賀旭,畢新嶺,陶蘇江

1 銀屑病與皮膚腫瘤現(xiàn)狀

1.1銀屑病與鱗癌 皮膚鱗狀細(xì)胞癌(SCC)是僅次于基底細(xì)胞癌的第二大皮膚腫瘤,主要特點(diǎn)為好發(fā)于曝光部位的紅色新生物,常界限不清,伴有破潰糜爛,其發(fā)生多與日曬、HPV感染、免疫抑制和砷暴露等因素相關(guān)。Bowen病是皮膚原位鱗癌,通常表現(xiàn)為緩慢生長的紅斑,可伴少量鱗屑,在歐美國家皮損多發(fā)生在頭頸部、下肢等部位,東亞患者皮損好發(fā)于軀干[1],和歐美人群常發(fā)生在曝光部位有一定區(qū)別。銀屑病患者伴發(fā)SCC的報告比較常見,二者的相關(guān)性得到了廣泛認(rèn)可,銀屑病患者的SCC標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(SIR)顯著高于普通人群(SIR=5.31, 95%CI:2.63～10.71)[2]。Trafford等[3]對銀屑病患者癌癥發(fā)病率和死亡率進(jìn)行Meta分析,結(jié)果提示SCC在重度銀屑病和輕中度銀屑病的發(fā)病風(fēng)險均有升高。

除了曝光位置,與普通人群相比,銀屑病患者SCC也可發(fā)生在陰莖等非暴露部位[4]。Brewer等[4]報道了4例白人銀屑病患者,使用依那西普治療后出現(xiàn)SCC,平均發(fā)病時間約為11個月,其中1例女性患者在治療前即有SCC病史,生物制劑治療后短期內(nèi)出現(xiàn)前胸多處SCC。另外還有在接受腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑后,結(jié)膜、下唇發(fā)生SCC的報道。Siefring等[5]報道使用含砷制劑治療慢性斑塊型銀屑病的患者發(fā)生Bowen病伴多發(fā)SCC。銀屑病患者繼發(fā)鱗癌具有以下特點(diǎn):①男性患者多見,銀屑病病史較長(30年以上);②既往可有生物制劑、砷劑、甲氨蝶呤(MTX)、光療等治療史;③好發(fā)部位主要在非曝光區(qū)域,如會陰部、胸部、股部等,部分病例出現(xiàn)Bowen病與SCC共存的情況。

1.2銀屑病與基底細(xì)胞癌 基底細(xì)胞癌(BCC)是最常見的皮膚腫瘤,多位于頭頸等曝光部位,其次是軀干和四肢。在高加索人種中BCC與SCC的發(fā)生比例約為4∶1,然而與SCC相比,銀屑病患者合并BCC相對少見。

1996年Stern等[6]報道1例青少年男性,幼年開始接受光化學(xué)療法(PUVA)治療,先后發(fā)生2次面部BCC;另有1例國內(nèi)老年男性,骶尾部及背部出現(xiàn)多處BCC皮損,曾接受過芥子氣、白血寧、PUVA等治療。盡管銀屑病合并BCC病例報道較少,但Stern等[7]的隨訪研究發(fā)現(xiàn),1975—2005年間1 380例接受PUVA治療的銀屑病患者有330例發(fā)生BCC。

Trafford等[3]在銀屑病與癌癥發(fā)展或死亡風(fēng)險關(guān)系的Meta分析中認(rèn)為BCC的發(fā)生與銀屑病存在一定相關(guān)性(RR=3.17,95%CI:1.32～7.60)。而且PSOLAR(Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry)數(shù)據(jù)記錄顯示,銀屑病患者應(yīng)用甲氨蝶呤相比其他治療方式發(fā)生BCC的風(fēng)險更高[8]。但在一項(xiàng)美國女性人群的研究[9]中,未發(fā)現(xiàn)銀屑病患者與BCC存在相關(guān)性。

1.3銀屑病與黑素瘤 黑素瘤(MM)是一種惡性程度高,侵襲性強(qiáng)的皮膚腫瘤,在亞洲人群以肢端型多見,常常和創(chuàng)傷相關(guān)或者由肢端交界痣發(fā)展而來,而歐美地區(qū)則以淺表擴(kuò)散型及黏膜型為主。目前研究表明銀屑病患者并發(fā)MM的風(fēng)險和普通人相比沒有明顯差異,瑞典一項(xiàng)大樣本研究[10]對銀屑病住院患者的癌癥發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì),未獲得MM風(fēng)險升高的證據(jù)。同時,另一項(xiàng)72 739例銀屑病患者和25 956例非皮膚病患者的對照研究也支持了上述觀點(diǎn),MM的RR(95%CI)為0.40(0.31～0.51)[11]。

但也有研究提出相反的結(jié)論,Reddy等[12]從南加州健康計(jì)劃(KPSC)提取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,結(jié)果提示與普通人群相比銀屑病患者M(jìn)M的風(fēng)險可能會升高。一項(xiàng)來自瑞典的研究[13]統(tǒng)計(jì)了61 692例銀屑病患者與330 421名對照者黑素瘤的發(fā)生率,銀屑病患者發(fā)生MM的風(fēng)險增加(IRR=1.29,95%CI:1.18～1.40,P<0.000 1)。另外有報道[14-15]銀屑病患者長期接受PUVA治療或MTX治療,MM的風(fēng)險有升高趨勢。

2 銀屑病患者并發(fā)皮膚惡性腫瘤的危險因素分析

2.1慢性炎癥狀態(tài) 銀屑病是一種慢性炎癥性疾病,皮損的角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖,部分細(xì)胞有惡性克隆增生可能。皮損中炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧(ROS)和氮介質(zhì)(RNI)可引起基因突變,炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6、TNF-α和IL-1β可以激活上皮細(xì)胞發(fā)生表觀遺傳改變,一些抑癌因子失活、癌基因激活,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞惡性克隆性生長。另外惡性克隆可能通過pro-survival通道產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子受體信號,從而增加腫瘤的生存概率并促進(jìn)其生長[16]。

2.2光療等射線 光療是國內(nèi)外治療銀屑病常用的物理治療手段,其中PUVA和窄波紫外線(NB-UVB)是公認(rèn)的有效方法,但研究顯示紫外線治療和皮膚腫瘤的發(fā)生具有一定相關(guān)性,同時紫外線還具有免疫抑制作用,可能有助于腫瘤進(jìn)展。

PUVA可與細(xì)胞DNA形成光復(fù)合物,抑制銀屑病表皮細(xì)胞快速分裂發(fā)揮治療作用。其中PUVA誘發(fā)惡性皮膚腫瘤的風(fēng)險得到廣泛認(rèn)可,特別是SCC風(fēng)險升高呈次數(shù)依賴性,有研究[7]表明PUVA治療超過350次顯著增加SCC的風(fēng)險,且在停止治療后仍會持續(xù)存在[2]。治療次數(shù)小于150次繼發(fā)皮膚腫瘤的風(fēng)險降低,而高劑量暴露PUVA并未比低劑量組明顯增加BCC的風(fēng)險[7]。目前NB-UVB治療是否增加患皮膚癌的風(fēng)險尚缺乏充足證據(jù)和大樣本前瞻性研究[15],Raone等[17]在意大利隨訪375例長期使用NB-UVB治療的患者,結(jié)果顯示皮膚癌風(fēng)險升高多因患者本身存在非黑素皮膚癌(NMSC)風(fēng)險,尚無法判斷其與皮膚腫瘤并發(fā)的直接關(guān)系。

2.3免疫抑制劑等系統(tǒng)治療藥物 銀屑病患者口服系統(tǒng)藥物約占銀屑病處方藥物的10%～15%,其中MTX是常用的系統(tǒng)治療藥物,環(huán)孢素A(CsA)在意大利等國家處方較多,有不少文獻(xiàn)對上述藥物治療銀屑病發(fā)生相關(guān)腫瘤的風(fēng)險進(jìn)行了研究。

PsoBest[18]和Biobadederm[19]兩個臨床數(shù)據(jù)庫顯示,銀屑病患者使用甲氨喋呤治療與使用生物制劑治療相比,NMSC的發(fā)病率更高。另外,MTX也有增加MM的風(fēng)險,一項(xiàng)瑞典的全國注冊數(shù)據(jù)[14]顯示,接受MTX治療的患者發(fā)生MM的風(fēng)險增加(HR=1.17,95%CI:1.08～1.26)。

關(guān)于CsA的癌癥風(fēng)險大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于器官移植領(lǐng)域,初步顯示和腫瘤發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。CsA在銀屑病的治療中通常給予較低劑量口服,且療程較短,發(fā)生皮膚腫瘤的風(fēng)險相對較小。但也有研究[15]顯示既往接受過PUVA治療的銀屑病患者,服用CsA后發(fā)生皮膚癌的風(fēng)險升高。

阿普斯特(apremilast)是一種新型的小分子制劑,通過抑制磷酸二酯酶4發(fā)揮作用。該藥在銀屑病患者的多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[20]顯示,惡性腫瘤包括BCC和SCC的發(fā)病率在第1年及全部3年分別為1.6%和1.2%,與普通人群無明顯差異。但Salopek等[21]報道了1例接受阿普斯特治療的青年銀屑病患者黑素瘤復(fù)發(fā),并未證明二者有直接因果關(guān)系。

2.4砷等重金屬鹽 在我國及東南亞地區(qū)有長期使用砷劑如雄黃、三氧化二砷等治療慢性斑塊型銀屑病的歷史,過量蓄積后可表現(xiàn)為砷角化病,在非日光暴露的皮膚區(qū)域尤其是掌跖部位出現(xiàn)點(diǎn)狀角化,甚至引起B(yǎng)owen病、SCC等皮膚惡性腫瘤。皮損一般在給藥后的12～15個月內(nèi)開始出現(xiàn),長時間用藥比短期高濃度用藥影響更持久[5],雖然目前尚缺乏大樣本回顧性研究分析砷制劑引起皮膚腫瘤的風(fēng)險,目前國內(nèi)外基本停止了應(yīng)用含砷類藥物對銀屑病患者的治療。

2.5生物制劑 目前常用的生物制劑包括TNF-α、IL-12/23、IL-17、IL-23等抑制劑。關(guān)于TNF-α抑制劑(TNFi)和皮膚癌相關(guān)性的研究較多,與普通人群相比TNFi治療后NMSC,特別是SCC的風(fēng)險增加。Asgari等[22]從美國健康系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫選取了5 889例銀屑病患者進(jìn)行Cohort研究,NMSC在TNFi治療組中發(fā)病率較高,其中與SCC的相關(guān)性更強(qiáng);雖然提示BCC風(fēng)險增加,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;同樣,MM的發(fā)病率也未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也有個別研究[23]提示阿達(dá)木單抗治療銀屑病患者出現(xiàn)MM的風(fēng)險增加[23],但該結(jié)論還需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

其他生物制劑如IL-12/23、IL-23、IL-17等單抗被越來越多的銀屑病患者接受,療效相比TNFi明顯提高,且這些生物制劑治療的銀屑病人群惡性腫瘤發(fā)病率低于或相當(dāng)于普通人群[15]?；A(chǔ)研究顯示IL-12、IL-23具有一定抑制腫瘤作用,IL-17兼具抗腫瘤和促進(jìn)腫瘤的作用,但未檢索到使用該類生物制劑引發(fā)NMSC或MM的臨床案例。在VOYAGE臨床試驗(yàn)中銀屑病患者接受古塞奇尤單抗連續(xù)3年、5年治療的NMSC發(fā)生率均低于普通人群[24]。曹瑞祥等[25]對13例中重度銀屑病患者接受司庫奇尤單抗治療進(jìn)行臨床觀察,無皮膚腫瘤等不良事件發(fā)生。烏司奴單抗在動物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出致癌潛力,臨床應(yīng)用需要謹(jǐn)慎,但Sorenson等[26]收集臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,并未發(fā)現(xiàn)烏司奴單抗治療銀屑病患者發(fā)生NMSC的風(fēng)險升高。

2.6JAK抑制劑 JAK抑制劑作為新型小分子藥物,已經(jīng)應(yīng)用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎等患者的治療。相比于光療和生物制劑,JAK抑制劑用藥量小、口服給藥方便。

托法替尼在斑塊型銀屑病的研究顯示,常見副反應(yīng)有上呼吸道感染、帶狀皰疹等,未顯示與皮膚腫瘤的明確相關(guān)性。Ighani等[27]在托法替尼治療銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎的回顧性研究中指出,與安慰劑組相比,托法替尼治療組有個別患者出現(xiàn)NMSC,而安慰劑組沒有此類特殊不良事件的報告。目前烏帕替尼也獲批了銀屑病性關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥,未報道有增加皮膚腫瘤的風(fēng)險。Olivera等[28]在JAK抑制劑安全性Meta分析中指出,各種JAK抑制劑在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性和有效性,皮膚腫瘤的發(fā)病率較低,與治療藥物的相關(guān)性仍有待證實(shí)。

3 銀屑病合并皮膚惡性腫瘤的防治策略

對銀屑病患者可采取個體、規(guī)范化治療,輕癥患者盡量選擇較低風(fēng)險的治療方式,以外用維A酸、維生素D3等及NB-UVB治療為主;有皮膚癌發(fā)生風(fēng)險的患者口服藥可選擇阿維A、富馬酸二甲酯、阿普斯特等,避免CsA的過多使用,尤其是接受過多次PUVA治療的患者,阿維A一定程度上具有拮抗癌變的作用。如果患者采用MTX或TNFi等皮膚癌風(fēng)險較高的治療手段,皮膚科醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)隨訪,關(guān)注是否有可疑皮損出現(xiàn)。目前白介素單抗類生物制劑未顯示明確的皮膚腫瘤風(fēng)險,可以優(yōu)先推薦用于中重度銀屑病患者。部分銀屑病患者選擇家用UVB治療,或者頻繁使用日光浴床等,建議患者定期接受醫(yī)生評估,降低發(fā)生皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險。

發(fā)生皮膚腫瘤后要早期徹底治療,5-氟尿嘧啶可用來治療早期鱗癌、基底細(xì)胞癌,但是對于局限性皮膚腫瘤,更推薦外科手術(shù)治療,對不同損害采取適當(dāng)?shù)臄U(kuò)切范圍,達(dá)到切緣干凈。對于發(fā)生SCC的患者,應(yīng)警惕治療后復(fù)發(fā)以及其他部位再發(fā),每年至少進(jìn)行一次門診篩查,嚴(yán)密隨訪可以有效降低患者死亡率[29]。另外應(yīng)倡導(dǎo)患者健康生活方式,避免吸煙、飲酒、超重、過度光照等危險因素,及時控制銀屑病皮損的慢性炎癥狀態(tài),停止或避免長期使用免疫抑制/調(diào)節(jié)藥物,有效降低銀屑病患者皮膚腫瘤的發(fā)生風(fēng)險[10]。

4 結(jié)語

本文回顧了國內(nèi)外銀屑病和皮膚腫瘤的相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行了分析,總體上銀屑病患者發(fā)生SCC的風(fēng)險較高,而Bowen病及BCC的相關(guān)性報道較少,MM的發(fā)生風(fēng)險存在一定爭議。主要的風(fēng)險分析與銀屑病患者本身的慢性炎癥狀態(tài)、較高風(fēng)險的治療方式或患者的基因遺傳易感相關(guān)。如中國及東南亞地區(qū)有使用砷制劑治療銀屑病的傳統(tǒng),國外患者過度日光浴的習(xí)慣,均可能增加皮膚腫瘤的風(fēng)險。雖然目前關(guān)于銀屑病患者并發(fā)皮膚惡性腫瘤的具體機(jī)制尚不明確,但在臨床工作中應(yīng)選取有效且誘發(fā)腫瘤風(fēng)險低的治療手段,控制銀屑病慢性炎癥狀態(tài),減少銀屑病患者皮膚惡性腫瘤的發(fā)生。