胡宇晴,張建中

皮膚免疫系統(tǒng)是多種免疫細(xì)胞構(gòu)成的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),與體內(nèi)其他免疫系統(tǒng)相互作用,與上皮細(xì)胞共同維持皮膚屏障的完整,維持皮膚微環(huán)境和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。皮膚免疫屏障包括多種常駐免疫細(xì)胞,如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和固有淋巴樣細(xì)胞(innate lymphoid cell,ILC)[1]。其中Ⅱ型輔助性T(T helper 2)細(xì)胞及其產(chǎn)生的Th2細(xì)胞因子和ILC2是Ⅱ型炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞,形成的Ⅱ型炎癥反應(yīng)在多種皮膚疾病中發(fā)揮重要作用[2]。

1 炎癥反應(yīng)的類型

初始T淋巴細(xì)胞經(jīng)外界過(guò)敏原、感染因子和環(huán)境污染物等刺激后,可分化為不同的T細(xì)胞亞群,根據(jù)細(xì)胞及其分泌細(xì)胞因子的不同可分成不同的炎癥類型。Ⅱ型炎癥反應(yīng)是由Th2細(xì)胞和ILC2介導(dǎo),可產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子如白介素4 (interleukin 4, IL-4)、IL-5、IL-9、 IL-13和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)等,主要功能與抗過(guò)敏相關(guān),可參與皮膚免疫屏障,在抗寄生蟲和特應(yīng)性疾病中發(fā)揮重要作用[3]。

2 Ⅱ型炎癥反應(yīng)的機(jī)制

Ⅱ型炎癥反應(yīng)與過(guò)敏性疾病、蟲咬相關(guān)皮膚病和瘙癢性皮膚病有密切的關(guān)系。上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、ILC、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞在變應(yīng)原的刺激下可產(chǎn)生特定的Th2型細(xì)胞因子,如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13和IL-31[4-5]。其中IL-4是Ⅱ型炎癥反應(yīng)中最重要的炎癥因子,可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞的分化與成熟,誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分泌IgE,增強(qiáng)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的敏感性,促進(jìn)活性物質(zhì)如組胺和白三烯的釋放[6]。IL-5、IL-9和IL-13主要由Ⅱ型ILC產(chǎn)生,IL-5可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟和募集;IL-13可調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的增殖和IgE的產(chǎn)生。當(dāng)皮膚或呼吸道的上皮細(xì)胞暴露于過(guò)敏原、感染原和毒素時(shí),上皮細(xì)胞會(huì)釋放報(bào)警因子,例如IL-25、IL-33和TSLP,這些因子可以直接誘導(dǎo)ILC產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子,IL-25、IL-33和TSLP還可直接活化肥大細(xì)胞,并刺激Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化,促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位的遷移[7]。

Ⅱ型炎癥反應(yīng)和瘙癢有著密切的關(guān)系。Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-4、IL-13和IL-31在多種瘙癢性皮膚病中高表達(dá),它們不僅是Ⅱ型炎癥反應(yīng)的促炎介質(zhì),還可直接激活瘙癢相關(guān)的感覺神經(jīng)元誘發(fā)瘙癢[8]。其中IL-31可直接刺激瘙癢相關(guān)的感覺神經(jīng)元,從而介導(dǎo)急性瘙癢。而IL-4和IL-13可增加神經(jīng)元對(duì)致癢物質(zhì)的敏感性,增加低劑量的致癢物質(zhì)例如組胺誘發(fā)的搔抓行為[3]。除此之外,角質(zhì)形成細(xì)胞還可釋放各種報(bào)警因子例如TSLP、組胺以及各種蛋白酶,它們可激活皮膚瘙癢感受器引發(fā)瘙癢[9]。有研究表明,TSLP和上皮來(lái)源的報(bào)警因子(IL-25和IL-33)都可促進(jìn)Th2型炎癥細(xì)胞的激活,包括Th2細(xì)胞、ILC2、肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞,進(jìn)一步加重免疫紊亂和Ⅱ型炎癥反應(yīng)的發(fā)生[10]。

3 Ⅱ型炎癥相關(guān)皮膚病

3.1特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD) AD是一種慢性炎癥性瘙癢性皮膚病,患者可伴發(fā)哮喘和過(guò)敏性鼻炎,并伴有外周血IgE和嗜酸性粒細(xì)胞比例的升高,Ⅱ型炎癥在AD中起了重要作用。研究表明,急性AD皮損中有大量Th2細(xì)胞浸潤(rùn),可分泌大量的Th2細(xì)胞因子,例如IL-4、IL-13和IL-31等,這些細(xì)胞因子可活化肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,釋放多種生物活性物質(zhì),例如組胺和白三烯,從而促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位的遷移[11]。Salimi等[12]的研究顯示,成人AD患者皮損區(qū)域內(nèi) ILC2數(shù)量明顯增多,但外周血中 ILC2數(shù)量未見明顯增多。

IL-4、IL-5和IL-13是AD 免疫紊亂中重要的炎癥因子。IL-4可誘導(dǎo)小鼠皮損內(nèi)ILC2增殖并發(fā)生AD樣皮損改變[13],IL-4和IL-13可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞下調(diào)絲聚蛋白、內(nèi)披蛋白和兜甲蛋白等表皮屏障蛋白表達(dá),加重皮膚屏障的損傷[14];IL-4可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞 (regulatory T cells)重編程,抑制 Treg細(xì)胞對(duì)肥大細(xì)胞活化的下調(diào)作用,使Treg細(xì)胞失去對(duì)Ⅱ型炎癥的抑制作用[15]。IL-4和IL-13還可下調(diào)皮膚中抗菌肽的表達(dá),引起皮膚表面金黃色葡萄球菌等微生物定植,從而影響皮膚表面的pH值,使經(jīng)皮水分丟失增加,進(jìn)一步加重皮膚屏障的受損[16]。IL-5主要由ILC2產(chǎn)生,可與巨噬細(xì)胞集落刺激因子協(xié)同作用,誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、活化和募集?；罨氖人嵝粤＜?xì)胞又可產(chǎn)生IL-5,加重AD的Ⅱ型炎癥。

IL-31由Th2細(xì)胞、Th22細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生,是主要的致癢因子,它可通過(guò)刺激IL-31受體介導(dǎo)瘙癢,并且增加皮膚中的神經(jīng)元軸突分支,加強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)多種瘙癢物質(zhì)的敏感性,從而導(dǎo)致AD患者的皮膚瘙癢[10]。

TSLP與AD皮膚屏障受損、免疫紊亂和瘙癢有密切的關(guān)系。外界變應(yīng)原、細(xì)菌、病毒和毒素侵入皮膚,可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌TSLP,促進(jìn)Th2細(xì)胞極化和Th2細(xì)胞因子的分泌[14]。Ⅱ型炎癥反應(yīng)、皮膚屏障功能受損和神經(jīng)性瘙癢之間存在動(dòng)態(tài)的相互作用,皮膚屏障功能障礙可導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞分泌TSLP以及其他Ⅱ型炎癥因子,這些炎癥因子可直接刺激皮膚感覺神經(jīng)元,誘發(fā)皮膚瘙癢,并促使患者搔抓,導(dǎo)致瘙癢-搔抓循環(huán),從而使皮膚屏障破壞加重,加劇AD皮損[17]。

3.2大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP) BP是一種以表皮下水皰為特征的皮膚病,是最常見的自身免疫性大皰病之一,臨床上以彌漫分布的緊張性水皰和劇烈瘙癢為特征[18]。BP患者往往有外周血IgE和嗜酸性粒細(xì)胞的升高,外周血T淋巴細(xì)胞表現(xiàn)為Th1/Th2混合型,以Th2細(xì)胞為主[19]。有研究表明,BP患者皮損、血清、水皰液中IL-4、IL-5、IL-13等水平均升高[20],這些細(xì)胞因子可活化嗜酸性粒細(xì)胞,刺激產(chǎn)生IL-5,與BP自身抗體協(xié)同作用,導(dǎo)致真皮表皮交界處的分離,促進(jìn)水皰的形成。另外,嗜酸性粒細(xì)胞還可釋放大量的IL-31,后者可作為皮膚中致癢細(xì)胞因子,加重皮膚瘙癢[21]。

3.3疥瘡 疥瘡是一種由疥螨感染引起的傳染性皮膚病,以多發(fā)疥瘡結(jié)節(jié)和夜間劇烈皮膚瘙癢為主要表現(xiàn)[22]。疥瘡的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,疥螨抗原通過(guò)Toll樣受體和瘙癢相關(guān)受體激活固有免疫應(yīng)答,一方面可活化肥大細(xì)胞釋放IgE和組胺,誘發(fā)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞向炎癥部位遷移;另一方面,疥螨可同時(shí)活化Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞,促進(jìn)單個(gè)核細(xì)胞分泌炎癥因子IL-4、IL-5和IL-13,誘導(dǎo)Ⅱ型免疫反應(yīng)[23]。疥瘡結(jié)節(jié)的真皮中可見到大量CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn),可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡,促進(jìn)表皮增生[24]。疥瘡小鼠模型同樣以Th2免疫應(yīng)答為主,Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-13和TSLP在疥瘡皮損中表達(dá)顯著增高,CCR4+Th2細(xì)胞和CD163+巨噬細(xì)胞還可產(chǎn)生IL-31,通過(guò)非組胺途徑直接誘導(dǎo)瘙癢的發(fā)生[25]。

3.4結(jié)節(jié)性癢疹(prurigo nodularis,PN) PN是一種常見的慢性瘙癢性皮膚病,以多發(fā)性半球形瘙癢性丘疹和結(jié)節(jié)為特點(diǎn),好發(fā)于四肢伸側(cè)和軀干,對(duì)患者的工作和生活都產(chǎn)生極大的影響[26]。結(jié)節(jié)型癢疹與AD在臨床表現(xiàn)、免疫反應(yīng)上有相似之處。首先,二者都是慢性瘙癢性皮膚病,皮損多形性,病理上都有淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)[17];其次,都與Ⅱ型炎癥反應(yīng)有關(guān),也有學(xué)者認(rèn)為結(jié)節(jié)性癢疹是AD的一個(gè)亞型[22]。PN皮損處有Ⅱ型炎癥因子表達(dá)增高,如IL-31和IL-4,而IL-17、IL-22和TSLP同樣可過(guò)表達(dá),皮損處的IL-31作為致癢細(xì)胞因子可誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)肽和內(nèi)皮素的表達(dá)增加,使神經(jīng)纖維密度明顯上升,加重瘙癢[27]。

3.5慢性蕁麻疹(chronic urticaria, CU) 蕁麻疹是一種以紅斑風(fēng)團(tuán)瘙癢為主要表現(xiàn)的皮膚病,持續(xù)時(shí)間超過(guò)6周且每周發(fā)作至少2次即可被定義為CU。CU病因不明,其中20%可能與物理因素有關(guān),80%找不到具體病因,被稱為慢性特發(fā)型自發(fā)性蕁麻疹[28]。CU的發(fā)生與Ⅱ型炎癥反應(yīng)有關(guān),肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化后可產(chǎn)生組胺、白三烯、前列腺素等炎性介質(zhì),導(dǎo)致局部血管擴(kuò)張、皮膚腫脹和瘙癢。肥大細(xì)胞還可合成多種炎性介質(zhì),例如IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和TSLP,這些炎性介質(zhì)可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞,中性粒細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞的趨化。此外,CU為Th1/Th2混合免疫應(yīng)答,其中Th2細(xì)胞趨化后可釋放Ⅱ型炎癥因子如IL-4和IL-5,這些炎癥因子可誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生,后者與Fc受體結(jié)合,誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒,釋放組胺等炎性介質(zhì),從而加重CU患者的免疫紊亂[29]。

3.6慢性特發(fā)性瘙癢(chronic idiopathic pruritus,CIP) CIP是指患者經(jīng)過(guò)全面檢查,也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何潛在的導(dǎo)致瘙癢的皮膚病、系統(tǒng)疾病或精神疾病,因此CIP是一種排除性診斷[30]。CIP好發(fā)于中老年人,是由于皮膚老化引起的屏障受損和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能障礙導(dǎo)致的。CIP的發(fā)生可能與Ⅱ型炎癥反應(yīng)有關(guān),患者可出現(xiàn)輕中度的Ⅱ型炎癥反應(yīng),例如外周血IgE升高和嗜酸性粒細(xì)胞增多。與年齡相關(guān)的免疫衰老可能會(huì)導(dǎo)致Th2免疫失衡,與AD有相似之處,但CIP患者的Ⅱ型炎癥相比AD患者程度要輕[26]。另外,CIP患者血清可檢測(cè)出致癢因子IL-31的升高,伴有感覺神經(jīng)元功能障礙,從而進(jìn)一步加重患者的瘙癢[31]。

3.7蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides, MF) MF是最常見的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤,疾病早期以紅斑和瘙癢為臨床表現(xiàn),病理以CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主。MF與Ⅱ型炎癥反應(yīng)有關(guān),皮損處以Th2細(xì)胞浸潤(rùn)為主,并伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞和IgE的升高[32]。MF早期皮損內(nèi)往往為Th1/Th2混合細(xì)胞浸潤(rùn),Th2細(xì)胞極化在MF早期并不明顯,然而隨著疾病的進(jìn)展,Th2細(xì)胞的比例逐漸增高[33],由Th1主導(dǎo)向Th2主導(dǎo)轉(zhuǎn)換。皮膚和循環(huán)的腫瘤細(xì)胞也可釋放Th2細(xì)胞因子,如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和TSLP,TSLP可激活髓系樹突狀細(xì)胞,通過(guò)產(chǎn)生胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子17誘導(dǎo)Th2相關(guān)炎癥反應(yīng),Ⅱ型炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞和因子例如嗜酸性粒細(xì)胞和IL-4、IL-13、IL-31可導(dǎo)致MF患者持續(xù)的瘙癢[32]。

4 針對(duì)Ⅱ型炎癥因子的生物制劑

4.1度普利尤單抗(dupilumab) 是一種抗IL-4Rα亞基的單克隆抗體,可阻斷IL-4和IL-13與受體的結(jié)合,阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo),降低血清IgE水平,減少嗜酸性粒細(xì)胞的聚集。度普利尤單抗目前已經(jīng)在中國(guó)上市,適應(yīng)癥是特應(yīng)性皮炎。對(duì)于改善患者的皮疹和瘙癢有很好療效[34]。另外,度普利尤單抗對(duì)于BP、結(jié)節(jié)性癢疹[35]、慢性蕁麻疹[36]、慢性特發(fā)性瘙癢[37]和MF相關(guān)的瘙癢[38]均有良好療效,有些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

4.2美泊利單抗(mepolizumab) 是一種拮抗IL-5的單克隆抗體,可通過(guò)拮抗IL-5抑制嗜酸性粒細(xì)胞的增殖和釋放,減輕患者的皮疹和瘙癢,目前美泊利單抗治療AD[39]和BP[40]的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

4.3曲羅蘆單抗(tralokinumab) 是一種IL-13單抗,可通過(guò)阻斷IL-13和受體的結(jié)合發(fā)揮下游生物學(xué)效應(yīng),它對(duì)哮喘療效較差[41],但對(duì)AD有良好的療效和安全性,目前正在申請(qǐng)上市[42]。

4.4奈莫利珠單抗(nemolizumab) 是全人源化抗IL-31RA的單克隆抗體,可通過(guò)拮抗IL-31受體,減輕瘙癢并抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。目前奈莫利珠單抗治療AD[43]、結(jié)節(jié)性癢疹[44]和慢性蕁麻疹[36]均表現(xiàn)出良好的安全性和療效。

4.5JAK抑制劑 JAK(janus kinase)屬于細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族,許多Ⅱ型炎癥因子如IL-4、IL-13和IL-31均需經(jīng)過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo),JAK抑制劑可阻斷上述細(xì)胞因子的下游信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)。多種JAK抑制劑對(duì)AD有較好的療效如托法替尼(tofacitinib)、烏帕替尼(upadacitinib)和阿布昔替尼(abrocitinib)[45],托法替尼還可有效控制慢性特發(fā)性瘙癢患者的難治性瘙癢[46]。

5 總結(jié)

Ⅱ型炎癥反應(yīng)是由Th2細(xì)胞、Ⅱ型固有淋巴樣細(xì)胞以及Ⅱ型炎癥因子產(chǎn)生的免疫反應(yīng),其功能異常和免疫紊亂在多種皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用。筆者認(rèn)為,隨著免疫學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展,貫穿多種疾病的Ⅱ型炎癥逐漸被清晰認(rèn)知,許多皮膚疾病均由Ⅱ型炎癥驅(qū)動(dòng),因此對(duì)Ⅱ型炎癥反應(yīng)認(rèn)識(shí)的不斷加深將幫助醫(yī)者對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制有更好的認(rèn)識(shí),從而發(fā)現(xiàn)新的疾病評(píng)估指標(biāo)和治療靶點(diǎn),Ⅱ型炎癥相關(guān)皮膚病的診療水平必將極大提高。