王召陽(yáng),姚開虎,徐子剛,楊永弘,馬琳

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的、環(huán)境與遺傳共同參與發(fā)病的慢性炎癥性皮膚病,約1/3的成人銀屑病在16歲前起病。生物制劑已成為重度兒童銀屑病的重要治療手段,部分生物制劑獲批用于兒童。銀屑病本身及系統(tǒng)治療均可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn),且銀屑病患者存在疫苗接種率低、免疫計(jì)劃不及時(shí)調(diào)整等現(xiàn)象。疫苗接種作為預(yù)防感染的最有效措施在生物治療期間起到了至關(guān)重要的作用。兒童是國(guó)家免疫規(guī)劃的主要對(duì)象,其應(yīng)用生物治療的疫苗接種問(wèn)題是皮膚科醫(yī)生面臨的常見問(wèn)題之一。本文綜述兒童銀屑病生物治療與疫苗接種的相關(guān)研究,供醫(yī)患決策疫苗接種時(shí)參考。

1 銀屑病與感染

銀屑病患者比正常人更易發(fā)生感染(包括嚴(yán)重感染及機(jī)會(huì)性感染),這與疾病本身、免疫抑制治療、相關(guān)合并癥有關(guān),相關(guān)感染包括蜂窩織炎、肺炎、單純皰疹病毒感染、腦膜炎、腦炎和結(jié)核病等[1]。研究[2]表明銀屑病患者發(fā)生嚴(yán)重感染(需住院治療)的風(fēng)險(xiǎn)增加,發(fā)生率為20.5/1 000人年(95%CI:20.0～21.0),明顯高于未患銀屑病人群(16.1/1 000人年,95%CI:15.9～16.3)。同時(shí),該研究還發(fā)現(xiàn)銀屑病患者因感染而死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于未患銀屑病者,銀屑病與嚴(yán)重感染之間關(guān)聯(lián)的校正風(fēng)險(xiǎn)比為1.36(95%CI:1.31～1.40)。另一項(xiàng)研究[3]發(fā)現(xiàn),銀屑病患者發(fā)生嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染及帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)增加,輕中度及重度銀屑病發(fā)生嚴(yán)重感染的校正風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.18(95%CI:1.16～1.21)和1.63(95%CI:1.52～1.75)。對(duì)于銀屑病的嚴(yán)重程度本身是否與發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)尚無(wú)定論[2-3],但重癥患者系統(tǒng)治療會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。有研究[4]顯示,10.5%的成人銀屑病(3 151例)感染新型冠狀病毒需要住院治療,死亡率為1.6%。

2 銀屑病生物治療與感染

近年來(lái),銀屑病的治療進(jìn)入了生物制劑時(shí)代,靶點(diǎn)包括TNF-α、IL-12/23、IL-23、IL-17等,我國(guó)已批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗及司庫(kù)奇尤單抗用于兒童斑塊型銀屑病。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[5]納入9 264例成人銀屑病患者,在11 560次生物治療中發(fā)生嚴(yán)重感染190次(占2%),以敗血癥及肺炎最常見,其他還包括泌尿系感染、蜂窩織炎等。IL-17抑制劑與TNF-α抑制劑或IL-12/23抑制劑比較未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加,IL-23/23抑制劑治療發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)低于TNF-α抑制劑(HR=0.59,95%CI:0.39～0.90)。生物治療與銀屑病患者新冠肺炎相關(guān)的住院(OR=0.75,95%CI: 0.32～1.73,P=0.491)或死亡率(OR=0.85,95%CI:0.12～6.21,P=0.870)無(wú)相關(guān)性[4]。IL-12/23及IL-17抑制劑不會(huì)增加銀屑病患者發(fā)生結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)[6]。一項(xiàng)阿達(dá)木單抗治療兒童重度斑塊型銀屑病的52周的RCT研究[7]顯示,整體感染的發(fā)生率為54.7%,未發(fā)生嚴(yán)重感染。司庫(kù)奇尤單抗在兒童斑塊型銀屑病的52周RCT研究顯示,感染的發(fā)生率為65.8%,以鼻咽炎及上呼吸道感染最常見,念珠菌感染的發(fā)生率為1.8%,無(wú)嚴(yán)重感染的報(bào)道[8]。關(guān)于生物治療是否會(huì)增加兒童銀屑病發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)還需要真實(shí)世界研究進(jìn)一步評(píng)估。

3 疫苗接種與銀屑病

接種疫苗是否可能誘發(fā)或加重銀屑病尚不明確。少數(shù)成人病例報(bào)道描述了疫苗接種可能誘發(fā)銀屑病,也可使原有銀屑病的皮損加重[9]。Sbidian等[10]研究顯示,在2009—2010年流感季節(jié)共10例患者在接種流感疫苗后3個(gè)月內(nèi)誘發(fā)或加重銀屑病(7例為誘發(fā),3例為原有銀屑病病情加重至少50%),平均年齡為44歲(9～88歲),9例表現(xiàn)為點(diǎn)滴型/斑塊型重疊,1例表現(xiàn)為泛發(fā)性膿皰型銀屑病。接種疫苗后誘發(fā)或加重銀屑病的中位時(shí)間為8 d(6～74 d)。另一項(xiàng)研究報(bào)道了43例流感疫苗后加重或誘發(fā)銀屑病,36例為原有銀屑病加重,7例為誘發(fā)銀屑病發(fā)生。86%表現(xiàn)為點(diǎn)滴型/斑塊型重疊,7%為掌跖銀屑病,7%為頭皮銀屑病。疫苗誘發(fā)或加重銀屑病的時(shí)間為2～8周,多數(shù)發(fā)生在2～3周[11]。以上兩項(xiàng)研究均排除了其他誘發(fā)因素(壓力、藥物、感染等)。臨床中也有應(yīng)用生物制劑期間接種流感疫苗后出現(xiàn)銀屑病復(fù)發(fā)的報(bào)道[12]。亦有散在病例報(bào)道卡介苗、23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine,PPV23)及破傷風(fēng)-白喉疫苗等與誘發(fā)或加重銀屑病有關(guān)。一項(xiàng)有關(guān)新冠疫苗接種后皮膚反應(yīng)的病例登記研究[13]顯示,9例銀屑病患者接種疫苗后有2例出現(xiàn)了病情反復(fù)。Krajewski等[14]報(bào)道了1例46歲銀屑病患者接種新冠疫苗后出現(xiàn)皮損加重并泛發(fā),該患者在接種疫苗前經(jīng)Deucravacitinib治療皮損完全消退,注射第一針疫苗3周后(即第二針疫苗5 d后)出現(xiàn)病情加重。疫苗注射后產(chǎn)生的免疫反應(yīng)可能與銀屑病的發(fā)生和加重有關(guān)。流感疫苗、BCG疫苗等可通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體T輔助細(xì)胞1(Th1)和Th17的免疫應(yīng)答產(chǎn)生免疫保護(hù)作用[11],而Th17細(xì)胞分泌的IL-22及IL-17等在銀屑病中發(fā)揮作用。

4 兒童銀屑病常規(guī)疫苗接種效果評(píng)價(jià)

尚缺乏相關(guān)研究報(bào)道。Patel等[15]研究發(fā)現(xiàn),兒童銀屑病患者對(duì)乙肝疫苗接種的反應(yīng)性明顯低于正常人,76.9%的銀屑病患兒疫苗接種后無(wú)法產(chǎn)生保護(hù)性抗體,可能與銀屑病本身的免疫異常有關(guān)。

5 生物治療與疫苗接種

5.1活疫苗或減毒活疫苗 應(yīng)用生物制劑治療時(shí)接種活疫苗可能是安全的且具有免疫原性[16]。一項(xiàng)回顧性研究[17]評(píng)估了116例成人(包括6例銀屑病或銀屑病性關(guān)節(jié)炎)應(yīng)用生物治療(TNF-α抑制劑及IL-12/23抑制劑)期間接種活疫苗(黃熱病疫苗、麻腮風(fēng)疫苗、水痘和/或口服傷寒疫苗)的安全性,未發(fā)生嚴(yán)重的副作用或者減毒疫苗株引發(fā)的感染。

5.2滅活疫苗

5.2.1流感疫苗 銀屑病患者是流感病毒感染后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的高危人群,流感疫苗接種是公認(rèn)的預(yù)防控制流感的最有效手段,兒童是流感的易感人群,尤其是5歲以下兒童[18]。我國(guó)批準(zhǔn)上市的流感疫苗有三價(jià)滅活流感疫苗(IIV3)(適用于≥6月齡)和四價(jià)滅活流感疫苗(IIV4)(適用于≥36月齡)及三價(jià)減毒活流感疫苗(LAIV3)(適用于3～17歲),IIV3包括裂解疫苗和亞單位疫苗,IIV4為裂解疫苗,LAIV3為減毒疫苗。與正常人群比,中重度銀屑病患者流感疫苗的接種率相對(duì)較低。多國(guó)指南均推薦銀屑病成人患者每年接種流感疫苗(IIV3),應(yīng)用生物治療時(shí)應(yīng)盡可能接種。我國(guó)建議6個(gè)月及以上高危兒童接受免疫抑制劑治療者進(jìn)行接種[19]。盡管有研究表明,LAIV3在嬰幼兒、學(xué)齡兒童具有良好的免疫原性,但兒童患者應(yīng)用生物制劑期間內(nèi)仍推薦接種IIV3或IIV4。意大利推薦兒童銀屑病應(yīng)用生物制劑時(shí)接種的疫苗為流感滅活疫苗(≥2歲)[20]。Richi等[21]研究了235例成人應(yīng)用生物制劑期間流感疫苗的抗體反應(yīng),其中包括42例銀屑病性關(guān)節(jié)炎及13例銀屑病,研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑不影響流感疫苗接種反應(yīng)。盡管Th17/IL-17通路可能在流感的免疫應(yīng)答中起著重要作用,但靶向IL-17的生物制劑是否影響流感疫苗的免疫原性及安全性尚不清楚。研究報(bào)道[22]顯示司庫(kù)奇尤單抗治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎時(shí)接種流感滅活疫苗并不影響疫苗的免疫反應(yīng),未觀察到疾病加重。正常人應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗不影響三價(jià)滅活亞單位流感疫苗及C群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗的免疫應(yīng)答。

5.2.2乙肝疫苗 與健康人群比,銀屑病患者接種乙肝疫苗的無(wú)應(yīng)答反應(yīng)率明顯升高[15]。應(yīng)答率降低以及生物治療均增加了發(fā)生乙型肝炎的風(fēng)險(xiǎn),建議生物治療前檢測(cè)血清抗體水平評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于疫苗無(wú)應(yīng)答者建議在給予治療前接種。Haykir等[23]評(píng)價(jià)了109例成人(83例為銀屑病)生物治療時(shí)接種乙肝疫苗的免疫應(yīng)答反應(yīng),結(jié)果顯示英夫利昔單抗應(yīng)答率最低(16.7%),其次為阿達(dá)木單抗(48.4%),烏司奴單抗和依那西普組保護(hù)率較高(分別72%和88.9%)。盡管國(guó)外推薦在應(yīng)用生物制劑治療期間通過(guò)提高乙肝疫苗接種劑量以增加免疫應(yīng)答率[24],但亦有報(bào)道顯示增加疫苗接種劑量不會(huì)增加應(yīng)答率[23]。

5.3肺炎鏈球菌疫苗 肺炎鏈球菌是引起兒童高發(fā)病率和死亡率的主要病原菌之一,可引起肺炎、腦膜炎和敗血癥等疾病。臨床應(yīng)用的疫苗以莢膜多糖疫苗為主。Aikawa等[25]評(píng)估了幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用依那西普時(shí)接種PPV23的免疫原性和安全性,研究發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)應(yīng)用甲氨蝶呤比較,未發(fā)現(xiàn)依那西普影響PPV23的短期及長(zhǎng)期免疫原性。大多數(shù)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒接種7價(jià)肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗免疫原性可產(chǎn)生保護(hù)性抗體,50%～75%的患兒在TNF-α抑制劑治療期間疫苗血清型較基線增加4～5倍[26]。盡管無(wú)兒童銀屑病生物治療時(shí)接種肺炎鏈球菌疫苗的研究報(bào)道,但仍推薦在應(yīng)用生物制劑前及期間按時(shí)進(jìn)行13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗(13-valent pneumococcal conjugate vaccine,PCV13)及PPV23接種[27]。意大利推薦2歲以上、既往接種過(guò)PCV13的兒童應(yīng)用生物制劑期間接種PPV23,對(duì)于6歲以上未接種過(guò)PCV13的兒童可接種PCV13[20]。

5.4新型冠狀病毒疫苗 目前尚無(wú)證據(jù)表明接受系統(tǒng)治療(包括生物制劑)的中至重度銀屑病感染新型冠狀病毒的風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。由于新型冠狀病毒疫苗相關(guān)臨床試驗(yàn)均排除了患有銀屑病和/或應(yīng)用生物制劑的兒童,尚無(wú)相關(guān)證據(jù)證明新冠疫苗接種在兒童銀屑病生物治療時(shí)的效果及安全性。2021年國(guó)家銀屑病基金會(huì)新冠肺炎工作建議指出,銀屑病應(yīng)用生物制劑不是新冠mRNA核酸疫苗的禁忌癥,接種疫苗期間大多數(shù)患者可繼續(xù)原有治療[29]。我國(guó)最新發(fā)布的兒童新冠疫苗接種專家共識(shí)指出12～17歲的兒童銀屑病患者應(yīng)用生物制劑期間如病情穩(wěn)定3個(gè)月以上可考慮接種滅活疫苗[30]。

6 應(yīng)用生物制劑前及期間疫苗接種的時(shí)機(jī)

應(yīng)用TNF-α抑制劑可能減低機(jī)體對(duì)滅活疫苗的免疫反應(yīng),最好在開始生物制劑治療前至少2周接種滅活疫苗,或者在治療過(guò)程中也可以接種,但結(jié)束治療后需考慮再次接種[16]。對(duì)于活疫苗及減毒活疫苗,如果可能,應(yīng)在使用生物制劑前接種到期但尚未接種的疫苗。盡管有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道顯示應(yīng)用生物制劑期間接種活疫苗未引發(fā)疫苗株感染,但仍建議在接種活疫苗之前停止所有生物制劑[31]。生物制劑治療結(jié)束后免疫重建的間隔時(shí)間不一,因相關(guān)研究證據(jù)有限,應(yīng)用生物制劑結(jié)束后接種活疫苗的間隔時(shí)間無(wú)統(tǒng)一推薦意見,國(guó)內(nèi)外一些專家建議在接種疫苗前或停止生物制劑后至少2～3個(gè)半衰期,甚至4～5個(gè)半衰期可接種活疫苗或減毒活疫苗,也有一些專家建議停用生物制劑4周,甚至6個(gè)月(帶狀皰疹疫苗為12個(gè)月)后可接種[20,31-33]。國(guó)外有專家建議至少在開始治療前4周接種活疫苗[16]。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心建議在開始生物制劑前2周或更長(zhǎng)時(shí)間接種滅活疫苗和活疫苗,依那西普停止治療1個(gè)月、其他TNF-α抑制劑停止治療3個(gè)月內(nèi)停止接種活疫苗[34]。國(guó)際銀屑病基金會(huì)建議烏司奴單抗停藥后15周可接種活疫苗,并可在接種活疫苗后2周重新開始治療[23]。

7 兒童銀屑病生物治療期間的疫苗接種建議

疫苗接種前需整體評(píng)估、權(quán)衡利弊后決定是否接種。對(duì)于滅活疫苗,推薦在生物治療的間歇期和維持期按照免疫計(jì)劃接種,無(wú)需中斷治療。對(duì)于活疫苗和減毒活疫苗,除非益處明顯大于風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)避免在治療期接種或暫緩接種。歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)盟指出流感疫苗、PPV23、肺炎球菌結(jié)合疫苗、麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗(MMR)及破傷風(fēng)類毒素疫苗在TNF-α抑制劑應(yīng)用期間具有較好的免疫原性,安全性好,但對(duì)疫苗的反應(yīng)性可能下降,少數(shù)研究顯示接種MMR及黃熱病疫苗安全。推薦應(yīng)用生物制劑期間每年進(jìn)行流感疫苗接種,對(duì)于國(guó)家計(jì)劃免疫外的針對(duì)b型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌及腦膜炎球菌的疫苗建議在應(yīng)用生物制劑前進(jìn)行接種。

8 小結(jié)

生物治療為兒童銀屑病患者帶來(lái)了福音的同時(shí)增加了感染的風(fēng)險(xiǎn),也可能影響疫苗接種的免疫原性及安全性。皮膚科醫(yī)生需在生物制劑應(yīng)用前全面詳細(xì)評(píng)估疫苗接種、應(yīng)答情況及感染風(fēng)險(xiǎn),并在治療中及治療結(jié)束后同保健科醫(yī)生提供適當(dāng)?shù)囊呙缃臃N建議。