年4月29日)示:經(jīng)GnRH刺激后,LH、FSH分泌量均較前升高,反應(yīng)增強(表2);人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)激發(fā)試驗(2020年5月3-6日)示:經(jīng)HCG刺激后,患者睪酮分泌較基礎(chǔ)水平略有升高,但仍在正常范圍低限,未超過2倍以上(表3);垂體磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)未見明顯異常;乳腺超聲:男性乳腺腺體層增厚,雙側(cè)均厚約0.8 cm,未探及明顯占位性病變;泌尿系超聲:雙側(cè)睪丸位置正常,左側(cè)大小約1.8 cm×1.3 cm×0.8 cm,右側(cè)大小約1.9 cm×1.4 cm×0.8 cm,體積小,形態(tài)正常,包膜光滑完整,實質(zhì)內(nèi)回聲均勻,未見占位性改變;腕骨X線片:左腕關(guān)節(jié)8塊腕骨;骨密度:橈骨Z值:-2.5,股骨頸Z值:-0.6,腰椎Z值:-3.0;染色體核型(G顯帶320-400條帶):47, XXY。明確診斷為KS。院外給予睪酮替代治療及雌激素受體拮抗劑治療,2個月后復(fù)診乳腺疼痛明顯緩解,4個月后復(fù)診乳腺發(fā)育緩解。

表1 部分實驗室檢查

表2 GnRH激發(fā)試驗

表3 HCG激發(fā)試驗

2 討 論

性腺功能減退癥是指由于性激素缺乏或功能障礙,進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)青春期發(fā)育延遲或不育,在臨床中是比較常見的影響人類性腺發(fā)育的疾病。性腺軸系:下丘腦-垂體-靶腺(睪丸、卵巢)的任何部位發(fā)生異常都會引起性腺功能減退。臨床中根據(jù)促性腺激素水平分為高促性腺激素性和低促性腺激素性性腺功能減退癥。

高促性腺激素性性腺功能減退癥在男性中主要指由于各種原因?qū)е虏G丸損傷或發(fā)育不良,使睪丸分泌睪酮和產(chǎn)生精子的能力下降,進(jìn)而引起性腺功能低下。同時睪酮分泌減少負(fù)反饋引起垂體分泌的FSH和LH水平顯著增高[1-2]。其發(fā)病原因分先天性和后天獲得性因素。先天性因素為主要因素,如父母生育時高齡和染色體異常,其中染色體異常主要是基因組遺傳性缺陷導(dǎo)致染色體異常[指在生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時或受精卵在有絲分裂時性染色體不分離,導(dǎo)致患者從父方和(或)母方額外遺傳一條或多條X染色體,進(jìn)而出現(xiàn)染色體異常],常見的有KS、Turner綜合征。此外,性激素合成不足或在靶組織作用缺陷也可導(dǎo)致性腺功能低下[3]。而后天獲得性發(fā)病因素如放射性照射和病毒感染等因素尚不確定[4]。

男性先天性或青少年起病的高促性腺激素性性腺功能減退癥多為KS,臨床表現(xiàn)多樣,包括睪丸硬小、類無睪癥身材、男性乳腺發(fā)育、性功能障礙、不育,以及糖脂代謝紊亂、肥胖、骨質(zhì)疏松、肌力下降、認(rèn)知受損和精神心理問題等,根據(jù)性腺功能障礙的程度不同而具有高度差異性,嚴(yán)重程度與性染色體非整倍體的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4-8]?？傮w人群患病率低,為0.1%～0.2%[9],但在男性新生兒中的患病率為1/650[10],在無精癥患者中患病率則高達(dá)10%～12%[9]?；颊叽蠖辔吹玫皆\斷或診斷延遲[6],預(yù)期只有25%的患者得到正確診斷,大多數(shù)患者通常在成人期才得到診斷[11]。延誤診斷或未早期治療使其發(fā)病率和病死率明顯增加,高于一般人群[5, 12]。因此需要臨床醫(yī)生提高對該病的認(rèn)識,早期發(fā)現(xiàn)并治療。實驗室檢查可見KS患者睪酮水平低于正常范圍或在正常范圍低限,FSH、LH水平增高[12],可通過染色體核型、彩色超聲、精液分析等檢查明確診斷,必要時還可行GnRH激發(fā)試驗和HCG激發(fā)試驗。

本例患者男性乳腺發(fā)育,陰毛、腋毛生長稀疏,睪丸硬小,未變聲,體重超重,身高>指尖距,下部量>上部量。實驗室檢查示睪酮水平低下,LH和FSH水平明顯增高,骨質(zhì)疏松,GnRH激發(fā)試驗提示GnRH刺激后,LH、FSH的分泌顯著高于正常,說明患者垂體功能正常,病變位置在下游靶腺,HCG激發(fā)試驗提示經(jīng)HCG刺激后,患者睪酮分泌較基礎(chǔ)水平略有升高,但仍在正常范圍低限,未超過2倍以上,說明患者病變位置為睪丸。綜合上述情況,該患者高促性腺激素性性腺功能減退癥(原發(fā)性性腺功能減退癥)診斷明確,且臨床表現(xiàn)及生化檢查高度支持KS,需進(jìn)一步行染色體核型分析來確定診斷。KS患者染色體異常,最常見的標(biāo)準(zhǔn)染色體核型為“47, XXY”,可見于80%～90%的患者;其余10%～20%為“46, XY/ 47, XXY嵌合型”、“48, XXYY”、“48, XXXY”以及結(jié)構(gòu)異常的X染色體型“47, X, i(Xq), Y”[11]。該患者染色體核型分析顯示為47, XXY,符合KS的核型。本例患者臨床表現(xiàn)典型,但需要注意有一部分患者(如嵌合體核型者)只有輕微癥狀,容易漏診。

在治療方面,一項meta分析顯示,未進(jìn)行睪酮替代治療的KS患者的代謝譜,如空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和身體成分(體質(zhì)量指數(shù)、腰圍)比對照組更差,骨密度更低,脂肪含量更高[8, 13]。經(jīng)睪酮替代治療后患者的骨密度增加,特別是脊柱骨密度水平的增加最明顯[14]。睪酮治療后,患者的全身脂肪和腹部總脂肪顯著減少[15],體脂總體可降低20%[16],特別是心血管風(fēng)險標(biāo)志物,心外膜脂肪也可減少[17]。因此,KS患者的治療以補充睪酮制劑為主,推薦在青春期開始時即啟動睪酮替代治療[4, 6]。替代治療的目標(biāo)是將睪酮水平恢復(fù)至正常范圍的中間值,這樣一方面可以促進(jìn)、維持男性第二性征和保留生育功能,另一方面可以改善患者的糖脂代謝紊亂、肌少癥、骨質(zhì)疏松等問題,使患者生活質(zhì)量得以提高,同時改善心理狀態(tài),減少及避免心理社會問題。對于有生育需求的患者可通過輔助生殖技術(shù)達(dá)到生育或保留生育能力的目的[4]。

此外,乳腺發(fā)育是KS的常見表現(xiàn),在30%～80%的患者中存在[4],而KS又是乳腺癌的獨立危險因素之一[18]。男性乳腺發(fā)育主要是由于患者在青春期時睪丸間質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙,LH代償性分泌升高,尚可維持睪酮水平在低于正常范圍或者正常范圍下限,而雌二醇水平正?；蛟龈?。但隨著睪丸功能逐步受損,睪酮和雌二醇的分泌也逐漸下降至低于正常范圍。此時患者體內(nèi)的雌二醇完全來源于腎上腺分泌的雄激素在脂肪組織中經(jīng)芳香化酶調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化而來[1]。最終導(dǎo)致患者血清中雌二醇與睪酮比值升高,發(fā)生男性乳腺發(fā)育。在最初出現(xiàn)乳腺發(fā)育時,最有效的治療是補充睪酮[19],但睪酮替代治療并不能使乳腺發(fā)育完全消退,還需要口服雌激素受體拮抗劑他莫昔芬或者外科手術(shù)進(jìn)行治療[4]。

由于KS患者在出現(xiàn)第二性征不發(fā)育或不育時才來就診,導(dǎo)致早期診斷率較低。而早期診斷、及時的睪酮替代治療對患者后期生活質(zhì)量有著積極影響,因此,需要臨床醫(yī)師加強對男性高促性腺激素性性腺功能減退癥的認(rèn)識,尤其是KS的認(rèn)識,為患者提供更好的治療,提高其生活質(zhì)量。