韓曉慧，劉偉

血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由腦血管病的危險因素、顯性腦血管?。X梗死和腦出血等）及非顯性腦血管病（白質(zhì)疏松等）引起的一組包括輕度認(rèn)知損害到癡呆的綜合征[1]。Binswanger 病（Binswanger’s disease，BD）又叫皮質(zhì)下動脈硬化性腦病，屬于VCI 的一個亞型，是一種影響皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性腦小血管病，其特征為白質(zhì)廣泛損傷、執(zhí)行功能障礙、血腦屏障破壞、步態(tài)不穩(wěn)和尿失禁，常伴高血壓及其他血管危險性疾病[2]。隨著人口老齡化社會的發(fā)展，血管性疾病發(fā)病率增加，VCI患者的數(shù)量將會持續(xù)增長[3]，而它的一大亞型BD 也將呈上漲趨勢，目前我們面對的挑戰(zhàn)就是將這一亞組早期識別出來以建立更同質(zhì)人群的治療。

BD極易與神經(jīng)變性疾病、正常老化及其他類別血管性認(rèn)知障礙混淆。比如BD 和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）經(jīng)常共病，AD 是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)以記憶受損為主，不僅累及神經(jīng)元，也可出現(xiàn)腦白質(zhì)病變[4]，磁共振成像顯示大腦皮質(zhì)萎縮、腦室擴大，腦脊液Aβ降低，Tau升高。一系列的生物標(biāo)記物可以提高BD 診斷的準(zhǔn)確性。近年來的研究從臨床、影像學(xué)、病理以及神經(jīng)心理學(xué)方面，為BD確定了多模態(tài)疾病標(biāo)記物[5]，包括執(zhí)行功能障礙、白質(zhì)高信號、N-乙酰天冬氨酸水平降低、血腦屏障滲透性升高、腦脊液/血液白蛋白比率升高、基質(zhì)金屬蛋白酶2指數(shù)降低。

1 執(zhí)行功能障礙及其他臨床特征

BD 患者常有程度不同的認(rèn)知功能障礙，最常受影響的認(rèn)知功能障礙是執(zhí)行功能與處理速度。執(zhí)行功能是個體在實現(xiàn)目標(biāo)時使用的最優(yōu)化的認(rèn)知神經(jīng)機制的反映，需要多個認(rèn)知加工過程協(xié)同參與，是認(rèn)知活動中最復(fù)雜的一部分[6]，所有認(rèn)知領(lǐng)域中，執(zhí)行功能對環(huán)境和生理壓力最敏感[7]。研究發(fā)現(xiàn)，用快速篩查認(rèn)知功能障礙的量表對BD 患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)BD 患者的簡易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）通常正常，而蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）不正常[8]，可能是由于MoCA量表測定的領(lǐng)域包括執(zhí)行功能，而MMSE量表偏重于測試記憶功能。Akiguchi等[9]進(jìn)行了一個隨訪30月的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)BD 組的平均執(zhí)行時間比正常組更長，和其他小血管疾病組之間沒有顯著差異，統(tǒng)一帕金森病評定量表-運動部分（Unified Parkinson Disease Rating Scale-Motor Section，UP-DRSM）評分明顯高于正常組和白質(zhì)病變組（P＜0.05）。

此外，BD患者還有其他一些臨床特征，如多有“小卒中”或短暫性腦缺血發(fā)作史，總是伴隨高血壓，其他血管危險因素也很常見，比如糖尿病、高脂血癥、吸煙、睡眠呼吸暫停綜合征和心房顫動，體格檢查常發(fā)現(xiàn)不對稱反射亢進(jìn)和輕度帕金森綜合征。

2 腦白質(zhì)病變

BD 患者在磁共振T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列檢查中，表現(xiàn)為皮質(zhì)下和腦室周圍高信號，即白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMHs）[10]。但白質(zhì)高信號發(fā)生在許多神經(jīng)疾病患者中，特別是具有血管危險因素（如高血壓）的受試者中[11]，還經(jīng)常出現(xiàn)在正常老年人中，這經(jīng)常會混淆BD 的診斷。用于評估腦白質(zhì)纖維束完整性的擴散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）可通過識別早期階段FLAIR 上正常的潛在變化組織，發(fā)揮重要價值[12]。DTI 最常用的指標(biāo)分?jǐn)?shù)各向異性（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴散率（Mean Diffusivity，MD），它量化了體素內(nèi)水分子運動的平均限制，異常擴散的區(qū)域被認(rèn)為有成為白質(zhì)高信號的風(fēng)險[13]。

Fu等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，BD組患者廣泛腦白質(zhì)出現(xiàn)顯著的FA值降低，MD值增高。陳宇等[15]的對照研究發(fā)現(xiàn)在側(cè)腦室前、后角及半卵圓中心區(qū)域，BD患者組與對照組的FA值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；Jang等[16]的一個對照研究發(fā)現(xiàn)BD 患者廣泛白質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)較低的FA 值，而單純的AD 患者僅額頂區(qū)出現(xiàn)較低的FA值。

所有BD 患者都表現(xiàn)出腦白質(zhì)損傷，常位于腦室周圍和深部。然而，反過來是不正確的，并不是所有白質(zhì)改變的患者都患有BD 病，如研究發(fā)現(xiàn)的其他腦小血管病患者、AD 患者或正常老年人都會出現(xiàn)白質(zhì)高信號，這就需要聯(lián)合其他生物標(biāo)志物，早期準(zhǔn)確診斷BD，排除其他疾病。

3 白蛋白比率

在許多診斷為VCI 的患者中發(fā)現(xiàn)腦脊液/血清白蛋白比率升高，可能是由于血腦屏障通透性增加，白蛋白從血清滲進(jìn)腦脊液。此外，有研究在VCI患者的腦脊液中還發(fā)現(xiàn)了其他幾種蛋白水平升高，包括神經(jīng)絲蛋白和髓鞘堿性蛋白[17]。Blennow等[18]的一個對照研究發(fā)現(xiàn)BD組的腦脊液/血清白蛋白比值比對照組顯著增加[(7.4±2.8)v.s.(5.3±2.0),P＜0.001]。Taheri等[19]的一個對照研究發(fā)現(xiàn)BD 組的白蛋白指數(shù)高于多發(fā)性腔隙性梗死組、腦白質(zhì)疏松癥組，且顯著高于腦白質(zhì)疏松癥組（P＜0.05）。綜上，BD患者的白蛋白指數(shù)會改變，通過計算腦脊液/血清白蛋白比值可測得，需聯(lián)合其他生物標(biāo)志物以提高診斷的準(zhǔn)確性。

4 血腦屏障滲透率

BD 患者的血腦屏障滲透率升高，導(dǎo)致循環(huán)分子和蛋白質(zhì)外滲，對大腦產(chǎn)生毒性和促炎作用[20]，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障功能紊亂可能在血管性認(rèn)知障礙的發(fā)病機制中起重要作用，血腦屏障功能障礙甚至被證明是認(rèn)知功能障礙的獨立生物標(biāo)志物[21]。血腦屏障通透性是一種生理現(xiàn)象，健康狀態(tài)即存在，隨著年齡和疾病而增加[22]，而病理情況下，血腦屏障組成成分的結(jié)構(gòu)或功能紊亂可能會導(dǎo)致其通透性增加，動態(tài)對比增強磁共振成像（Dynamic Contrast-enhanced Magnetic Resonance Imaging，DCE-MRI）是一種較新的技術(shù)，可測量各種水平的血腦屏障滲漏，包括常規(guī)成像不可見的水平[23]，已有研究證明，使用DCE-MRI 測量血腦屏障滲漏具有中等至極佳的再現(xiàn)性[24]。Huisa 等[25]為期幾年的前瞻隊列研究發(fā)現(xiàn)，BD 組的血腦屏障通透性顯著高于對照組（P＜0.001）。Taheri 等[26]發(fā)現(xiàn)，BD 組的血腦屏障滲透率值與多發(fā)性腔隙性梗死組相似。綜上，BD 病患者的血腦屏障滲透率會改變，可通過DCE-MRI測量，需聯(lián)合其他生物標(biāo)志物以提高診斷的準(zhǔn)確性。

5 MMP-2指數(shù)

BD患者基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）水平異常?；|(zhì)金屬蛋白酶是一個由26種蛋白酶組成的家族，MMPs通過損傷突觸功能、破壞血腦屏障、參與神經(jīng)炎癥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用[27]。腦中的MMPs 分為兩組：一直存在的組成酶和在損傷重塑中的表達(dá)酶，組成酶主要包括MMP-2 和MMP-14，它們維持正常的細(xì)胞外基質(zhì)；表達(dá)酶主要是MMP-3和MMP-9，在損傷階段急性誘導(dǎo)或在組織修復(fù)期間延遲誘導(dǎo)。腰椎穿刺可以測定釋放到腦脊液中的MMP-2，將腦脊液和血液中的MMP-2指數(shù)化，即MMP-2指數(shù)。Candelario-Jalil等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，整個VCI患者組MMP-2比值顯著降低，MMP-3 活性升高（P＜0.01），而MMP-9 指數(shù)不存在負(fù)相關(guān)。此外，Jajal等[29]發(fā)現(xiàn)在一個有高血壓卒中傾向的BD大鼠動物模型中MMP-3、MMP-9 增加。綜上，BD 患者M(jìn)MPs 水平異 常，MMP-2指數(shù)會降低，需聯(lián)合其他生物標(biāo)志物，用多模態(tài)生物標(biāo)志物早期準(zhǔn)確診斷BD，排除其他疾病。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶家族的其他因子比如MMP-3、MMP-9有待進(jìn)一步探索其研究價值。

6 N-乙酰天冬氨酸

N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的代謝物，主要存在于神經(jīng)元內(nèi)，其濃度降低通常反映神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷或功能障礙[30]。研究發(fā)現(xiàn)，NAA的水平在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中會發(fā)生變化，包括和認(rèn)知功能障礙也存在關(guān)聯(lián)，1H 質(zhì)子磁共振波譜成像（1H-MRS）可無創(chuàng)測定缺血灶中NAA的含量[31]。鄭欣等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在白質(zhì)高信號區(qū)，BD患者組較對照組的N-乙酰天冬氨酸/總肌酸（NAA/Cr）比值顯著下降，在正常白質(zhì)區(qū)，BD患者的NAA/Cr值也降低。Gasparovic等[33]將60例疑似VCI患者分為BD組、多發(fā)性梗死組、混合性癡呆組和腦白質(zhì)疏松癥組，發(fā)現(xiàn)BD 組的代謝物水平和神經(jīng)心理學(xué)評分最低，且NAA與神經(jīng)心理學(xué)測試分?jǐn)?shù)之間有顯著的相關(guān)性。綜上，NAA對BD的早期預(yù)測、潛在病理機制、診斷有重要價值，但由于目前對NAA的研究較少，且NAA降低存在于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，應(yīng)聯(lián)合其他疾病標(biāo)志物對BD 進(jìn)行更精準(zhǔn)的診斷，揭示其潛在的病理機制以促進(jìn)未來的靶向治療。

7 多模態(tài)生物標(biāo)志物

單一的生物標(biāo)志物對BD 病的診斷有敏感性，但不具有特異性，不能準(zhǔn)確診斷BD，而多模態(tài)生物標(biāo)志物是上述生物標(biāo)志物的有機組合，可以提高診斷的準(zhǔn)確性，排除其他易混淆疾病。Rosenberg等[34]取62例VCI患者的疾病標(biāo)記物，進(jìn)行平均2年的隨訪。用兩種機器學(xué)習(xí)算法分別取疾病標(biāo)志物的不同組合診斷BD，與最終的臨床診斷相比，都顯示了很好的診斷效果。機器學(xué)習(xí)算法Binswanger疾病評分（Binswanger disease score，BDS）發(fā)現(xiàn)BD組與非BD組的高血壓、步態(tài)異常、白蛋白比率、平均通透性、MMP-2 指數(shù)、NAA 水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。高BDS 組與低BDS組相比，執(zhí)行功能量表得分更低，白蛋白比率更高，血腦屏障通透性更高，MMP-2指數(shù)更低，NAA水平更低。機器學(xué)習(xí)算法探索性因子分析（exploratory factor analysis，EFA）顯示，執(zhí)行功能、NAA對因素1有貢獻(xiàn)，白蛋白比率是決定因素2的主要因子，血腦屏障通透性（平均Ki）、logMMP-2指數(shù)對因素2有一定貢獻(xiàn)，因素2（白蛋白比率、MMP-2 指數(shù)和BBB 通透性）與BD的臨床診斷最接近。隨后招募的43例血管性認(rèn)知障礙和癡呆（Vascular Cognitive Impairment and Dementia，VCID）患者的隊列被用作一個“測試”組[35]，取生物標(biāo)志物計算SIVD-BD的概率。在診斷BD 方面，機器算法邏輯回歸（logistic regression，LR）和隨機森林（random forest，RF）比EFA或BDS表現(xiàn)更好，執(zhí)行功能障礙、白蛋白指數(shù)、血腦屏障通透性、MMP-2指數(shù)、NAA在LR和RF診斷中存在且有重要意義，且NAA是診斷分類的最佳變量。

綜上，多種生物標(biāo)志物的聯(lián)合，對診斷BD 有更大的優(yōu)勢，已經(jīng)有研究用機器學(xué)習(xí)算法組成不同多模態(tài)生物標(biāo)志物模型診斷BD病，取得了良好的診斷預(yù)測效果。

8 總結(jié)

BD屬于小血管性認(rèn)知障礙的一個亞型，有一系列特征，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，為早期的追蹤干預(yù)提供了基礎(chǔ)。BD極易與血管性認(rèn)知障礙其他亞型以及神經(jīng)退行性疾病重疊，比如腔隙性梗死、AD及白質(zhì)病變。在這幾種疾病早期中，單一的生物標(biāo)志物都會發(fā)生變化，如執(zhí)行功能障礙、大腦白質(zhì)病變、血腦屏障通透性升高、代謝物NAA 降低、MMP-2 指數(shù)降低、白蛋白指數(shù)升高。為了排除其他疾病，提高BD診斷的準(zhǔn)確性，可聯(lián)合各種生物標(biāo)志物組成多模態(tài)生物標(biāo)記物，比如Rosenberg 團隊用多模態(tài)疾病標(biāo)志物建立BDS 量表以及其他幾種優(yōu)化的機器學(xué)習(xí)算法，與最終臨床診斷相比，顯示了很好的診斷效果。

除了在鑒別診斷中的關(guān)鍵作用，這些疾病標(biāo)記物還為揭示BD潛在的病理機制及未來的治療試驗提供了方向。比如血腦屏障通透性改變、MMP-2 指數(shù)變化、白蛋白指數(shù)這些生物標(biāo)志物的改變，為潛在的炎性機制奠定了基礎(chǔ)。越來越多的人也認(rèn)識到很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括小血管性疾病、神經(jīng)退行性疾病，炎癥治療可能是一個有效的嘗試，如有研究用米諾環(huán)素治療類似VCI的動物模型，取得了良好效果。此外，BD的這些生物標(biāo)志物相互聯(lián)系，如有研究測量了側(cè)腦室上方白質(zhì)區(qū)域的腦代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)NAA 與執(zhí)行功能評分（P=0.003）和總體神經(jīng)心理學(xué)測試得分評分（P=0.015）顯著相關(guān)[33]。

本綜述對BD 多模態(tài)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)行了初探，目前對這些生物標(biāo)志物的認(rèn)識、利用程度不等，比如對NAA的研究就比較少，這可能受到各種檢測條件的影響，隨著未來各種新技術(shù)的開發(fā)，對每種生物標(biāo)志物的研究更加深入，期待未來選擇出診斷BD更優(yōu)化、更精準(zhǔn)的多模態(tài)組合。